Clinico-pharmacological substantiation of antiplatelet response variability with use of different dosage forms of acetylsalicylic acid

Full Text

Введение Ацетилсалициловая кислота (АСК) является наиболее распространенным антиагрегантом, использующимся для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Международный комитет по анализу испытаний антитромботических препаратов (Antitrombotic Trialist Collaboration) осуществляет регулярный контроль результатов крупных исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности препаратов АСК. Результаты метаанализов подтвердили эффективность АСК при лечении пациентов с инфарктом миокарда, острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на электрокардиограмме в отношении снижения риска развития смерти и риска инфаркта миокарда [1]. Проведенные исследования (Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial - TPT, Hypertension Optimal Treatment Study - HOT, Primary Prevention Project - PPP), посвященные оценке долгосрочной профилактической терапии АСК у пациентов после острого коронарного синдрома и у пациентов без сердечно-сосудистой патологии в анамнезе, позволили сделать вывод о положительном влиянии АСК на параметр снижения смертности от сердечно-сосудистой патологии, частоту развития инфаркта миокарда и инсульта. Включение АСК в схемы фармакотерапии и профилактики ССЗ в рамках современных клинических рекомендаций России, Европы и США характеризуются высоким уровнем доказательности. Особенностью профилактического приема АСК является в ряде случаев пожизненный прием. Это привело к необходимости разработки мер, направленных на повышение профиля безопасности АСК, в рамках чего были созданы несколько разных лекарственных форм, в частности, кишечнорастворимая форма АСК (КР-АСК). Последние исследования, посвященные АСК, освещают вопросы сравнительной эффективности и безопасности применения простой АСК (АСК немедленного высвобождения) и КР-АСК, при этом в ряде работ приводятся данные, свидетельствующие о регистрации случаев неэффективности применения АСК. Развитие сердечнососудистых событий у пациентов, принимающих на регулярной основе разные формы АСК, позволило выдвинуть гипотезу о возникновении резистентности к АСК немед- Таблица 1. Фармакодинамические эффекты влияния АСК на сердечно-сосудистую систему Эффект Комментарий Блокирование ЦОГ-1 зависимого пути образования ТхА2 и активации тромбоцитов - подавление тромбообразования, снижение риска инфарктов и инсультов Целевой и наиболее изученный механизм действия АСК в роли антиагреганта Повышение уровня образования N0 Вазодилатация, снижение рисков артериальной гипертензии и инсультов Образование АСК-триггерных липоксинов Блокада пролиферации и миграции клеток гладкой мускулатуры в сосудистой сети, вызванной тромбоцитарным фактором роста. Снижение адгезии лейкоцитов человека по отношению к эндотелиальным клеткам, уменьшение воспалительных процессов в сосудистой стенке Усиление образования резолвинов Ингибирование трансмиграции полиморфноядерных лейкоцитов и инфильтрации ими сосудистой стенки, снижение уровней агрегации тромбоцитов ленного высвобождения [2-5], явления, частота встречаемости которого, по разным данным, варьирует от 5 до 45% [2-8]. Механизмы развития резистентности, вероятно, могут быть обусловлены изменениями фармакокинетических и фармакодинамических параметров АСК, характерными для определенных лекарственных форм АСК. Фармакодинамика АСК Специфическая активность, а также нежелательные эффекты АСК связаны с подавлением биосинтеза простанои- дов, в частности, тромбоксана (Тх) А2 и простагландинов (ПГ). Данный механизм основан на ингибирующем действии АСК на ключевые ферменты биосинтеза - циклооксигеназы (ЦОГ). АСК является единственным из анти- агрегантов, способным оказать достаточное ингибирующее воздействие на ЦОГ-1 при однократном применении (рис. 1, табл. 1). ЦОГ находятся в эндотелиальных клетках и тканях в двух изоформах: ЦОГ-1 считается постоянно вырабатывающимся в организме ферментом, обеспечивающим физиологические функции, в то время как изоформа ЦОГ-2 является индуцируемым воспалительными процессами ферментом, который может присутствовать в организме постоянно в малых концентрациях. ЦОГ также определяются как простагландиновые эндопероксид-синтазы или ПГС/Н-синтазы. ПГС2 синтезируется из арахидоновой кислоты путем включения молекул кислорода, затем ПГН2 образуется путем восстановления ПГС2. ПГН2 является субстратом для ферментов, которые посредством изомеризации, восстановления или других превращений производят ряд простаноидов. Например, ТхА2 синтезируется ТхА2- синтазой, а простациклин 12 синтезируется простациклин- синтазой [9]. АСК необратимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов путем ацетилирования аминокислоты серина в положении 529 6 и блокирования каталитического участка при взаимодействии фермента с арахидоновой кислотой. Ингибирование ЦОГ-1 приводит к тому, что тромбоцит не способен синтезировать ПГН2, который при нормальных условиях затем преобразуется в ТхА2 посредством действия тромбоксансинтазы. Несмотря на то что ануклеар- ные тромбоциты обладают некоторой способностью к синтезу белка, они неспособны преодолеть ингибирующее влияние АСК на ЦОГ-1, в итоге оно сохраняется на протяжении всего периода жизни тромбоцитов (7-10 дней). Постоянное обновление популяции тромбоцитов приводит к тому, что ежедневно после прекращения приема АСК будет образовываться 10% тромбоцитов с нормальной функцией ЦОГ-1. Поэтому для полного восстановления активности ЦОГ может потребоваться до 10 дней; однако для нормализации гемостаза в организме необходимо присутствие всего 20% тромбоцитов с функционирующей ЦОГ-1 [9]. ЦОГ-1 представлена в большинстве клеток и играет роль во многих процессах, помимо синтеза ТхА2 в тромбоцитах. Особое значение имеет синтез цитопротектив- ных ПГ в слизистой оболочке желудка. В отличие от тромбоцитов, клетки слизистой оболочки желудка обладают биосинтетическим механизмом, необходимым для преодоления ингибирующего воздействия АСК в отношении ЦОГ-1 и, следовательно, обеспечивают продукцию ПГ уже в течение нескольких часов после воздействия препарата. ЦОГ-2, 2-й изофермент ЦОГ, ответственный за синтез ингибитора тромбоцитов простациклина 12 эндотелиальными клетками и индуцируемый воспалительными процессами, менее чувствителен к действию АСК. При использовании АСК в малых дозах ЦОГ-2 практически не подвергается ингибирующему воздействию; в среднем, АСК в 170 раз менее эффективна в отношении подавления ЦОГ-2, чем в отношении ЦОГ-1 [10, 11]. Простациклин 12 является мощным физиологическим сосудорасширяющим средством, ингибитором агрегации тромбоцитов, а также их адгезии к сосудистой стенке [12]. Баланс между уровнями простациклина и ТхА2 является важным для пациентов, получающих нестероидные противовоспалительные препараты, поскольку селективное ингибирование ЦОГ-2, основного источника простациклина у человека, связано с повышенным риском инфаркта миокарда. При использовании АСК в низких дозах (от 30 до 100 мг) целевое воздействие направлено практически исключитель- Таблица 3. Геометрические средние (геометрические коэффициенты вариации, %) и диапазоны для фармакокинетических параметров салициловой кислоты после внутривенного введения 250 и 500 мг АСК и перорального приема 100, 300 и 500 мг АСК (J.Nagelschmitz и соавт., 2014). Фармакокинетический параметр Внутривенное введение Пероральный прием 250 мг(n=21) 500 мг(n=21) 100 мг(n=21) 300 мг(n=21) 500 мг(n=21) AUCo_«, мгхч/л 34,7 (32,9) 98,5 (30,8) 14,6 (26,5) 62,8 (44,2) 126 (28,9) AUCo-«/D, ч/л 0,181 (32,9) 0,257 (30,8) 0,191 (26,5) 0,273 (44,2) 0,328 (28,9) Cmax, МГ/Л 9,48 (23,8) 21,58 (22,6) 4,19 (23,5) 13,31 (24,4) 22,85 (22,2) Cmax/D, 1/Л 0,0495 (23,8) 0,0563 (22,6) 0,0546 (23,5) 0,0579 (24,4) 0,0596 (22,2) Tmax, Ч 0,667 0,667 1,00 1,50 1,50 T1/2, ч 2,03 (16,8) 2,36 (20,1) 1,88 (20,3) 2,57 (76,2) 2,54 (20,6) Клиренс, л/ч 5,5 (32,9) 3,8 (30,8) - - - Таблица 4. Распределение «не ответивших» на прием АСК здоровых добровольцев в зависимости от группы (T.Grosser и соавт., 2013) 1-я группа 2-я группа 3-я группа АСК немедленного высвобождения, 8 ч после приема (n=40) КР-АСК, 8 ч после приема (n=210) КР-АСК, 4 ч после приема (n=150) АСК ex vivo - + - + - + Не ответившие в I фазе 0 0 17 0 49 12 0/40 0/40 35/210 0/210 73/150 18/150 Не ответившие в I и II фазе 0 0 6 0 20 4 0/40 0/40 12/209 0/210 30/150 6/150 Таблица 5. Показатели эффективности антиагрегантной терапии при применении разных лекарственных форм АСК (D.Cox и соавт., 2006) Лекарственная форма АСК N Неэффективность лечения (<95% подавления образования ТхВ2), 95% ДИ Неполный ответ (<99% подавления образования ТхВ2), 95% ДИ АСК немедленного высвобождения 25 0% (0-13,3%) 8% (2,1-30,5%) Асасантин 25 8,0% (1,9-27,7%) 36,0% (21,3-60,9%) КР-АСК 46 13,0% (7,8-21,0%) 54,3% (44,2-66,9%) Примечание. ДИ - доверительный интервал. неэффективность данного препарата в качестве дезагре- ганта - феномен лекарственной устойчивости или резистентности к АСК. Истинная лекарственная устойчивость к АСК может быть связана со следующими механизмами [27]: • неспособностью АСК связаться со своей молекулярной мишенью; • неспособностью ацетилировать ЦОГ-1, несмотря на достаточную концентрацию АСК в тромбоците; • неэффективностью ацетилирования ЦОГ-1 для подавления образования тромбоксана. В ситуациях, когда неэффективность терапии АСК обусловлена такими механизмами, как несоблюдение режима приема АСК, включение АСК-нечувствительных механизмов активации тромбоцитов, взаимодействие лекарственных средств, изменение фармакокинетических параметров (снижение величины биодоступности АСК), более точным термином будет являться псевдорезистентность. Фармакокинетика АСК АСК является слабой кислотой и абсорбируется как в интактном виде, так и в гидролизованном при помощи эстераз крови и ткани до уксусной кислоты и салицилата. Кислая среда желудка способствует сохранению большинства салицилатов в неионизованной форме, что увеличивает степень их абсорбции. Когда большое количество са- лицилата накапливается в клетках слизистой желудка, возможно повреждение с развитием изъязвления. Желудочнорастворимая форма АСК характеризуется высокой величиной биодоступности и быстрой биотрансформацией с последующим образованием активного метаболита, сали- цилата. Период полувыведения неизмененной АСК составляет около 15-20 мин. Максимальная концентрация АСК в плазме крови достигается через 10-20 мин после приема, салициловой кислоты - через 0,3-2,0 ч. Влияние величины биодоступности на величину фармакологического ответа, заключающегося в оценке ингибирования агрегации тромбоцитов, было продемонстрировано в работе J.Nagelschmitz и соавт., 2014 [28]. Данное исследование, посвященное сравнительному анализу внутривенного и перорального путей введения АСК, обнаружило, что геометрическое среднее дозозависимых максимальных концентраций (Cmax/D) и геометрическое среднее дозозависимых площадей под фармакокинетической кривой (AUC0-„/D) были выше после внутривенного введения АСК 500 мг, по сравнению с пероральным (оценочные коэффициенты составили 11,23 и 2,03 соответственно); табл. 2, 3. Полное ингибирование агрегации тромбоцитов достигалось в течение 5 мин после внутривенного введения АСК. Через 5 мин после внутривенного введения среднее снижение синтеза TxB2 ex vivo, индуцированного арахидоно- вой кислотой, составило 99,3% для АСК в дозе 250 мг и 99,7% для АСК в дозе 500 мг. В исследованных пробах уровень синтеза ТхВ2 был значительно ниже после внутривенного введения АСК в дозе 500 мг в сравнении с пероральным приемом (р<0,0001), в каждый наблюдаемый момент времени в течение первого часа после введения. Измеренные концентрации 6-кето-простагландина на 5 и 20-й минутах после введения также были значительно ниже при использовании АСК в дозе 500 мг внутривенно, в сравнении с пероральным приемом АСК 500 мг. Таблица 6. Сравнительные характеристики исследований, посвященных оценке влияния кишечнорастворимого покрытия на выраженность антиагрегантного эффекта аСк (P.Haastrup и соавт., 2015) Исследование Год Исследуемая популяция, п Ключевой оцениваемый параметр Результаты P.Patrignani и соавт. 2014 Здоровые добровольцы (п=12) Ацетилирование ЦОГ и снижение тромбоксана Недостаточный ответ после однократного приема 100 мг КР-АСК. Достижение достаточного ответа через 6 сут приема препарата T.Grosser и соавт. 2013 Здоровые добровольцы (п=400) >60% снижение активности ЦОГ В группе пациентов, получавших КР-АСК в разовой дозе 325 мг, достаточный ответ был достигнут в 83% случаев; в группе АСК немедленного высвобождения - в 100% случаев (измерение проводилось через 8 ч после приема АСК). При измерении параметров ответа через 1 нед приема АСК достаточный ответ был достигнут у 98% «не ответивших» на прием разовой дозы D.Cox и соавт. 2006 Здоровые добровольцы (п=71) >95% подавление ТхВ2 100% ответ через 2 нед приема 75 мг препарата в группе АСК немедленного высвобождения; 87% ответ в группе КР-АСК A.Peace и соавт. 2010 Пациенты с ССЗ вне обострения (п=236) ТхВ2<10 нг/мл При применении 75 мг КР-АСК - 4,2% недостаточный ответ. После переключения пациентов на АСК немедленного высвобождения - 70% достаточного ответа A.Marec и соавт. 2005 Пациенты с ССЗ вне обострения (п=131) ТхВ2<10 нг/мл На фоне приема 75 мг КР-АСК недостаточный ответ отмечен у 44% пациентов P Ridker и соавт. 1996 Здоровые добровольцы (п=22) Снижение Тх и простациклина Через 2 нед приема 100 мг КР- АСК и 100 мг АСК немедленного высвобождения различий не обнаружено F.Bochner и соавт. 1991 Здоровые добровольцы (п=12) Время достижения Стах Обнаружено замедленное растворение и абсорбция при приеме 100 мг КР-АСК в сравнении со 100 мг АСК немедленного высвобождения Приведенные результаты свидетельствуют о том, что для получения максимального фармакологического ответа необходимо как можно более быстрое и полное поступление АСК в системный кровоток. С позиций фармакокинетики, основными факторами, которые могут способствовать развитию резистентности к АСК, являются замедление всасывания препарата в желудке и снижение величины биодоступности препарата. Сравнительный анализ результатов исследований, посвященных применению АСК немедленного высвобождения и КР-АСК Одноцентровое рандомизированное контролируемое слепое тройное перекрестное исследование фармакокинетики и фармакодинамики L.Deepak и соавт. (2017 г.) оценивало степень и выраженность подавления активности ЦОГ-1 тромбоцитов при назначении АСК немедленного высвобождения (Genuine Bayer Aspirin; Whippany, New Jersey), PL2200 АСК в капсулах (PLx Pharma Inc., Houston, Texas) и КР-АСК (Safety-Coated Aspirin; Bayer) в дозе 325 мг 1 раз в день в течение 3 дней пациентам с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа без анамнеза ССЗ (рис. 2) [29]. Чувствительность к АСК оценивалась с использованием 2 критериев, предсказывающих долгосрочный риск ССЗ: время до наступления события и число пациентов, достигших 99% подавления образования ТхВ2 (либо имевших концентрацию ТхВ2<3,1 нг/мл) после назначения 3 ежедневных доз АСК (полный ответ на АСК). По результатам исследования время достижения полного ответа пациента на АСК (99% подавления образования ТхВ2, либо концентрация ТхВ2<3,1 нг/мл) составило для АСК немедленного высвобождения 16,7±4,5 ч (п=38), для PL2200 - 12,5±4,6 ч (п=37), для КР-АСК - 48,2±4,6 ч (п=36). АСК немедленного высвобождения обнаружила большую скорость и меньшую вариабельность подавления ТхВ2 по сравнению с КР-АСК (р<0,0001). Число случаев неполного ответа на АСК было значительно выше на фоне приема КР-АСК в сравнении с АСК немедленного высвобождения (р<0,0001). Исследование T.Grosser и соавт. было наиболее масштабным и посвящалось оценке изменчивости фармакологического ответа на АСК в группе здоровых добровольцев [30]. Скрининг исходно включал 400 человек, среди которых последовательно изучался ответ на прием 325 мг АСК немедленного высвобождения и КР-АСК. Все 40 субъектов, получавших АСК в форме немедленного высвобождения (1-я группа) в I фазе, ответили снижением агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой, на величину более 60% по результатам сравнения проб, полученных до и после приема АСК (табл. 4). Во 2-й группе (пациенты получали КР-АСК, оценка производилась через 8 ч после приема) 17% пациентов были определены как «не ответившие» (снижение агрегации тромбоцитов < 60% от исходного). В 3-й группе (пациенты получали КР-АСК, оценка производилась через 4 ч после приема) число «не ответивших» увеличилось до 49%. Результаты данной работы подтверждают тот факт, что в большинстве случаев в клинической практике встречается именно явление псевдорезистентности к АСК, в основе которого лежат измененные фармакокинетические параметры, в частности снижение абсорбции и, как следствие, биодоступности КР-АСК. Заключение Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что частота встречаемости истинной резистентности к АСК минимальна: большинство случаев неэффективности антиагрегантной терапии АСК связаны с явлением псевдорезистентности. Опубликованные работы, посвященные анализу параметров ответа пациентов на прием АСК немедленного высвобождения и КР-АСК, свидетельствуют о меньшей биодоступности КР-АСК и, соответственно, меньшей выраженности фармакологического ответа, проявляющегося в недостаточном подавлении синтеза ТхА2 в тромбоцитах. Данный механизм, согласно результатам современных исследований, может лежать в основе значительного числа случаев псевдорезистентности к АСК. В настоящий момент сегмент низкодозированных препаратов АСК (50-150 мг) представлен на фармацевтическом рынке Российской Федерации преимущественно кишечнорастворимыми формами. При использовании КР-АСК в ряде случаев для преодоления псевдорезистентности может потребоваться повышение дозы препарата, сопровождающееся пропорциональным возрастанием риска нежелательных явлений, связанных с приемом АСК. Оптимальная для обеспечения антиагре- гантного эффекта доза желудочнорастворимой АСК немедленного высвобождения - 75 мг - реализована в препарате Кардиомагнил (Такеда). Использование низких доз АСК немедленного высвобождения (до 100 мг/сут) характеризуется минимальным уровнем сопутствующих нежелательных явлений, сопоставимым с таковым для КР-АСК. Исследование D.Cox и соавт. (2006 г.) было посвящено оценке биоэквивалентности 5 разных форм АСК [31]. В рамках данной работы 71 здоровый доброволец участвовал в 3 отдельных исследованиях биоэквивалентности. Дизайн подразумевал прием каждым добровольцем 2 разных форм АСК. Оценивались 5 форм АСК: 3 разные формы КР-АСК по 75 мг, АСК немедленного высвобождения 75 мг и Асасантин (25 мг АСК немедленного высвобождения плюс 200 мг дипиридамола модифицированного высвобождения, прием 2 раза в день). Уровень сывороточного тромбоксана ТхВ2 и степень агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой, измерялись до и после 14 дней лечения. По уровню влияния на сывороточный ТхВ2 все тестируемые формы АСК обнаружили результат худший в сравнении с формой АСК немедленного высвобождения (р<0,001). Неэффективность лечения или резистентность (менее чем 95% ингибирование синтеза сывороточного ТхВ2) была отмечена у 14 пациентов, которые принимали формы АСК, не включавшие АСК немедленного высвобождения (табл. 5, рис. 3). Средний вес пациентов, продемонстрировавших неэффективность лечения, был выше, чем у пациентов с полным ингибированием ТхВ2 (>99%), р<0,001. Используя анализ логистической регрессии, было выявлено, что для пациента с массой тела 80 кг вероятность неэффективности лечения была равна 20%. Исследование обнаружило, что более низкая биодоступность КР-АСК и низкая величина их абсорбции в результате высокого значения рН в тонком кишечнике приводят к недостаточному подавлению агрегации тромбоцитов, особенно у пациентов с большей массой тела. Обобщенные результаты наиболее значимых исследований, анализирующих данные применения различных форм АСК, включая КР-АСК, были представлены в метаанализе, проведенном P.Haastrup и соавт., 2015. Данный метаанализ объединил результаты 7 исследований, посвященных оценке влияния кишечнорастворимого покрытия на выраженность антиагрегантного эффекта АСК (табл. 6) [32].

About the authors

S. K Zyryanov

People’s Friendship University of Russia

Email: sergey.k.zyryanov@gmail.com
117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 6

O. I Butranova

People’s Friendship University of Russia

117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 6

References

Supplementary files