Dlitel'noe primenenie atsetilsalitsilovoy kisloty. Podkhody k povysheniyu priverzhennosti terapii

Full Text

Э ксперты констатировали, что АСК остается препаратом первого выбора для профилактики ишемических событий при наличии сердечно-сосудистого заболевания. Согласно российским и международным рекомендациям по ведению больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС), применение АСК показано всем пациентам (при отсутствии противопоказаний) при самом высоком классе рекомендаций и уровне доказанности - 1А [1-5]. Болезни системы кровообращения занимают лидирующую позицию в структуре причин смерти населения индустриальных стран. Большая часть смертей происходит по причине ИБС, в том числе инфаркта миокарда, а также цереброваскулярной патологии [6]. Несмотря на то что терапия АСК таким пациентам должна проводиться неопределенно долгое время, одной из самых сложных проблем вторичной профилактики ИБС является приверженность к назначенному лечению. Так, по данным российского проспективного фармакоэпидемиологического исследования ФОРПОСТ, 74,9% пациентов после ОКС сообщали, что приостанавливали или полностью прекращали прием АСК. При этом до 1/4 больных полностью прекращали терапию препаратом по причине нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [7]. Таким образом, повышение приверженности может быть достигнуто путем улучшения переносимости АСК со стороны ЖКТ. Предотвращая образование тромбоксана А2 - мощнейшего стимулятора тромбоцитов, АСК необратимо блокирует циклооксигеназу-1, тем самым снижая возможность активации тромбоцита [8]. Если механизм антитромбоци- тарного действия АСК хорошо известен, то механизмы повреждающего действия этого соединения на ЖКТ часто остаются за рамками внимания врачей. Повреждающее действие АСК обусловлено 2 основными механизмами - системным и местным. При системном воздействии АСК после всасывания блокирует синтез простагландинов, в том числе простагландинов Е2, которые участвуют в синтезе защитной слизи желудка. Это, в свою очередь, приводит к постепенному разрушению бикарбонатного слоя слизистой желудка и увеличивает риск повреждения его стенки. Данное отрицательное действие пытались уменьшить путем снижения дозы АСК. Однако это дало эффект только в определенном диапазоне доз. Оказалось, что различия по количеству больших кровотечений для доз АСК<325 мг/сут отсутствуют. Это объясняется тем, что воздействие на синтез простагландинов проявляется даже при использовании минимальных доз, вплоть до 10 мг/сут [9]. Тем не менее для доз ниже 150 мг/сут отмечалась тенденция к уменьшению частоты кровотечений, поэтому данное значение стало рассматриваться в качестве верхней границы рекомендуемого диапазона доз. С другой стороны, эффективность доз менее 75 мг/сут вызывает сомнения в связи с недостаточной доказательной базой. Как следствие, общепринятым коридором применяемых в кардиологии доз стали значения 75-150 мг/сут при монотерапии АСК и 75-100 мг/сут при применении АСК в составе двойной антиагрегантной терапии [10, 11]. Механизм местного повреждающего действия АСК, в свою очередь, также реализуется на 2 этапах. Первый этап обусловлен кислой средой содержимого желудка - при рН среды менее 3,5 большая часть молекул АСК не растворяется. При попадании таблетки внутрь желудка происходит прямой контакт частично фрагментированной АСК со слизистой, что приводит к повреждению стенки механическим путем (оседание кристаллов АСК на слизистой). Прием «незащищенной» АСК ведет к эндоскопически наблюдаемым острым повреждениям слизистой желудка, отмечающимся в пределах 1 ч от момента приема таблетки [12-14]. Второй этап связан с внутриклеточным накоплением АСК. Известно, что нерастворенная, но распавшаяся на отдельные молекулы АСК находится в жирорастворимой форме, что позволяет ей проникнуть через липидную мембрану внутрь клеток стенки желудка. Внутриклеточное содержимое обладает нейтральной кислотностью, поэтому молекула АСК легко диссоциирует на ионы внутри клетки. Однако в ионизированном состоянии АСК не может покинуть пределов клетки и поэтому происходит процесс ее постепенного накопления во внутриклеточном пространстве, что в конечном итоге приводит к повреждению клеток слизистой желудка. Этот механизм получил название «ионного захвата», или «ионной ловушки» [8, 15]. Первым и наиболее многообещающим подходом к улучшению толерантности ЖКТ к АСК являлось использование кишечнорастворимой оболочки. Обоснованием разработки этого подхода послужил факт, что АСК всасывается в тонком кишечнике и только незначительно (10%) в желудке. Именно прямой контакт АСК со слизистой оболочкой желудка является причиной местного повреждающего действия. Кроме того, при применении кишечнорастворимой оболочки АСК попадает в наиболее благоприятную для растворения и всасывания среду - щелочную. На сегодняшний день самым крупным опубликованным исследованием, подтверждающим снижение риска повреждения ЖКТ при использовании АСК в кишечнорастворимой оболочке, является проспективное эпидемиологическое исследование переносимости препарата Аспирин® Кардио [15]. В рамках данного исследования более 1,5 тыс. пациентов, принимавших незащищенную АСК, перевели на прием Аспирин® Кардио и продолжили за ними наблюдение в течение 2 лет. Уже через 3 мес отмечалось выраженное снижение количества жалоб на такие симптомы, как дискомфорт в желудке или изжога. Спустя 2 года количество данных жалоб снизилось уже на 85 и 78% соответственно. Вторым подходом к увеличению переносимости АСК со стороны ЖКТ традиционно является использование так называемых «буферных форм» этого соединения, где в качестве дополнительного компонента выступает слабое основание (обычно гидроксид магния). Использование буферной формы дополнительно снижает всасываемость АСК в желудке [12]. Добавление буфера в таблетку АСК направлено на то, чтобы ускорить ее эвакуацию из полости желудка в тонкий кишечник, ограничив тем самым продолжительность прямого повреждающего контакта слизистой желудка и АСК [16]. Но применение буферных форм не исключает прямой контакт АСК со слизистой оболочкой желудка. Отдельно обсуждался вопрос использования ингибиторов протонной помпы для снижения риска нежелательных явлений со стороны ЖКТ у пациентов, длительно принимающих АСК. Принимая во внимание определенную противоречивость результатов клинических и экспериментальных исследований, участники круглого стола согласились с мнением, представленным в европейских рекомендациях, об обоснованности совместного назначения ингибиторов протонной помпы с двойной антиагрегантной терапией у пациентов после ОКС при наличии высокого риска желудочно-кишечных кровотечений (наличие желудочно-кишечных кровотечений или язвенная болезнь в анамнезе, антикоагулянтная терапия, постоянный прием других нестероидных противовоспалительных препаратов, кортикостероидов, или 2 и более из следующих критериев: возраст 65 лет и более, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, Helicobacter pylori, злоупотребление алкоголем) [17]. В остальных случаях вопрос о целесообразности применения ингибиторов протонной помпы необходимо решать в индивидуальном порядке. Эксперты отметили, что недостаточная эффективность вторичной профилактики ИБС (в том числе и длительное применение антиагрегантов) обусловлена не только низкой приверженностью пациентов назначениям врача, но и недостаточной приверженностью врачей действующим рекомендациям. Избыточное опасение развития нежелательных явлений фармакотерапии нередко становится причиной отмены антиагрегантов в случаях, когда их длительное применение абсолютно показано пациенту. Известно, что преждевременная отмена двойной анти- агрегантной терапии у больных, перенесших ОКС, в 9 раз увеличивает риск смерти, но лишь в 79% случаев она обусловлена кровотечением, другими объективными (в том числе экономическими) и неизвестными причинами, в 3,4% случаев - решением или ошибкой пациента и в 17,6% - решением врача [17]. В связи с этим разъяснение соответствующих положений национальных и европейских рекомендаций, обсуждение с врачами механизмов прямого действия антиагрегантов, побочных эффектов этого класса препаратов и способов их предотвращения следует рассматривать как важнейшую задачу кафедр и образовательных центров, занимающихся повышением квалификации терапевтов и кардиологов. Заключение экспертов круглого стола 1. Прекращение терапии АСК, обеспечивающей снижение риска обострений ИБС, часто обусловлено развитием нежелательных явлений со стороны ЖКТ. 2. Снижение вероятности развития нежелательных явлений - важное условие обеспечения высокой приверженности пациентов к лечению АСК. 3. При выборе длительной антиагрегантной терапии практическому врачу следует отдавать предпочтение препаратам с минимальным количеством нежелательных явлений. 4. Кишечнорастворимая оболочка АСК позволяет снизить количество нежелательных явлений со стороны ЖКТ в сравнении с другими препаратами АСК. 5. С целью повышения приверженности врачей действующим рекомендациям по вторичной профилактике ИБС при проведении образовательных мероприятий для терапевтов и кардиологов необходимо обсуждать не только механизмы действия и результаты клинического применения антиагрегантов, но и способы снижения риска нежелательных эффектов терапии.

About the authors

A. A Anderzhanova

M. V Arkhipov

I. M Vavilova

V. S Zhuk

A. I Kuzin

S. R Kuz'mina-Krutetskaya

E. M Myasnikova

A. M Nedbaykin

T. N Novikova

V. E Oleynikov

T. V Pavlova

N. B Perepech

S. A Raff

E. Yu Rovda

A. S Samakaev

G. N Spasenkov

G. O Treneva

N. R Khasanov

V. M Tsareva

A. P Shatilov

References

Supplementary files