A verified questionnaire for patients on assessing the availability of potassium, developed by methods of data mining

Full Text

Введение Наиболее точным способом оценки состояния гомеостаза калия является измерение уровней калия в эритроцитах, плазме крови и моче. Измерение концентрации калия в крови является инвазивной процедурой; измерение калия в моче неинвазивно, но имеет ряд организационных особенностей. В нашей предыдущей работе в результате анализа данных выборки пациентов (n=400) получена и верифицирована трехчастная комплексная шкала «Калий: плазма, эритроциты, моча» (КПЭМ), предназначенная для использования профессиональными врачами. Верификация шкалы КПЭМ на контрольной выборке пациентов показала, что прогнозы концентраций калия в плазме крови, эритроцитах и моче (полученные на основе наблюдаемой симптоматики, данных анамнеза и опроса пациентов посредством КПЭМ) достоверно коррелируют с лабораторно определенными уровнями калия [1]. Достаточно высокая точность прогнозирования КПЭМ обусловлена, в частности, тем, что при разработке шкалы КПЭМ [1] осуществлялось достаточно точное вычисление весов признаков с использованием методов глобальной оптимизации и [2] использовались многочисленные регрессионные формулы, позволяющие выбрать наиболее точный метод прогнозирования. Кроме того, входными показателями шкалы КПЭМ являются диагнозы по Международной классификации болезней 10-го пересмотра, выставленные врачами-профессионалами. В то же время существует насущная потребность в более простой балльной шкале, которая бы позволила пациенту самостоятельно оценивать обеспеченность организма калием. Такая шкала была разработана и верифицирована в настоящем исследовании на основании второго уровня шкалы КПЭМ, позволяющего прогнозировать концентрации калия в эритроцитах - К+(ЭР). Для анализа взаимодействий параметров, полученных в данном исследовании, были использованы современные математические методы машинного обучения: теория классификации значений признаков и комбинаторная теория разрешимости [3, 4], которые успешно используются для анализа биомедицинских данных [5-7]. Применение именно этих новейших математических методов связано с тем, что обычные статистические модели не позволяют проводить исчерпывающего анализа взаимосвязей многочисленных биомедицинских параметров (в данном исследовании - более 500 параметров). Материалы и методы Исследование соответствовало этическим стандартам комитетов по биомедицинской этике, разработанным в соответствии с Хельсинкской декларацией с поправками от 2000 г. и Правилами клинической практики в РФ от 1993 г. Все наблюдаемые пациенты были подробно информированы о проводимом исследовании, его целях, безопасности применения препарата, исходя из данных о его составе. Все добровольцы дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Выборка пациентов В исследование вошли 400 пациентов, для каждого из которых в базу данных заносились данные антропометрии, динамометрии, электрокардиографии и вариабельности сердечного ритма (фоновая, ортостатическая), все разделы шкалы интегральной диагностики и коррекции профессионального стресса (условия и организация труда, субъективная оценка профессиональной ситуации, переживание острого стресса и др.), шкалы оценки вегетососудистой дистонии (шкала астении, тест «Самочувствие-активность-настроение»), артериальное давление, общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, анамнез (110 диагнозов по Международной классификации болезней 10-го пересмотра), данные краткого опросника диеты, результаты осмотра состояния кожи и ее придатков, данные опросников по дефицитам микронутриентов, уровни витаминов в плазме крови, данные электроокулометрии и др. Всего для каждого пациента было измерено значение 521 параметра. Определение уровня калия Лабораторная диагностика уровня калия проводилась методом абсорбционной спектрофотометрии на полуавтоматическом фотометре StatFax 1904+ (США). Забор крови осуществлялся из локтевой вены в количестве 3 мл (жгут на руку желательно не накладывать, так как при сильном сдавливании уровень электролитов может быть завышенным вследствие микротравматизации нестойких элементов тканей крови). Кровь на анализ бралась строго натощак, с 8:00 до 10:00. Кровь для исследования отбирали в пробирку с гепарином из расчета 5 мг (650 ЕД) на 1 мл крови или 1 капля (0,02 мг) на 5-10 мл крови. Концентрации калия устанавливали по методу внутреннего стандарта (реагенты фирмы HUMAN, Германия). Статистическая обработка данных Для стандартной обработки результатов исследования использовались методы математической статистики, включающие расчет числовых характеристик случайных величин, проверки статистических гипотез с использованием параметрических и непараметрических критериев, корреляционного и дисперсионного анализа. Сравнение прогнозируемых и наблюдаемых частот встречаемости исследуемых признаков проводилось с помощью критерия χ2, t-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни и теста Стьюдента. Использовались прикладная программа Statistica 6.0 и электронные таблицы Microsoft Excel. Интеллектуальный анализ данных Помимо стандартных методов статистики в ходе анализа данных скрининга были использованы новые математические подходы для установления интервалов информативных значений численных параметров, нахождения метрических сгущений в пространстве параметров биомедицинского исследования и построения метрических карт [5]. В настоящей работе использован подход, основанный на фундаментальной концепции метрики (в математике метрика - функция измерения расстояния между точками, которая удовлетворяет аксиоме треугольника). Точками в данном случае являются изученные параметры пациентов. Набор точек с заданной метрикой называется метрической конфигурацией. В настоящем исследовании использовались метрики, построенные на основании непараметрических статистических критериев, разработанных в научной школе академика АН СССР А.Н.Колмогорова, на основе статистик максимального уклонения D, D+, D- [8]. При измерении попарных расстояний между этими точками становится возможным установление метрических сгущений (кластеров близколежащих точек) и затем построение метрических карт (проекций метрических конфигураций на плоскость), которые являются наглядными диаграммами, отражающими весь массив исследованных корреляций биомедицинских параметров. Пусть X - таблица элементарных бинарных описаний пациентов, в которой каждый из пациентов описывается набором из N-признаков. Будем считать каждый из признаков точкой в пространстве соответствующей размерности, тогда - множество, состоящее из N-точек. Задана метрика , определенная на всех парах точек из X. Метрическим сгущением называется множество близких, в смысле заданной метрики, точек, образующих компактные области. Полученные в исследованиях [2, 3] теоретические результаты позволили разработать семейство новейших алгоритмов поиска сгущений (или так называемых алгоритмов кластеризации), которые основаны на «восстановлении» множества по компонентам его проекции на оси метрической конфигурации. Параметрами произвольного алгоритма из этой группы являются способ вычисления значений метрики ρij и распределение s. Алгоритмы могут отличаться друг от друга используемым определением обобщенной плотности η, способом построения непрерывных представлений i-спектров (осуществляемым, причем, с точностью до s), способом выбора окрестности точки при анализе сгущений, способом выбора границ «сгущений» (или, наоборот, «разрежений»), критериями оценки качества набора сгущений и др. В целом алгоритм данного семейства строится следующим образом. На первом шаге алгоритма при заданном распределении s-изоморфизма для каждой i-й точки ρ-конфигурации a вычисляются i-спектры , их непрерывные представления и профили обобщенной плотности . i-Cпектром называется функция , которой соответствует подстановка , где - замкнутая сферическая x-окрестность i-й точки в a. На втором шаге для каждой точки находится соответствующее множество - множество множеств , в которые входит j-я точка a, . Множества определяются как , где, а множества представляют собой множества интервалов, локализующих пики обобщен-ной плотности ηi(r) на i-й оси. Множества , вычисляются с использованием функции выделения элемента множества k, ближайшего к r слева, , функции выделения элемента множества k, ближайшего к r справа,. Множества кi,min и кi,max вычисляются на основании определенных на первом этапе профилей обобщенной плотности , , а множество координат всех максимумов обобщенной плотности - как . На третьем шаге на основании множества находится множество , каждый элемент которого является оценкой того, насколько часто j-я точка входит в пики плотности (и потенциально входит в сгущение). Строится упорядоченное множество , в котором точки a расположены по убыванию значений оценок . Одновременно, для каждой точки в списке определяется система b-окрестностей и находится соответствующее зерно, . Альтернативно возможно вычислить значения , где оценивает выполнимость условия вхождения j-й точки в максимум обобщенной плотности i-й оси, и провести упорядочение точек и зерен по списку . Далее на основании упорядоченного списка зерен и окрестностей строится дерево возможных (ξ,γ)-разбиений точек a и на основании тех или иных критериев оценки качества набора сгущений проводится анализ дерева возможных (ξ,γ)-разбиений. Пример реализации такого алгоритма нахождения сгущений посредством итеративной процедуры более подробно описан в работе Д.Б.Курамшина и соавт. [5]. Построение метрических карт Как было указано выше, карта метрической конфигурации, или метрическая карта, является наглядной диаграммой, отражающей весь массив исследованных корреляций. С математической точки зрения метрическая карта представляет собой проекцию метрической конфигурации на плоскость. Эта проекция осуществляется на основе определенной ранее матрицы D расстояний точек p-сети то остальных точек X. Посредством гомоморфного преобразования метрическая конфигурация (X, ρ), описанная матрицей D, проецируется в декартово пространство Rn размерности n. Подпространство R3⊇Rn , построенное на двух главных вершинах p-сети, содержит искомую проекцию исследуемой метрической конфигурации на плоскость. В настоящей работе прогноз уровней калия в плазме крови, эритроцитах и моче производился посредством построения регрессионных моделей с использованием специального пакета программ для комбинаторного анализа разрешимости/регулярности и упомянутого выше анализа метрических сгущений. В результате для уровней калия в каждом из исследованных биосубстратов были получены веса признаков, практическая применимость которых была протестирована на независимой контрольной выборке пациентов (n=200). Подробные описания полученных наборов признаков представлены далее. Результаты Анализ и верификация трех уровней шкалы КПЭМ [1] показали, что наилучшее качество прогноза обеспеченности калием было достигнуто для оценок концентраций калия в эритроцитах: значения коэффициента корреляции между прогнозируемыми и экспериментальными концентрациями К+(ЭР) достаточно высоки как для «обучающей» (r=0,72), так и для «контрольной» (r=0,65) выборок пациентов. Поэтому при разработке шкалы, более простой при самостоятельном использовании пациентами, нами была проведена модификация наиболее точной части шкалы КПЭМ, прогнозирующей концентрации К+(ЭР). Для сохранения аккуратности прогнозирования концентраций К+(ЭР) в процессе модификации шкалы КПЭМ необходимо отобрать некоторые «наиболее информативные» признаки, т.е. те признаки, которые, во-первых, достаточно часто встречаются среди пациентов и, во-вторых, наиболее сильно коррелируют с концентрациями К+(ЭР). С этой целью мы провели анализ структуры коморбидных состояний в исследуемой выборке пациентов посредством современного метода интеллектуального анализа данных - метода метрических сгущений и метрических карт. Метрическая карта исследования представляет каждый из исследованных параметров точкой на плоскости. Расстояние между каждой парой точек на метрической карте пропорционально статистической значимости взаимодействия между соответствующими параметрами. Анализ метрической карты исследования позволяет выделять кластеры и делать выводы о «сильно взаимодействующих» показателях состояния пациентов (рис. 1), важных для прогнозирования обеспеченности калием. Кластеры (сгущения точек) на метрической карте исследования отражают степень взаимной корреляции между группами параметров. Проведенный анализ метрической карты настоящего исследования позволил установить наличие двух кластеров взаимодействий между параметрами, коррелирующими с уровнями калия в эритроцитах: основного кластера (кластер I) и кластера симптоматики дефицита калия (кластер II). Таким образом, все возможные предикторы уровней К+(ЭР) представлены в этих двух кластерах. Начнем рассмотрение полученных результатов с кластера симптоматики дефицита калия (кластера II). Данный кластер включает в себя прежде всего группу сильно коррелирующих друг с другом клинических признаков дефицита калия («симптом прикладывания», судороги, нарушения сна, жалобы на снижение памяти и сосредоточения, быстрая утомляемость). Установлены достоверные ассоциации между этими признаками и наличием у пациента гриппа, цистита и алиментарных нарушений (прием преимущественно рафинированных продуктов питания, железодефицитная анемия), заболеваемостью острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) и нарушениями артериального давления. Заметим, что достаточно информативным клиническим признаком снижения уровней К+(ЭР) у взрослых явился так называемый «симптом прикладывания» (поддержка рукой головы из-за усталости шеи). Из физиологии хорошо известно, что калий участвует в процессах сокращения поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры. Поэтому низкая обеспеченность калием снижает силу скелетной мускулатуры и уменьшает тонус мышц спины и шеи. Число случаев «прикладывания» в течение рабочего/учебного дня отражает степень утомляемости мышц и, соответственно, зависит от обеспеченности калием. Также важно подчеркнуть, что среди сильно коррелирующих друг с другом клинических признаков дефицита калия «симптом прикладывания» и судороги, на наш взгляд, наименее субъективны и наиболее специфичны (в отличие, например, от более общих жалоб на «снижение памяти», «снижение сосредоточения», «быструю утомляемость» и др.). Заболеваемость ОРВИ, наличие нормотонии и употребление рафинированных продуктов питания пациент может вполне достоверно установить у себя сам, поэтому эти признаки также были выбраны в качестве «наиболее информативных». В то же время установление у пациента, например, железодефицитной анемии требует не только комплексного клинического обследования, но и выполнения анализов крови на гемоглобин и трансферрин. Основной кластер коморбидных состояний пациентов (кластер I) включает практически все остальные параметры, так или иначе коррелирующие с концентрациями калия в эритроцитах (за исключением возраста). Среди многочисленных состояний, ассоциированных со сниженными уровнями К+(ЭР), следует выделить группу коморбидных состояний, ассоциированных с регулярным приемом алкоголя и формирующейся таким образом алкогольной зависимостью (K70.1 Алкогольный гепатит, K86.0 Хронический панкреатит алкогольной этиологии, K70.0 Алкогольная жировая дистрофия печени, F43.0 Острая реакция на стресс, F10 Психические расстройства, вызванные алкоголем). Вполне очевидно, что все эти состояния были достоверно ассоциированы с ежедневным употреблением алкоголя (в количествах более 30 мл/сут этанола). Наличие у пациента темных кругов под глазами, головной боли напряжения, геморроя, ишиаса, предменструального синдрома может быть достаточно легко диагностировано самим пациентом. Таким образом, в результате кластерного анализа структуры коморбидных состояний пациентов нами были отобраны некоторые «наиболее информативные» признаки, которые встречаются достаточно часто, коррелируют с концентрациями К+(ЭР) и наличие которых пациент может определить у себя самостоятельно. В табл. 1 представлены результаты построения балльной шкалы, основанной на этих признаках, которая позволяет оценить обеспеченность калием посредством прогнозирования уровней К+(ЭР). Как и в шкале КПЭМ, наличие у пациента нормотонии, хорошего самочувствия, соответствовало более высоким уровням калия в эритроцитах. Наоборот, наличие у пациента гиперакузии, темных кругов под глазами, судорог, «симптома прикладывания», более старший возраст пациента соответствовали более низким уровням К+(ЭР). Подчеркнем, что уровни К+(ЭР) зависят и от обеспеченности другими микронутриентами: прием витаминных комплексов (курсами) 1-2 раза в год способствовал повышению уровней К+(ЭР). Верификация данного опросника с использованием «контрольной» выборки пациентов (рис. 2) показала, что прогнозируемые значения уровней калия в эритроцитах находятся в статистически достоверной корреляции с экспериментально определенными уровнями К+(ЭР). При этом значения коэффициента корреляции между прогнозируемыми и экспериментальными уровнями К+(ЭР) достаточно высоки как для «обучающей» (r=0,62), так и для «контрольной» (r=0,56) выборок пациентов. Следует отметить, что разработанный нами верифицированный опросник основан на клинической симптоматике, коморбидной дефициту калия, и не включает данные о приеме препаратов калия и/или данных о потреблении калия с пищей. При модификации стиля жизни (регулярная физическая активность, прием витаминных комплексов, устранение употребления алкоголя, рафинированных продуктов) и приеме препаратов калия (например, Панангина) уровни калия в эритроцитах будут возрастать, так что соответствующая клиническая симптоматика (гипотония, заболеваемость ОРВИ, «симптом прикладывания», судороги икроножных мышц, предменструальный синдром, темные круги вокруг глаз, гиперакузия и др.) будет снижаться. Соответственно, будет повышаться балл по опроснику. Клинический пример Пациент И., 55 лет, регулярно употребляет алкоголь и рафинированные продукты питания, ведет малоподвижный образ жизни. У пациента отмечаются беспокойный сон, частые ночные судороги икроножных мышц (до 3 раз), слабость в ногах; пациент жалуется на снижение памяти, зрения, трудности сосредоточения, быструю утомляемость, не менее 1 раза в день испытывает сильную усталость (отмечается «симптом прикладывания», 1 раз в сутки), страдает головной болью напряжения. У пациента отмечается варикозное расширение вен нижних конечностей, геморрой, синдром раздраженного кишечника, часто страдает ОРВИ (8 раз в год). Артериальное давление на уровне 105/65 мм рт. ст. Результаты применения опросника суммированы в табл. 2. При суммировании баллов по признакам опросника сумма составила -24 балла. Прибавляя полученный результат к 71, получаем оценку уровней калия в эритроцитах, равную К+(ЭР)=47±20 ммоль/л. Так как значение полученной оценки существенно менее 70 ммоль/л, то у пациента прогнозируется выраженная недостаточность калия. Результат лабораторного определения уровней калия в эритроцитах составил 49 ммоль/л (интервал нормы 70-112 ммоль/л), в плазме крови - 3,50 ммоль/л (интервал нормы 3,5-5,0 ммоль/л), в моче - 1,1 ммоль/л (интервал нормы 1,5-3,5 ммоль/л). Заключение Недостаточность калия сопровождается астенией, общей слабостью, быстрой утомляемостью, беспокойным сном, болезненностью мышц, нарушениями сердечной проводимости и многими другими симптомами. Поскольку недостаточность калия часто сочетается со снижением функционирования надпочечников, у пациентов с недостаточностью калия отмечается потемнение кожи вокруг глаз. В настоящем исследовании показано, что эти и ряд других симптомов недостаточности калия ассоциированы со сниженными уровнями калия в эритроцитах. При этом концентрация калия в эритроцитах показала гораздо более выраженные корреляции с описываемыми симптомами, чем концентрация калия в плазме крови. Данный результат вполне понятен, так как калий - внутриклеточный элемент и осуществляет свои биологические эффекты на мембране и внутри клетки. Верификация опросника на контрольной выборке пациентов показала достоверную корреляцию между балльными оценками и экспериментально определенными уровнями калия в эритроцитах, причем 1 балл по опроснику соответствует +1 ммоль/л концентрации калия в эритроцитах. Данная шкала позволяет пациенту проводить экспресс-оценку обеспеченности организма калием.

About the authors

O. A Gromova

Federal Research Centre “Information and Management” of the Russian Academy of Sciences; Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: unesco.gromova@gmail.com
153462, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

E. Yu Egorova

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: egorovaevgenia@inbox.ru
153462, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

I. Yu Torshin

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

153462, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

N. V Yudina

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation; Sanatorium-preventorium of Ivanovo State University

153462, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

S. I Malyavskaya

Northern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nauka@nsmu.ru
163000, Russian Federation, Arkhangelsk, Troitskii pr-t, d. 51

O. A Limanova

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

153462, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

References

Supplementary files