Ивабрадин в коррекции поздних нарушений атриовентрикулярного проведения у больных с нижним инфарктом миокарда

Полный текст

Анные по эпидемиологии атриовентрикулярных (АВ) блокад при остром нижнем инфаркте миокарда (ИМ) сегодня указывают на небольшое распространение этого нарушения ритма [1, 2]. В то же время уровень смертности при этом нарушении ритма остается высоким даже в эру реперфузионной терапии [3, 4]. Развитие нарушений АВ-проведения может происходить в разные временные периоды течения нижнего ИМ. Выделяют ранние и поздние АВ-блокады. К ранним блокадам АВ-проведения относят блокады, развивающиеся до 6 ч от начала заболевания и продолжающиеся около 6 ч, именно их относят к быстропроходящим [5]. Среди причин развития АВ-нарушений у больных с нижним ИМ рассматривается усиление парасимпатических влияний (рефлекс Бецольда-Яриша), особенно первые 24 ч начала ИМ. Основным доказательным аргументом такой точки зрения являются устойчивость АВ-узла к ишемии за счет коллатерального кровоснабжения и высокого внутриклеточного содержания гликогена, а также положительный ответ на атропин, который выражается регрессом АВ-блокады [6, 7]. Может показаться, что данная характеристика ранних блокад автоматически относит их к категории неопасных. Однако подобный вывод базируется на анализе данных о пациентах с острыми формами ишемической болезни сердца, доставленных в стационары, без учета данных о пациентах, умерших на догоспитальном этапе и имевших нарушения АВ-проведения [3-5]. Второй временной промежуток, в который развиваются нарушения проведения, приходится на период после 3 сут от начала острого ИМ. Эти нарушения АВ-проведения относятся к поздним и характеризуются большей устойчивостью и нечувствительностью к атропину. Предполагают, что в основе механизма их развития лежат метаболические нарушения, сопровождающие ишемию миокарда. Поздние нарушения АВ-проведения являются более устойчивыми, нередко требуют лечения при помощи электрокардиостимулятора (ЭКС) [8, 9]. Использование лечебных мероприятий, таких как имплантация ЭКС для коррекции брадиаритмий, приводит к незначительному снижению смертности, оставляя госпитальную летальность у этой категории больных на высоком уровне [3, 10]. К необратимым нарушениям проводимости относят нарушения, сохраняющиеся более 14 сут. Однако как в российских, так и в европейских рекомендательных документах отмечено, что по этому вопросу пока нет окончательного решения [11]. Для улучшения вариантов исходов у больных с ИМ, осложненным АВ-блокадами, остается актуальным продолжение поиска дополнительной терапии в лечении этого осложнения. Решение этой задачи может быть достигнуто селективной блокадой синусового узла (СУ) при помощи ингибитора ионных токов If ивабрадина [12]. Цель исследования - изучение возможности устранения поздних нарушений АВ-проведения 2-3-й степени у больных с нижним ИМ за счет селективной блокады автоматической активности СУ (АСУ) ивабрадином. Материалы и методы Исследование проводилось на базе кардиологических отделений СПб ГУЗ №17 «Городская Александровская больница». Исследование проводилось в соответствии с требованиями GCP-ICH, Федерального закона РФ и одобрено этическим комитетом СПб ГУЗ №17 «Городская Александровская больница» (протокол №48). Критерии включения в исследование: 1. Больные с установленным ИМ 1-го типа по критериям ESC/ACC/AHA/WHF 2007 [13]. 2. Больные с нижним ИМ с поздними стойкими (более 3 сут) нарушениями АВ-проведения 2-3-й степени и частотой автоматической АСУ не менее 80 имп/мин. 3. Информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования: 1. Больные с нижним ИМ со стойкими АВ-блокадами 2-3-й степени и сердечной недостаточностью - СН (Killip III-IV). 2. Больные с нижним ИМ со стойкими АВ-блокадами 2-3-й степени и тромбоэмболическими осложнениями. 3. Больные с нижним ИМ со стойкими АВ-блокадами 2-3-й степени и сопутствующими заболеваниями или состояниями, вызывающими повышение частоты автоматической АСУ (лихорадка, анемии, пневмония, длительное введение нитропрепаратов и пр.). В ходе исследования пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа получала в дополнение к базовой терапии [14] ингибитор ионных токов If - ивабрадин в дозе 10 мг/сут; 2-я группа (контроль) получала базовую терапию и 3-я группа получала в дополнение к базовой терапии ингибитор ионных токов If - ивабрадин в дозе 15 мг/сут. Действие препарата оценивалось по снижению частоты автоматической АСУ на электрокардиограмме (ЭКГ). Всем больным проводился ЭКГ-анализ в 12 общепринятых отведениях и дополнительных правых грудных (при включении в исследование), оценивалась частота автоматической АСУ по предсердным (Р) зубцам, степень АВ-блокады, частота желудочкового ритма (ЧЖР) и топика поражения миокарда. В ходе исследования больным проводилось ЭКГ-мониторирование. Всем пациентам выполнена эхокардиография (ЭхоКГ) в день включения в исследование и через 6 сут после восстановления АВ-проведения. Пациентам, у которых сохранялись нарушения проведения, ЭхоКГ проводили на 11-е сутки от дня включения в исследование. Статистические расчеты выполнялись с помощью языка статистического программирования R версии v3.2.0. [15]. Качественные признаки кодировались в числовой форме: степень нарушения АВ-проведения - как 0 для отсутствия АВ-блокады, 1 - для АВ-блокады 2-й степени, 2 - для АВ-блокады 3-й степени; исход кодировался как 0 при восстановлении АВ-проведения 1:1, 1 - при отсутствии восстановления проведения (при переводе на постоянную электрокардиостимуляцию - ПЭКС); доза ивабрадина кодировалась как 0 при отсутствии терапии ивабрадином, 1 - при дозировке в 10 мг, 2 - при дозировке в 15 мг. Показатель исхода кодировался как 0 для синусового ритма, 1 - для ПЭКС. С целью выявить зависимости исхода от показателей проводился нелинейный регрессионный анализ. Для этого использовался метод логистической регрессии, строились модели зависимости исхода от разных показателей, при p<0,05 нулевая гипотеза о том, что исход не ассоциирован с показателем, отклонялась, признавалась значимая зависимость исхода от показателя. Результаты и обсуждение Больные, включенные в исследование (n=33), имели распространенное ишемическое поражение миокарда, которое подтверждается наличием очаговых изменений в нижних отведениях во фронтальной плоскости, наличием реципрокных изменений в 3 и более грудных отведениях, поражением боковых отделов левого желудочка (ЛЖ) и поражением правого желудочка; табл. 1. У всех больных АВ-блокада 2-3-й степени сочеталась с высокой частотой автоматической АСУ, что в данной группе больных является проявлением СН и отражением компенсаторной реакции на уменьшение фракции выброса (ФВ) и, соответственно, минутного объема крови. При расспросе больные отмечали одышку или «частое дыхание» при физическом усилии. Словесные характеристики, которыми описывалась данная жалоба, также указывали на наличие СН. Оценка аускультативной картины легких в 51% (17 человек) выявляла влажные хрипы в нижних отделах. Данные ЭхоКГ-исследования показали, что больные этой группы имели снижение глобальной сократимости миокарда (табл. 2). При наблюдении за динамикой изменения частоты автоматической АСУ на фоне приема ивабрадина у пациентов 1-й группы отмечается значимое снижение частоты автоматической АСУ на 2-е (после первой дозы), 3 и 5-е сутки. Стабилизация частоты автоматической АСУ отмечена после приема общей дозы препарата в 40 мг (5-е сутки). Увеличение ЧЖР происходило на фоне динамики АВ-блокады, степень которой, в свою очередь, уменьшалась при снижении частоты автоматической АСУ (табл. 3). Обратный регресс кратной АВ-блокады 2:1 или 3:1 происходил через АВ-блокаду 2-й степени 1-го типа и АВ-блокаду 2:1, что сопровождалось временным уменьшением ЧЖР (рис. 1). В 1-й группе (ивабрадин 10 мг/сут) восстановление АВ-проведения 1:1 после 1-х суток от начала приема препарата зарегистрировано у 1, после 2-х суток - еще у 1, после 3-х суток - у 3 пациентов. Исход терапии: АВ-проведение 1:1 восстановлено у 5 (71,4%) пациентов из 7, имплантация временного ЭКС (ВЭКС) проведена 2 больным, ПЭКС - 2 (28,6%) пациентам. Во 2-й группе пациентов (n=10), которая являлась контрольной и получала только базовую терапию, отмечалось незначительное снижение частоты автоматической АСУ в течение 5 дней от начала наблюдения. Абсолютная разница частоты автоматической АСУ исходно и на 5-е сутки от включения в исследование в группе контроля составила около 5 импульсов, тогда как в 1-й группе эта разница составила около 30 импульсов (p=0,019). Динамика ЧЖР в группе контроля имеет такую же тенденцию, как и в 1-й группе, т.е. при снижении частоты автоматической АСУ уменьшается степень АВ-блокады и увеличивается ЧЖР (табл. 4). Во 2-й группе (контроль) восстановление АВ-проведения 1:1 зарегистрировано после 3-х суток - у 1, после 4-х суток - у 1 и на 5-е сутки - у 3 пациентов. Исход терапии: АВ-проведение 1:1 восстановлено у 5 (50%) пациентов из 10. Имплантация ВЭКС проведена в 5 случаях, ПЭКС - в 4. В отношении 1 больного была выбрана наблюдательная тактика, так как у него регистрировалась АВ-блокада 2-й степени 1-го типа с частотой автоматической АСУ - 76 имп/мин и ЧЖР - 60 уд/мин. Учитывая прогнозируемый дозозависимый отрицательный хронотропный эффект ивабрадина, было принято решение сформировать 3-ю группу пациентов с АВ-блокадами, осложнившими течение острого ИМ нижней локализации, и назначить им ивабрадин в максимальной суточной дозировке 15 мг. У пациентов 3-й группы, получавших ивабрадин в максимальной суточной дозировке (15 мг), отмечено более быстрое равномерное снижение частоты автоматической АСУ с обратной динамикой АВ-блокады и увеличением ЧЖР (табл. 5). В 3-й группе (ивабрадин 10 мг/сут) восстановление АВ-проведения 1:1 зарегистрировано после 1-х суток от включения в исследование у 8, после 2-х суток - у 3, после 3-х суток - у 3 пациентов. Исход терапии: АВ-проведение 1:1 восстановлено у 14 (87,5%) пациентов. Имплантация ВЭКС проведена в 2, ПЭКС - в 2 случаях. При сравнении действия 2 дозировок ивабрадина в 1 и 3-й группах следует отметить, что применение максимальной суточной дозировки (15 мг/сут) приводит к более равномерному и быстрому отрицательному хронотропному эффекту (рис. 2). При использовании логистической регрессии была найдена зависимость исхода от дозировки препарата. Критерий χ2 был равен 6,5697, уровень p=0,01038, отношение шансов для показателя «Доза» было равно 0,30661. Уравнение зависимости: Исход=exp(0,372978+(-1,1822)*Доза)/ (1+exp(0,372978+(-1,1822)*Доза)) При сравнении показателей ЭхоКГ группы по «стартовой» ФВ (самые низкие значения зафиксированы у пациентов контрольной группы) были продемонстрированы динамика роста ФВ и некоторое уменьшение конечно-диастолического размера (КДР) ЛЖ у пациентов с восстановленным АВ-проведением (1:1) в остром периоде ИМ, тогда как у больных с сохраняющимися АВ-блокадами эта динамика в период наблюдения отсутствовала. Каких-либо различий в динамике ФВ/КДР ЛЖ между группами больных с восстановленным АВ-проведением в столь ранние сроки от начала развития заболевания не выявлено (табл. 6). Выводы 1. В структуре нарушений ритма и проводимости у больных с нижним ИМ и сохраненной функцией СУ можно выделить стойкие нарушения АВ-проведения, развивающиеся на фоне левожелудочковой СН. 2. Для коррекции левожелудочковой СН у больных с нижним ИМ и нарушениями АВ-проведения 2-3-й степени проксимального типа можно применять селективное подавление автоматизма СУ ивабрадином, что позволит восстановить АВ-проведение и снизить потребность в ПЭКС или более корректно определить показания к проведению электротерапии. 3. При использовании 2 дозировок ивабрадина применение максимальной дозировки в 15 мг/сут обеспечивает более быстрое и равномерное снижение частоты автоматической АСУ и устранение нарушений АВ-проведения.

Об авторах

Ирина Юрьевна Лукьянова

ФГБОУ ВПО СПбГУ, ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова»

Email: irina.loukianova@yahoo.com
канд мед. наук, доц. каф. факультетской терапии, доц. каф. скорой медицинской помощи 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб. д. 7/9

Александр Николаевич Шишкин

ФГБОУ ВПО СПбГУ

д-р мед наук, проф., зав. каф. факультетской терапии 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб. д. 7/9

Список литературы

Дополнительные файлы