Dyslipidemia and atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus patients. Statin therapy characteristics and comparative analysis: endocrinologist’s point of view

Full Text

Сахарный диабет 2-го типа (СД 2) является одной из самых распространенных проблем среди современного населения. Согласно глобальному докладу по СД в 2015 г. СД 2 страдали 422 млн взрослых во всем мире по сравнению со 108 млн в 1980 г. [1]. В соответствии с базой данных Федерального регистра СД, общая численность пациентов с СД в Российской Федерации на 31.12.2016 составила 4,348 млн человек (2,97% населения РФ), из них 92% (4 млн) - с СД 2 [2]. По данным эпидемиологического исследования NATION (завершилось в 2015 г.), изучавшего распространенность СД 2 в РФ, было установлено, что в РФ около 5,9 млн человек 20-79 лет больны СД 2, однако истинная распространенность СД 2 в 2,5 раза больше за счет недиагностированных пациентов, страдающих СД, но не имеющих соответствующего диагноза. Огромную озабоченность во всем мире вызывает еще одна когорта людей, имеющих более легкие нарушения углеводного обмена, соответствующие стадиям предиабета. Именно эти пациенты составляют группу высокого риска в течение ближайших лет развития СД, формирования атеросклеротических заболеваний, артериальной гипертензии и др. Согласно данным исследования NATION, в РФ численность таких пациентов составила более 20,7 млн (19,3%), что требует активных профилактических вмешательств. Большая социальная значимость СД состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности в связи с развивающимися осложнениями, среди которых наиболее частыми причинами смертности являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Наличие СД 2 связано с увеличением риска ССЗ в 2-4 раза [3]. Дислипидемия является одним из важных факторов повышенного риска атеросклероза и ишемической болезни сердца у больных СД 2. Спектр качественных и количественных изменений липидов и липопротеинов соотносится с наличием ожирения, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (ИР) [4]. Механизмы развития атеросклероза, в том числе и у пациентов с СД, сложны и многообразны. В норме эндотелиальные клетки продуцируют и выделяют различные биологически активные вещества для контроля и поддержания функции и структуры сосудов посредством поддержания баланса между оксидативными и антиоксидативными, воспалительными и противовоспалительными процессами в сосудистой стенке [5]. Считается, что образование атеросклеротических поражений вызвано локальным воспалением в сосудистой стенке, которое индуцируется дислипидемией, в частности высокими уровнями холестерина (ХС) в составе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), высокими уровнями липопротеиновых остатков, а также другими факторами, влияющими на развитие заболевания [6]. Процесс образования атеросклеротической бляшки протекает в несколько этапов. Эндотелиоциты, пораженные окислительным стрессом или другими факторами, экспрессируют молекулы адгезии с дальнейшим высвобождением цитокинов и хемокинов. В поврежденную область посредством хемотаксиса происходит миграция моноцитов, где они соединяются с адгезивными молекулами на поверхности эндотелия. Моноциты пенетрируют субэндотелиальное пространство и дифференцируются в макрофаги, способные к выделению цитокинов. При высоких уровнях ХС ЛПНП его молекулы накапливаются в субэндотелиальном пространстве и интиме, где подвергаются окислению или модифицируются иными способами. Макрофаги захватывают и накапливают окисленные ХС ЛПНП с образованием пенных клеток. Окисленные липиды являются триггерами секреции эндотелием различных факторов роста. Гладкомышечные клетки (ГМК) сосудов срединного слоя трансформируются и мигрируют в интиму, где начинается процесс их пролиферации и активной продукции ими компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Эти трансформированные ГМК также захватывают окисленные ХС ЛПНП и трансформируются с формированием клеток, предрасполагающих к процессу атерогенеза. С другой стороны, пролиферирующие ГМК сосудов и увеличенное количество внеклеточного матрикса могут приводить к утолщению интимы и развитию склероза [7-9]. ИР в печени и мышцах является не только основной причиной возникновения и прогрессирования СД, но также фактором риска (ФР) возникновения и прогрессирования гипертензии и дислипидемии. Соответственно, пациенты с ИР часто имеют множественные ФР, способствующие прогрессированию атеросклероза посредством различных механизмов [10]. Пациенты с ИР зачастую имеют ожирение или чрезмерный висцеральный жир, что приводит к аномальному адипоцитокиновому профилю [11-13]. Связь ИР с СД и атеросклерозом очень сложна и включает в себя множество факторов [6]. Лабораторные и клинические исследования за последние десятилетия показали, что основные биохимические пути, участвующие в развитии диабетической макроангиопатии, это: гиперпродукция активных форм кислорода, увеличение образования конечных продуктов гликирования (КПГ) и активация рецепторов КПГ, полиолового и гексозаминового пути, активация протеинкиназы C и хроническое сосудистое воспаление. Среди них окислительный стресс считается ключевым фактором [6]. КПГ образуются в результате неферментативного гликирования белков. Рецепторы к КПГ находятся на поверхности эндотелиальных клеток, моноцитов, макрофагов, ГМК, перицитов, мезангиальных и других клеток, которые играют важную роль в запуске и прогрессировании диабетических осложнений. Экспрессия рецепторов к КПГ при атеросклерозе особенно высока у пациентов с СД [14-17]. КПГ усиливают вазоконстрикцию за счет увеличения эндотелина-1, уменьшают вазодилатацию посредством уменьшения уровня оксида азота [6]. У пациентов с СД окислительный стресс усилен из-за аутоокисления глюкозы, повышенной гликированности активированных КПГ, полиолового пути, нарушенного окислительно-восстановительного цикла глутатиона, активации протеинкиназы С [6]. Больные, страдающие СД, входят в группу высокого риска по развитию ССЗ. Пациенты с СД и ССЗ, поражением органов-мишеней или большими ФР относятся к группе крайне высокого риска [18]. Рекомендации по лечению макроангиопатий включают в себя модификацию образа жизни, достижение целевых значений гликемии, контроль артериального давления, а также контроль дислипидемии. Статины - это гиполипидемические препараты, которые обратимо ингибируют активность ключевого фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (ГМК-КоА). ГМГ-КоА катализирует синтез мевалоновой кислоты - лимитирующую стадию метаболического пути синтеза ХС и других изопреноидов. Снижение уровня ХС ЛПНП является главной целью тактики ведения пациентов с дислипидемией и высоким риском ССЗ [19]. В настоящее время среди препаратов группы статинов последнего поколения наиболее часто применяются аторвастатин и розувастатин. Сравнительная оценка данных препаратов у пациентов с СД 2 и метаболическим синдромом (МС) была продемонстрирована в исследованиях CORALL, ANDROMEDA, URANUS, COMETS, STELLAR и метаанализе VOYAGER. На основании результатов оценки заболеваемости и смертности лечение статинами рекомендуется в качестве основной фармакологической линии для достижения целевых значений ХС ЛПНП [20]. Все пациенты с СД старше 40 лет вне зависимости от наличия ФР и более молодые пациенты с хронической болезнью почек или множественными ФР должны получать терапию статинами с целью снижения уровня ХС ЛПНП [18]. Пациенты очень высокого сердечно-сосудистого риска должны получать терапию статинами для снижения уровня ХС ЛПНП до целевого уровня ниже 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) [20]. Людям с крайне высоким риском показана терапия статинами до достижения еще более низких значений ХС ЛПНП<55 мг/дл (1,43 ммоль/л) [20]. К крайне высоким рискам относятся больные, имеющие: прогрессирующие ССЗ, включая нестабильную стенокардию, которая сохраняется после достижения ХС ЛПНП<70 мг/дл (1,8 ммоль/л), ССЗ, установленные у пациентов с СД, хронической болезнью почек III-IV стадии и/или семейной гиперхолестеринемией, а также пациенты с историей преждевременных (моложе 55 лет для мужчин, моложе 65 - для женщин) ССЗ [20]. Использование розувастатина как наиболее эффективного представителя группы статинов: доказательные основы, исследование и мониторинг эффективности - изучалось в IIIb фазе открытого рандомизированного параллельного многоцентрового исследования CORALL. В работу были включены 265 пациентов с дислипидимией и СД 2, получающие терапию пероральными сахароснижающими препаратами или инсулинотерапию, в возрасте 60±10 лет и с индексом массы тела 31,4±6,1 кг/м2. Была проведена сравнительная оценка розувастатина и аторвастатина [21]. Через 6 нед диетотерапии от начала исследования путем рандомизации пациенты были разделены на 2 группы: 1-я - пациенты, получившие в качестве терапии розувастатин (n=131); 2-я - аторвастатин (n=132). Терапия проводилась по эскалационной схеме - дозы препаратов увеличивались каждые 6 нед: для розувастатина - 10, 20 и 40 мг, для аторвастатина - 20, 40 и 80 мг. Активная терапия продолжалась 18 нед. В первую очередь сравнивалось соотношение аполипопротеин В (АпоВ)/А1 (АпоА1). Пропорциональное соотношение АпоB/АпоА1 имеет более важное прогностическое значение в оценке риска развития ССЗ [22], а также играет важную роль в диагностике и лечении при липидных аномалиях [23]. Исходный уровень ХС ЛПНП в группе розувастатина и аторвастатина составлял 4,23±0,98 ммоль/л и 4,43±0,99 ммоль/л, тогда как соотношение АпоB/АпоА1 - 0,86±0,22 и 0,92±0,35. Наибольшее уменьшение соотношения АпоB/АпоА1 наблюдалось в группе розувастатина (-34,9%, -39,2%, -40,5%) по сравнению с группой аторвастатина (-32,4%, -34,7%, -35,8%) (р<0,05). Более значимое снижение уровня ХС ЛПНП также отмечалось в группе розувастатина, чем в группе аторвастатина (р<0,05); рис. 1. На момент действующих рекомендаций Американской диабетической ассоциации 2003 г. целей терапии (ХС ЛПНП<2,6 ммоль/л) достигли 82%, 84% и 92% пациентов на фоне приема розувастатина и 74%, 79% и 81% - аторвастатина соответственно повышениям дозы. Уменьшение уровня триглицеридов в обеих группах было одинаковым (от 16 до 24%) [21]. Таким образом, в ходе исследования CORALL розувастатин по всему спектру доз в сравнении с аторвастатином показал большую эффективность в значительном снижении ХС ЛПНП и соотношения АпоB/АпоА1, являющихся важными показателями в оценке риска ССЗ. В ходе метаанализа VOYAGER [24] изучались эффекты розувастатина (Крестор®), аторвастатина и симвастатина в отношении ХС ЛПНП у подгруппы пациентов с СД 2 (рис. 2). Было отмечено значимое превосходство розувастатина в дозах 10-40 мг над равными и вдвое более высокими дозами аторвастатина и симвастатина (p<0,01). Среди исследований, изучавших влияние розувастатина у пациентов с МС и СД 2, наиболее наглядным является COMETS [25]. В группу включения вошел 401 пациент в возрасте старше 18 лет с МС (ранее пациенты не получали статины) с риском развития ишемической болезни сердца более 10%. В течение первых 6 нед больные получали розувастатин в дозе 10 мг/сут, либо аторвастатин в дозе 10 мг/сут, либо плацебо. Начиная с 7-й недели дозы препаратов удваивались, а в группе плацебо назначался розувастатин в дозе 20 мг/сут. Через 12 нед от начала терапии оценивался липидный спектр. Розувастатин в дозе 10 мг/сут снижал уровень ХС ЛПНП более значимо (-43%,), чем аторвастатин (-37%); p<0,001. Через 12 нед терапии розувастатин также показал большую эффективность в снижении ХС ЛПНП, чем аторвастатин (-49% и -43% соответственно, p<0,001). Кроме ХС ЛПНП существуют другие биомаркеры, отражающие степень выраженности и развития атеросклероза, в том числе среди пациентов с СД 2. Одним из таких маркеров является уровень С-реактивного белка (СРБ). Данный маркер воспаления тесно связан с течением ССЗ, и его уровень значимо увеличивается при наличии у больного СД [26]. В III фазе двойного слепого рандомизированного многоцентрового параллельного исследования ANDROMEDA проводилась оценка концентрации СРБ и ХС ЛПНП. Пациенты были рандомизированы на 2 ветви - ветвь с приемом розувастатина в дозах 10 и 20 мг/сут и ветвь с аторвастатином в дозах 10 и 20 мг/сут [27]. В исследование были включены 496 больных СД. Уровень глюкозы натощак составлял 7 ммоль/л и более, триглицеридов - 6 ммоль/л и более, СРБ - 2-3 мг/л. За 16 нед терапии (с 1 по 8-ю неделю в суточной дозе 10 мг и с 9 по 16-ю неделю в дозе 20 мг) наибольшее уменьшение уровня ХС ЛПНП было отмечено в группе с розувастатином (-51% и -57% соответственно), среди пациентов группы с аторвастатином - -39% и -46% (р≤0,001). На фоне терапии розувастатином целевых значений уровня ХС ЛПНП достигли 94% пациентов, тогда как при лечении аторвастатином - 79%. Уровень СРБ в обеих группах через 16 нед значимо снизился: в группе розувастатина - -34% и -40%, аторвастатина - -21% и 34%. Полученные результаты свидетельствуют как об эффективности обоих препаратов - розувастатина и аторвастатина, так и достоверно более высокой эффективности розувастатина в плане уменьшения уровней ХС ЛПНП и СРБ при использовании равных дозировок статинов. Известно, что системное воспаление и воспалительные изменения в венечных артериях играют важную роль в инициации, прогрессии и осаждении атеросклеротических наложений [28]. В исследовании А.Jager и соавт. было показано, что уровень СРБ является предиктором развития дальнейших сердечно-сосудистых событий [29]. Концентрация СРБ находится в прямо пропорциональной зависимости от синтеза интерлейкина (ИЛ)-6 на фоне воспалительного процесса. Однако после терапии статинами значительного снижения плазменного уровня ИЛ-6 не было обнаружено [30]. Это может говорить о том, что другие цитокины - фактор некроза опухолей a, ИЛ-1b, вовлеченные в процесс регуляции синтеза СРБ, могут быть первичными факторами эффекта статинов [30]. ИЛ-1b [31] и фактор некроза опухолей a вовлечены в патогенез СД, а развитие оксидативного стресса также поддерживается этими провоспалительными цитокинами, что может уменьшать регулирующий эффект статинов на уровень СРБ [32]. Во II фазе исследования YELLOW II, сравнивающем пациентов с и без СД, которые получали розувастатин в дозе 40 мг с 8 по 12-ю неделю, проводились интракоронарная мультимодальная визуализация до и после терапии, а также исследование образцов крови для изучения перераспределения ХС между фракциями и изменения экспрессии генов в периферических мононуклеарах [33]. По сравнению с группой без СД среди пациентов с СД отмечались значительное увеличение толщины фиброзной покрышки и улучшение перераспределения ХС в сторону увеличения ХС липопротеинов высокой плотности на фоне снижения ХС ЛПНП. При этом среди пациентов с СД отмечалось снижение воспалительных биомаркеров и числа макрофагов. Это может быть объяснено наличием как липопротеинзависимого, так и независимого механизмов регрессии бляшки, индуцированных статинами [32]. Состав атеросклеротической бляшки играет важную роль в процессе ее повреждения и развития тромбозов. Обнаружено, что среди пациентов с острым коронарным синдромом и внезапной сердечной смертью атеросклеротическая бляшка имеет значительно большее липидное ядро и увеличенную инфильтрацию макрофагами, что приводит к более высокому риску повреждения бляшки по сравнению с бляшками со склеротическими изменениями [33, 34]. В посмертном исследовании пациентов, умерших от внезапной сердечной смерти на фоне СД, размер некроза в бляшке в венечных артериях был больше, а также отмечалась значительная диффузная инфильтрация воспалительными клетками, такими как макрофаги и Т-лимфоциты [35]. Макрофагальная инфильтрация является одним из важнейших факторов стабильности атеросклеротической бляшки. Среди макрофагов различают макрофаги 1-го типа, активно секретирующие воспалительные цитокины, а также 2-го типа, ответственные за репарацию тканей. Известно, что макрофаги способны к деградации экстрацеллюлярного матрикса посредством фагоцитоза или за счет секреции протеолитических ферментов, в частности семейства металлопротеиназ, которые могут ослаблять фиброзную покрышку, предрасполагая к ее разрыву [36]. Ингибирующий эффект статинов на секрецию матричной металлопротеиназы 9-го типа объясняет стабилизующий эффект этой группы препаратов на атеросклеротическую бляшку [37]. Существуют доказательства, что количество и организация матриксного коллагена являются основой механической стабильности фиброзной покрышки. ГМК в атеросклеротической бляшке ответственны за синтез коллагена [32]. Состав бляшки у пациентов с СД характеризуется значительным сокращением уровня коллагена и эластина, белков соединительной ткани, которые критически важны для поддержания стабильности атеросклеротической бляшки [33]. В исследованиях S.Parathath и соавт. на мышиных моделях было обнаружено, что уменьшение концентрации липидов приводит к изменениям состава бляшки, таким как уменьшение содержания макрофагов 1-го типа, увеличение концентрации коллагена, уменьшение воспаления и увеличение количества макрофагов 2-го типа после редукции уровня липидов [38]. Особого внимания заслуживают пациенты с предиабетическими стадиями нарушений углеводного обмена, которым показана терапия статинами в связи с их описанным диабетогенным эффектом. Следует подчеркнуть, что способность статиновых препаратов ухудшать состояние углеводного обмена и повышать риск развития новых случаев СД считается умеренным, но статистически значимым класс-эффектом и в среднем составляет 10-12% [39]. На первый взгляд, это могло бы стать ограничением для широкого применения данного класса у лиц с нарушением толерантности к глюкозе или гипергликемией натощак, однако терапия статинами - единственный эффективный путь профилактики кардиоваскулярных заболеваний и смертности с позиции доказательной медицины. Так, установлено, что терапия статинами снижает риск развития инфаркта миокарда, инсульта, коронарной реваскуляризации и сердечно-сосудистой смерти на 25-30% [39], в то время как СД 2 является в первую очередь прогрессирующим метаболическим нарушением, поддающимся контролю. На сегодняшний день ни одна другая терапия не показала столь серьезного влияния на крупные сосудистые события. В настоящее время кардиологические рекомендации определяют мероприятия, которые призваны минимизировать побочные эффекты статинов, в том числе диабетогенный эффект. Необходимо понимать, что кроме таких статинассоциированных факторов, повышающих риск развития СД, как высокие дозы и интенсивные режимы назначения статинов, есть целый блок других, более мощных ФР, таких как ожирение и избыточная масса тела, артериальная гипертензия, ИР периферических тканей, возраст, наследственная предрасположенность к СД и другие, многие из которых поддаются коррекции. Ввиду этого наравне с применением статинов следует обратить внимание на эффективные меры по устранению модифицируемых ФР развития СД. С этой целью предлагается активно реализовывать мероприятия, разработанные для профилактики СД, к которым относятся меры, направленные на снижение массы тела, ограничение потребления калорий, жиров, рафинированных углеводов, расширение физической активности, достаточной продолжительности сон, отказ от курения и др. В нашей стране была проведена большая работа по созданию клинических рекомендаций по профилактике развития СД 2. В июне 2016 г. состоялось заседание экспертной комиссии по рассмотрению этого документа, которая утвердила созданный проект российских клинических рекомендаций, а в марте 2017 г. проект клинических рекомендаций был озвучен на III Всероссийском конгрессе эндокринологов в Москве. Таким образом, пациентам, имеющим множественные предрасполагающие факторы, в первую очередь следует выполнять немедикаментозные мероприятия по профилактике прогрессии углеводных нарушений, направленные на снижение массы тела более 7%, а в тех случаях, когда этого недостаточно, присоединять терапию метформином в дозе 850 мг 2 раза в день [40]. Опираясь на данные исследования DPP, можно предполагать, что риск развития СД у лиц с предиабетом в группе изменения образа жизни (диета, 150 мин физической активности в неделю) может снизиться на 58% по сравнению с группой плацебо, а прием метформина приводил к снижению риска развития СД на 31% по сравнению с пациентами из группы плацебо. Если пациенты с предиабетическими нарушениями углеводного обмена будут выполнять указанные рекомендации, то это может во многом минимизировать диабетогенные последствия статиновой терапии, но сохранить их протективную роль. Заключение Применение статинов является необходимой частью терапии пациентов с дислипидемией. Их положительное влияние на течение атеросклероза объясняется рядом механизмов: прямым гиполипидемическим эффектом, стабилизирующим влиянием на состояние атеросклеротических бляшек, снижением рисков развития фатальных тромботических осложнений. Наличие у пациента СД значимо увеличивает риски развития потенциально смертельных ССЗ, в том числе за счет усугубления течения дислипидемии. Таким образом, использование статинов в терапии пациентов с СД является не только возможным, но и необходимым этапом. Среди препаратов группы статинов наибольшей эффективностью, согласно многочисленным исследованиям, обладает препарат розувастатин. Превосходство над аторвастатином в плане снижения ХС ЛПНП продемонстрировано в 25 сравнительных исследованиях с участием более 20 тыс. пациентов [39]. Розувастатин оказывает благоприятные эффекты на ключевые параметры липидного спектра во всем диапазоне используемых доз. Он позволяет добиться целевых значений ХС ЛПНП у большего числа пациентов, чем другие статины, присутствующие на рынке в настоящее время, в чаще всего используемых дозировках, что позволяет избежать необходимости титрации до более высоких доз. Важно при выборе препарата отдавать предпочтение оригинальной молекуле. Ведь вся доказательная база была сформирована на оригинальном розувастатине - препарате Крестор®. Сегодня Крестор® по праву считается самым перспективным лекарственным средством не только в отношении коррекции липидного профиля, но и в предупреждении развития атеросклероза, в том числе и у пациентов с СД 2.

About the authors

T. Yu Demidova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: t.y.demidova@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

O. V Susareva

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files