Effectiveness of levofloxacin (Eleflox) use in combined therapy for patients with chronic bacterial prostatitis

Full Text

Хронический простатит (ХП) признан одним из наиболее распространенных заболеваний мочеполовой системы: по данным разных авторов, ХП страдают от 30 до 58% мужчин, средний возраст которых составляет 35 лет (О.Л.Тиктинский, 1984, В.В.Михайличенко, 1990, П.Л.Щеплев, 2004). Доля хронического бактериального простатита (ХБП) составляет 5-15%, причем основную группу пациентов представляют мужчины репродуктивного и социально активного возраста [1, 2]. Частота заболевания простатитом с возрастом увеличивается: существует точка зрения, что после 30 лет от этого заболевания страдают 30% мужчин, после 40 лет - 40%, после 50 лет - 50% [3-9]. ХП - полиэтиологическое заболевание, причина которого в подавляющем большинстве случаев - бактериальная инфекция, проникновение которой в предстательную железу (ПЖ) происходит из-за особенностей анатомического строения и расположения ПЖ в малом тазу. Наиболее распространенными этиологическими факторами признаны грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae - Escherichia coli (65-80% случаев инфекций), различные виды Serratia, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Acinetobacter (10-15%). На долю Enterococcus faecalis приходится от 5 до 10% инфекций ПЖ, причем значимость этого патогена в качестве возбудителя бактериального простатита набирает обороты [10-12]. В мировой литературе также приводятся данные о возрастающей роли в этиологии ХБП грамположительной кокковой флоры. По данным китайских исследователей, положительная флора в простатическом секрете выявлена в 59% случаев. Среди внутриклеточных возбудителей преобладали U. urealynicum (19%), M. hominis (25%), С. trachomatis (11%) [14]. Для развития заболевания необходимо наличие одного или нескольких предрасполагающих факторов: • малоподвижный образ жизни; • частые переохлаждения; • нарушение дренажной функции органа; • венозное полнокровие органов в малом тазу; • нарушение иннервации и кровоснабжения в простате; • снижение иммунитета мужчины в целом; • нарушения лимфообращения в органах малого таза; • длительная персистенция разного вида бактерий в органах мочеполовой системы; • длительное половое воздержание. Для верификации диагноза следует использовать классификацию Национального института здравоохранения США (NIH, 1995), в соответствии с которой выделяют четыре категории простатита: • Категория I: острый простатит - острая инфекция ПЖ. • Категория II: ХБП - хроническая инфекция ПЖ, характеризующаяся рецидивирующей инфекцией мочевых путей. • Категория III: ХП/синдром хронической тазовой боли - симптомы дискомфорта или боли в области таза в течение по меньшей мере 3 месяцев в отсутствие уропатогенных бактерий, выявляемых стандартными культуральными методами. • Категория IIIА: воспалительный синдром хронической боли в тазу (абактериальный простатит). • Категория IIIВ: невоспалительный синдром хронической боли в тазу (простатодиния). • Категория IV: бессимптомный простатит, обнаруженный у обследуемых по поводу другого заболевания мужчин в отсутствие симптомов простатита. Жалобы, характерные для ХБП, присутствуют у 20% мужчин в возрасте от 20 до 60 лет, однако только 2/3 из них обращаются за медицинской помощью (Д.Ю.Пушкарь, А.С.Сегал, 2004; J.Nickel и соавт., 1999; F.Wagenlehner и соавт., 2009). Антибактериальная терапия - основной метод лечения ХП. При составлении схемы терапии важно учитывать не только чувствительность возбудителя к препарату, но и его способность проникать внутрь ПЖ и довольно продолжительное время поддерживать терапевтическую концентрацию. Далеко не все существующие антибиотики соответствуют заявленному требованию. В отличие от них левофлоксацин позволяет как концентрационнозависимый, липофильный антибиотик обеспечить транспорт через гемато-простатический барьер в простатический ацинус [15, 16]. В работах G.Drusano и соавт. (2000 г.) было показано, что левофлоксацин в дозировке 500 мг, назначаемый 1 раз в сутки, создает концентрацию в ПЖ, в 2,96 раза превышающую концентрацию в плазме крови. Именно поэтому хинолоны часто применяются для cоздания высоких концентраций данных препаратов в ПЖ, что особенно важно с точки зрения терапии ХБП [17]. Левофлоксацин обладает большим спектром антибактериальной активности по сравнению с ципрофлоксацином, а его концентрация в секрете ПЖ в 5,5 раза выше, чем у ципрофлоксацина [18]. Левофлоксацин активен в отношении не только внеклеточных, но и внутриклеточных патогенов: M. hominis, U. urealyticum [47]. Одна из серьезнейших проблем современной медицины заключается в способности ряда бактерий образовывать биопленки, преодолеть которые могут далеко не все антибиотики. Вопросы эффективности воздействия этой группы препаратов на бактерии были изучены многими авторами (R.Bartoletti, T.Cai, 2014). Известно, что процессы камнеобразования в ПЖ обусловлены жизнедеятельностью основных возбудителей ХБП: E. coli, E. faecalis и связаны с их способностью к биопленкообразованию (S.Mazolli, 2010). В мировой литературе рассматривается роль внутриклеточных патогенов в качестве возможного возбудителя ХБП: U. urealyticum выделена из гистологических образцов ПЖ у пациентов с бесплодием на фоне ХБП II (G.Iranjian и соавт., 2016) методом полимеразной цепной реакции - полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Не только внеклеточные, но и внутриклеточные микроорганизмы способны к образованию биопленок: под руководством M.Garcia-Castillo (2008 г.) проведено исследование in vitro, в результате чего стало очевидно, что U. urealiticum и Ureaplasma parvum обладают хорошей способностью образовывать биопленки, что снижает эффективность воздействия антибиотиков, затрудняя их проникновение к очагу инфекции (J.Nickel, M.Olson, J.Costerton, 1991). В дальнейшем J.Nickel и соавт. (1995 г.) показали неэффективность лечения модели ХП некоторыми антибиотиками, в частности норфлоксацином. Авторы еще 20 лет назад сделали предположение, что воздействие норфлоксацина снижается из-за образования биопленок самими бактериями, что следует рассматривать как защитный механизм. Таким образом, при лечении ХП целесообразно использовать препараты, которые воздействуют на бактерии, минуя сформированные биопленки: именно таким образом действуют левофлоксацин и кларитромицин. В частности, левофлоксацин in vitro проникает в матрикс биопленки в течение 19 мин [19]. Благодаря хорошей проникающей способности фторхинолоны эффективны в отношении как «молодых», так и «старых» биопленок [20]. Их обнаруживают спустя 1-2 нед после окончания терапии в отличие от аминогликозидов и b-лактамов, способных препятствовать формированию «молодых» биопленок [21]. Кроме того, антибиотик должен хорошо накапливаться в тканях ПЖ. Учитывая, что макролиды, в частности кларитромицин, неэффективны в лечении кишечной палочки и энтерококков [22], в исследовании мы остановили выбор на применении схемы терапии с левофлоксацином в лечении пациентов с ХБП. Хронический воспалительный процесс приводит к снижению оксигенации тканей ПЖ, что изменяет не только показатели эякулята, но также вызывает повреждение структуры клеточной стенки и ДНК эпителиальных клеток ПЖ. Это может быть причиной активации неопластических процессов в ПЖ (W.Nelson и соавт., 2004). В исследовании M.Paglia (2010 г.) подтверждена эффективность полноценного курса терапии левофлоксацином по стандартной схеме, предусматривающей прием препарата в дозе 500 мг/сут на протяжении 4 нед [23]. Обследование пациентов через 3 и 6 месяцев после лечения показало наилучший клинический эффект вышеуказанной лечебной тактики в сравнении с использованием более высоких дозировок препарата, с менее продолжительным курсом лечения. Для клинической практики необходимы препараты высокого качества. В исследовании Ю.П.Цюман (2012 г.) по данным сравнительного анализа оригинального и генерического антибиотиков Таваник (Sanofi Aventis Deutschland, Германия), Элефлокс («Cан Фармасьютикал Индастриз Лтд.», Индия) определяли содержание и стабильность активного компонента, а также данные о наличии и видах примесей. Сравниваемые препараты не имели значимых отличий в содержании активного компонента [24]. В частности, флаконы препарата Таваник содержали 99,98±1,33%, флаконы препарата Элефлокс - 99,91±1,35% левофлоксацина от указанного на флаконе должного количества. Все изученные образцы соответствовали требованиям британской, американской и европейской фармакопей по содержанию активной субстанции в лекарственном препарате (рис. 1). Растворимые примеси в значимых концентрациях не были обнаружены с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии ни в одном из сравниваемых препаратов [24]. Одной из наиболее важных характеристик медикамента признана его биодоступность. В общем виде этот показатель характеризует долю принятого внутрь лекарства, которая попадает в системный кровоток больного. Следует учитывать, что внутривенное введение препарата обеспечивает попадание всей дозы в системный кровоток. У медикаментов, которые принимаются внутрь, биодоступность нередко ниже, что связано с различиями в скорости и степени растворения препарата в пищеварительном тракте и в количестве лекарства, которое достигает системного кровотока после всасывания. Например, всасывание фторхинолонов снижается при одновременном использовании соединений, содержащих двух- и трехвалентные катионы, антацидов, сукральфата. Поэтому левофлоксацин следует применять не позднее чем за 2 ч и не раньше чем через 2 ч после использования перечисленных препаратов. Использование технологии ступенчатой терапии - перехода с парентерального на пероральный путь введения - позволяет предложить терапию с учетом коморбидности для пациентов с ХБП. Оптимальными антибактериальными препаратами для ступенчатой терапии признаны лекарственные средства, отличающиеся высокой биодоступностью (>80%) и хорошей переносимостью при приеме внутрь, эффективность которых подтверждена в качественных клинических исследованиях. В цитируемом исследовании остановили выбор на препарате Элефлокс не только в связи с подтвержденным качеством препарата, но и с данными, полученными в ходе изучения результатов внутривенного введения левофлоксацина на I этапе терапии пациентов с ХБП. Такая тактика оказалась оправданной для усиления действия левофлоксацина и скорейшего купирования симптомов обострения ХП (E.Armstrong, J.Mikulca, D.Cloutier, C.Bliss, J.Steenbergen, 2016). Эффективность внутривенного введения левофлоксацина была показана и другими авторами (M.Lim и соавт., 2012). Материал и методы В ретроспективное исследование вошли 116 пациентов с ХБП (категория II по NIH) в возрасте от 20 до 65 лет. Всем больным проведено комплексное урологическое обследование, включавшее заполнение шкалы симптомов ХП (National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index, NIH-CPSI), исследование общего анализа мочи и крови, бактериальное исследование эякулята или секрета ПЖ, урофлоуметрию, трансректальное ультразвуковое исследование (УЗИ) ПЖ и УЗИ органов мошонки. Для исключения инфекций, передаваемых половым путем, выполнена ПЦР-диагностика. В исследовательскую группу не вошли пациенты с наличием половых инфекций, а также получавшие антибиотикотерапию других заболеваний в течение 6 мес до начала текущего курса лечения. Для оценки тяжести симптомов и эффективности терапии использовалась шкала NIH-CPSI. Участники исследования были разделены на 2 равные группы по 58 человек. В 1-ю группу вошли 81% пациентов возрастной категории 21-55 лет и 19% в возрасте 55-65 лет; во 2-й группе соответствие возрастам составило 77,5 и 22,5%. У всех пациентов еще до начала терапии выполнено бактериологическое исследование, что позволило выявить наличие энтерококка и кишечной палочки. Участникам 1-й группы назначали левофлоксацин (Элефлокс) в таблетированной форме - по 500 мг перорально в течение 28 дней. Критерием включения во 2-ю группу (ступенчатая терапия) была коморбидная патология желудочно-кишечного тракта (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, хронический гастрит в стадии обострения), в связи с чем пациенты получали антацидные препараты. В этой группе левофлоксацин (Элефлокс) назначали внутривенно капельно по 500 мг/сут в течение 10-12 дней с последующим приемом препарата в таблетированной форме по 500 мг/сут. Общая продолжительность лечения также составила 28 дней. В комплексную терапию пациентам обеих групп назначали противовоспалительные препараты (свечи с индометацином по 50 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней), a-адреноблокаторы по поводу симптомов нижних мочевых путей (алфузозин 10 мг 1 раз в день) и физиопроцедуры (магнитолазеротерапию согласно методическим рекомендациям). Общеклинический мониторинг проводился в течение всего периода лечения пациентов. Контрольное трансректальное УЗИ ПЖ и бактериологическое исследование эякулята или секрета ПЖ проводили через 3-5 нед после курса консервативной терапии (рис. 2). Пациентов, прервавших курс терапии, не было. В ходе первичного анализа эффективности была проведена оценка среднего изменения итогового показателя по шкале NIH-CPSI, безопасность лечения оценивали по частоте нежелательных явлений. Анализ безопасности проводился с учетом всех больных, которые приняли хотя бы одну дозу левофлоксацина (Элефлокс) 500 мг. Результаты В анализ эффективности и безопасности лечения были включены 116 пациентов, средний возраст которых составил 43,4±2,7 года; давность основного заболевания - от 3 до 15 лет, в среднем 2,7±3,5 года. Рецидивы отмечались с периодичностью от одного в 1-2 года до 2-3 раз в год. Среднее значение итогового показателя по NIH-CPSI изменялось в ходе исследования: на 1-м визите составляло 39,5±1,5 балла, к 3-му визиту снизилось до 20,3±1,2 балла во 2-й группе, в 1-й группе снижение наблюдали с 40,5±1,2 до 25,1±1,5 балла соответственно указанным срокам визита (рис. 3). Среднее изменение показателя по NIH-CPSI в обеих группах относительно исходного уровня составило 17,1±2,5 балла и было статистически значимым (p<0,001). Среднее значение индекса качества жизни по NIH-CPSI снижалось в ходе исследования в обеих группах, что свидетельствует о положительной динамике качества жизни пациентов. Так, на 1-м визите среднее значение индекса было 4,95±1,05 балла, к 3-му визиту оно снизилось до 2,1±0,7 балла (p<0,001); рис. 4. Оценку результатов лечения проводили на основании жалоб пациентов до и после терапии, данных объективного и локального обследования. В обеих группах у абсолютного большинства пациентов уже через 5-7 дней от начала комплексной терапии отмечались улучшение общего состояния, снижение выраженности симптоматики. Проведение дальнейшей терапии с применением левофлоксацина (Элефлокс) в таблетированной форме и парентерально не выявило существенных различий в обеих клинических группах. У пациентов 1-й группы наблюдались значительное улучшение общего состояния и исчезновение дизурической симптоматики. При этом уменьшение объема ПЖ и положительная динамика по данным УЗИ выявлены у 49 (84,5%) пациентов, а у 45 (77,6%) зафиксирована нормализация количества лейкоцитов в секрете ПЖ и эякуляте. По данным урофлоуметрии наблюдалось увеличение максимальной объемной скорости потока мочи в среднем с 15,2 до 17,5 мл/с. Средний балл по шкале NIH-CPSI снизился с 40,5 до 25,1. При контрольном бактериологическом исследовании эрадикация возбудителей отмечалась у 47 (81%) пациентов. Комплексная терапия в целом хорошо переносилась пациентами. Однако у 4 (6,9%) пациентов выявлены кратковременные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (периодически возникающая тошнота и расстройство стула, которые не требовали прекращения терапии и прошли самостоятельно после прекращения курса лечения). У пациентов 2-й группы также отмечали существенное улучшение общего состояния. По данным УЗИ у 52 (89%) пациентов уменьшился объем ПЖ и нормализовалась ее структура. Средний балл по шкале NIH-CPSI снизился с 39,5 до 20,3. Максимальная объемная скорость потока мочи по данным урофлоуметрии увеличилась с 15,5 до 18,3 мл/с. При контрольном бактериологическом обследовании 58 больных, получавших левофлоксацин парентерально на I этапе, эрадикации возбудителей удалось добиться у 48 (82,8%) больных. Побочные эффекты отмечены в 2 (3,5%) случаях. Таким образом, достоверных различий на основании клинического обследования обеих групп не выявлено (см. таблицу). Обсуждение Основными микроорганизмами, вызывающими бактериальный простатит, признаны грамотрицательные энтеробактерии, а среди грамположительных - Enterococcus и другие патогены [26, 27]. В этиологии ХП в 80-90% случаях преобладают E. faecalis и E. coli, при этом именно на долю E. faecalis приходится до 60-70%, по данным исследования бактериального спектра простатитов в амбулаторной практике в Южной Корее (Y.Choi, 2013) [28]. Исследования, опубликованные в течение последних 10 лет, показали увеличение доли грамположительных микроорганизмов среди возбудителей простатита с 23-40 до 81,5-85% [29]. Эффективно проникать через простатический барьер могут главным образом липотропные препараты, не образующие труднорастворимых комплексов с белками плазмы, а также имеющие высокую константу диссоциации. Трудно сочетать в одном и том же препарате комплекс названных качеств (И.Ф.Юнда, Д.В.Кан, 1984; Т.Aagaard, Р.Madsen, 1991). Одной из причин недостаточной эффективности лекарственных средств в лечении ХБП названо существенное различие рН плазмы и секрета ПЖ, проявляющееся нарастанием местного ацидоза при прогрессировании воспалительных изменений в железе. Именно поэтому для повышения эффективности антибактериальных препаратов чрезвычано важно обеспечить проницаемость клеточных мембран между тканью ПЖ и кровяным руслом, гарантирующую поступление лекарственного вещества в нужной концентрации в паренхиму и секрет ПЖ. Среди антибиотиков широкого спектра действия указанным требованиям в полной мере соответствуют фторхинолоны. Один из представителей этой группы - левофлоксацин - обладает благоприятным фармакокинетическим профилем, включая преимущественную аккумуляцию в ткани ПЖ и простатической жидкости [9] и высокую экскрецию с мочой [15]. Фармакокинетика левофлоксацина позволяет считать его предпочтительным для лечения бактериального простатита по сравнению с другими представителями класса фторхинолонов. Заключение Учитывая, что левофлоксацин наиболее эффективен в отношении E. faecalis по сравнению с ципрофлоксацином, его назначение часто бывает более оправданным при обострении ХБП. Полученные в исследовании данные позволили сделать заключение о преимуществе ступенчатой схемы терапии у пациентов, имеющих коморбидную патологию желудочно-кишечного тракта и принимающих антацидные препараты: это подтверждено отсутствием побочных эффектов на фоне ступенчатой терапии, более выраженной динамикой уменьшения объема ПЖ и весомым снижением значений показателей NIH-CPSI по сравнению с группой, получавшей только пероральную терапию левофлоксацином. Cледует отметить, что снижение показателей по шкале NIH в группе, получавшей ступенчатую терапию, оказалось более выражено, чем в группе, получавшей стандартную антибиотикотерапию: соответственно, 19,2 балла vs 15,0 балла. В целом применение левофлоксацина благодаря обширному спектру действия, высокому накоплению в тканях ПЖ, способности препарата проникать через биопленки бактерий позволяет рекомендовать его при лечении ХБП. Левофлоксацин (Элефлокс) можно применять в виде таблетированной формы или раствора для парентерального введения. Хорошая переносимость позволяет применять его в течение 28 дней. Суточная дозировка левофлоксацина обеспечивается однократным приемом таблетированной формы или использованием официнальной формы раствора левофлоксацина для парентерального введения. Это создает неоспоримое преимущество перед другими антибактериальными препаратами.

About the authors

E. S Dendeberov

Family Medicine Clinic "Andromed"

Email: andromed03@mail.ru
117449, Russian Federation, Moscow, ul. Vinokurova, d. 2

References

Supplementary files