Antiplatelet drugs in cerebral ischemia prevention: dipiridamol

Abstract

The article is concerned with one of the most common diseases of the circulatory system - ischemic stroke. Aspects of antiplatelet therapy use and cerebral ischemia prevention are reviewed. Issues of antiplatelet therapy complications prevention are discussed.

Full Text

Нарушения мозгового кровообращения - важная медико-социальная проблема Острые нарушения мозгового кровообращения (инсульты) являются ведущей причиной смерти и инвалидизации населения. Стоимость затрат на лечение и реабилитацию больных, перенесших инсульт, в странах Европы и США составляет 23% бюджета, выделенного на социальное обеспечение и здравоохранение. В 2004 г. Всемирной федерацией инсульта это заболевание объявлено глобальной эпидемией, угрожающей жизни и здоровью населения всего мира [1]. Совместная работа ученых Научного центра неврологии и сотрудничающих с ним центров, в которых проводился регистр мозгового инсульта, позволила получить следующие данные [2, 3]: • частота всех случаев инсультов (первичного и повторного) в год составляет 2,0-3,5 на 1 тыс. жителей; • в острой стадии заболевания (в первые 3 нед) погибают 27-32% больных, а к концу 1-го года число умерших составляет уже более 1/2; • около 1/4 (25-32%) инсультов относится к повторным, многие из них можно было бы предотвратить применением методов вторичной профилактики; • ишемический инсульт (ИИ) встречается в 4-5 раз чаще, чем геморрагический. В официальной декларации, принятой во Всемирный день борьбы с инсультом в 2008 г., указано [4]: • ежегодно инсульт становится причиной смерти 5,7 млн человек во всем мире; • инсульт занимает 2-е место в структуре смертности после ишемической болезни сердца; • инсульт является причиной тяжелой инвалидизации населения; • предпосылками к нарастанию случаев инсульта являются увеличение доли пожилых людей, нездоровый характер питания, курение, гиподинамия, артериальная гипертония. Девизом должен стать принцип: «Инсульт - это патология, которую можно предотвратить и лечить». Профилактика ишемических нарушений мозгового кровообращения. Факторы риска С целью успешной профилактики развития ИИ и прогрессирования хронических ишемических сосудистых заболеваний головного мозга (дисциркуляторных энцефалопатий) выделены неблагоприятные факторы (факторы риска), способствующие их развитию. Термин «факторы риска» обозначает особенности образа и условий жизни, а также организма человека, которые могут не быть непосредственной причиной заболевания, но увеличивают вероятность их возникновения. К факторам риска развития ИИ относятся [2, 3]: • артериальная гипертония; • заболевания сердца; • транзиторные ишемические атаки (ТИА); • стеноз сонных артерий (в том числе бессимптомный); • курение; • сахарный диабет; • дислипидемия; • метаболический синдром; • злоупотребление алкоголем; • оральные контрацептивы; • гипергомоцистеинемия; • гемостатические факторы (гиперкоагуляция, гиперагрегация); • хронический воспалительный процесс, повышение уровня С-реактивного белка; • апноэ во сне; • ранние формы сосудистой патологии мозга [5]; • факторы, связанные с неправильным образом жизни: избыточная масса тела, низкий уровень физической активности, неправильное питание (злоупотребление жирной и соленой пищей), эмоциональный стресс; • возраст, пол, раса, наследственность. Сочетание нескольких факторов риска у одного и того же человека многократно повышает вероятность инсульта. Все факторы риска можно разделить на две большие группы: • некоррегируемые: возраст, пол, раса, наследственная предрасположенность; • корригируемые: повышенное артериальное давление, малоподвижный образ жизни, курение, избыточная масса тела и др. Гиперагрегация тромбоцитов - важное звено в развитии ишемических нарушений мозгового кровообращения. Сосудистые заболевания головного мозга, даже на ранних этапах, сопровождаются нарушением реологических свойств крови. Агрегация тромбоцитов и эритроцитов - это их способность склеиваться друг с другом под влиянием различных причин, не включающих иммунологические взаимодействия (агглютинацию). Гиперагрегация тромбоцитов может наблюдаться и в норме при повреждениях сосудов (например, при ранениях), сопровождающихся кровотечением. При сосудистых заболеваниях гиперагрегация тромбоцитов ухудшает циркуляцию крови в мелких сосудах и одновременно способствует образованию тромбов на поврежденном участке внутренней оболочки крупной артерии, в результате чего может произойти ее полная закупорка. Современная антиагрегантная терапия и ее «подводные камни» Благодаря изучению механизмов взаимодействия тромбоцитов с другими компонентами крови и эндотелием сосудистой стенки возникло и развивается новое направление в лечении и профилактике сосудистых заболеваний - антиагрегантная терапия. Антиагреганты - лекарственные средства, которые понижают свертываемость и улучшают реологические свойства [6]. Одним из наиболее эффективных и широко применяемых антиагрегационных препаратов является ацетилсалициловая кислота (АСК). Метаанализ 145 исследований, охвативших 100 тыс. пациентов, показал снижение частоты новых случаев ИИ у больных с ТИА и «малым» инсультом на 23% [3, 7]. Многочисленными исследованиями, в том числе ученых Научного центра неврологии [5, 8], установлено, что от больших доз АСК следует отказаться, так как они могут подавлять защитные свойства сосудистой стенки и раздражать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Избежать в большинстве случаев вредных влияний АСК можно, если использовать малые дозы препарата (из расчета 1 мг на 1 кг массы тела больного) 1 раз в день [5, 8]. В клиническом исследовании European stroke prevention-2, проводившемся с 1989 по 1995 г., в котором принимали участие 59 медицинских центров и 6602 пациента, показано, что применение низких доз АСК снижает риск ИИ у больных, перенесших ТИА или ИИ, на 18,1% [3, 9]. Для уменьшения побочных явлений (обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, желудочные кровотечения) рекомендуется использовать формы АСК с более мягким воздействием на ЖКТ. Следует помнить, что у ряда больных, особенно с метаболическим синдромом, имеется определенная резистентность (нечувствительность) к приему АСК, у многих больных она со временем снижается [10]. Поэтому желательно перед началом и в ходе лечения (1 раз в полгода) проводить тестирование индивидуального антиагрегационного эффекта АСК. Тест-система разработана в Научном центре неврологии [5]. Кроме АСК в качестве антиагрегантов используют клопидогрел и тиклопидин. Если механизм антиагрегационного действия АСК, являющегося ингибитором циклооксигеназы, состоит в подавлении синтеза простагландинов и тромбоксана, то в основе антиагрегационного эффекта тиклопидина и клопидогрела лежит селективное ингибирование аденозиндифосфат (АДФ)-индуцированной агрегации тромбоцитов. При приеме тиклопидина, являющегося мощным антиагрегантом, часто (чаще, чем при приеме АСК) возникают побочные явления со стороны ЖКТ и другие осложнения. Клопидогрел по эффективности не уступает АСК, но некоторые побочные явления (желудочно-кишечные расстройства, кровотечения) при его приеме встречаются реже [3]. Следует отметить, что, по данным многих исследований (MATCH, CHARISMA и др.), комбинация клопидогрела и АСК не повышает их агрегационную активность, но повышает риск осложнений [2, 3, 10, 11]. Суммируя все данные, можно сформулировать показания к применению антиагрегантов: • профилактика ИИ у больных с ТИА; • профилактика повторных ИИ; • первичная профилактика ИИ у больных со стенозом (в том числе асимптомным) крупных артерий [2, 11, 12], у больных с коронарной патологией и ишемией нижних конечностей [2, 11]. Однако наблюдаются и «подводные камни» приема АСК, тиклопидина и клопидогрела: • угроза развития язвы желудка, двенадцатиперстной кишки и желудочно-кишечного кровотечения у больных с язвенной болезнью и кровотечениями в анамнезе; • повышенный риск кровотечения у больных с геморрагическим диатезом; • развитие аспириновой бронхиальной астмы; • аспиринорезистентность, резистентность к клопидогрелу; • нейтропения при приеме тиклопидина. Место дипиридамола в профилактике ишемических нарушений мозгового кровообращения Больным, которым противопоказаны АСК, клопидогрел и тиклопидин, назначают дипиридамол. Этот препарат обладает следующими поливалентными положительными свойствами [1, 3]: • снижает агрегацию тромбоцитов; • уменьшает гиперагрегацию эритроцитов и увеличивает их деформируемость, позволяющую им свободно передвигаться в капиллярах, т.е. улучшает микроциркуляцию; • обладает сосудорасширяющим, противовоспалительным и антиоксидантным действием [8, 13]. Побочные явления при приеме дипиридамола связаны с его сосудорасширяющим действием: он может вызвать головную боль, слабость, головокружение, гиперемию кожи лица, снижение артериального давления - все это при приеме высоких доз препарата (выше 225 мг/сут). Дипиридамол не показан при нестабильной стенокардии, сердечной декомпенсации, артериальной гипотонии, недавно перенесенном инфаркте миокарда (чрезмерное расширение относительно «здоровых» коронарных артерий может привести к синдрому обкрадывания тех зон сердца, которые кровоснабжаются склерозированными артериями, мало реагирующими на сосудорасширяющий эффект препарата). Противопоказания к применению препаратов Курантил® №25 и Курантил® №75: • геморрагические диатезы; • заболевания со склонностью к кровотечениям (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки). Средняя суточная доза дипиридамола - 150-225 мг в день, разделенная на 3 приема. Эффект дипиридамола ослабляет прием кофе и крепкого чая. Исследование ESPS 1 показало более высокую профилактическую эффективность (профилактика повторных ИИ) комбинации АСК с дипиридамолом по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов [2, 11]. Более поздние исследования ESPS 2 (1996 г.) и ESPRIT (2006 г.), где использовался дипиридамол медленного высвобождения (400 мг) в комбинации с АСК, подтвердили высокую эффективность комбинированного лечения [2, 9, 11, 12]. Пример из практики Больная П., 69 лет, обратилась в научно-консультативное отделение Научного центра неврологии с жалобами на несистемное головокружение, неустойчивость при ходьбе, снижение памяти на текущие события, постоянный шум в ушах, периодически «мушки» перед глазами. Из истории заболевания известно, что последние 6-7 лет при возникающих головных болях измеряла артериальное давление, которое было повышенным: 160-170/80-90 мм рт. ст. Гипотензивную терапию принимала нерегулярно. За этот период перенесла три ТИА в виде преходящей (в течение нескольких минут) слабости в левых конечностях. Последний год появились несистемное головокружение, шум в ушах, периодически «мушки» перед глазами, снижение памяти на текущие события. Пациентка постоянно принимает гипотензивную терапию (Валз 80 мг), антиагреганты (АСК 100 мг), статины (симвастатин 20 мг), бетагистин (48 мг/сут). При осмотре: дыхание везикулярное, частота дыхательных движений - 16 в минуту. Тоны сердца приглушены. Частота сердечных сокращений - 64 уд/мин, пульс ритмичный. Живот мягкий, слегка болезненный при пальпации в эпигастральной области и левом подреберье. Нарушений функции тазовых органов нет. В неврологическом статусе: сознание ясное. Со стороны черепных нервов - без отклонений от нормы. Парезов нет. Сухожильные рефлексы живые, симметричные. Патологических знаков нет. Чувствительность не нарушена. Легкая дисметрия при выполнении координаторных проб. В позе Ромберга неустойчива. Походка с элементами атаксии. Убедительных расстройств чувствительности не выявлено. МоСА-тест - 24 балла. При магнитно-резонансной томографии головного мозга: многоочаговые изменения в белом веществе обоих полушарий, соответствующие микроангиопатии. Дуплексное сканирование магистральных артерий головы: извитость сонных и позвоночных артерий, угловой изгиб правой внутренней сонной артерии на 2 см от устья с септальным стенозом около 50% (от предложенной операции пациентка отказалась). Электрокардиограмма: умеренные изменения миокарда. Со стороны клинических и биохимических анализов - без отклонений от нормы. Учитывая наличие болезненности в левом подреберье после еды и по ночам, пациентке была рекомендована гастроэзофагоскопия, при которой обнаружена картина эрозивного гастрита и рефлюкс-эзофагита. Был отменен препарат АСК и назначен дипиридамол (Курантил® 75 мг) трижды в день. У пациентки также исследовалась кровь на агрегацию тромбоцитов с лекарственными пробами перед назначением препарата Курантил®: под влиянием адреналина - 81%, АДФ - 78%; лекарственные пробы: АСК - 69%, Курантил® №75 - 35%. Учитывая жалобы, анамнез, данные неврологического осмотра и дополнительных методов исследования, был поставлен диагноз: дисциркуляторная энцефалопатия 2-й степени, декомпенсация. Умеренные когнитивные нарушения, вестибуломозжечковый синдром. Фоновое заболевание: артериальная гипертония. Сопутствующие заболевания: хронический гастрит, стадия обострения, рефлюкс-эзофагит. Пациентка прошла курс лечения по поводу обострения хронического гастрита, рефлюкс-эзофагита. В дальнейшем помимо антиагрегантной терапии (Курантил® №75 225 мг/сут) рекомендовано продолжить гипотензивную терапию (Валз 80 мг), статины (аторвастатин 20 мг под контролем общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой и высокой плотности, аспартат- и аланинаминотрансферазы 1 раз в 3 мес), нейротрофическую терапию (Глиатилин 800 мг/сут), вазоактивные препараты (винпоцетин по 30 мг/сут), занятия вестибулярной гимнастикой. Через 1 мес состояние пациентки значительно улучшилось: прошло головокружение, уменьшилась атаксия. Таким образом, можно сформулировать общие принципы антиагрегантной терапии у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга: • показаниями к проведению антиагрегантной терапии с целью вторичной профилактики ИИ являются перенесенные ТИА и ИИ; • показаниями к проведению первичной профилактики ИИ антиагрегантными средствами являются стенозы артерий, кровоснабжающих головной мозг (в том числе клинически бессимптомные), наличие выраженной сосудистой патологии (инфаркт миокарда в анамнезе, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз периферических артерий, хроническая ишемия мозга), наличие сахарного диабета и метаболического синдрома [3]; • прием антиагрегантов - постоянный, практически пожизненный; • индивидуальный выбор антиагреганта с учетом его эффективности (желательно исследовать чувствительность по методике, предложенной в Научном центре неврологии) и переносимости. СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ