Aging as a degenerative process. Safe strategies for dementia treatment in elderly patients

Full Text

В последнее время кардинальным образом изменились взгляды на старение человека [1]. Это связано в первую очередь с накоплением большого материала о механизмах нейровоспаления как неотъемлемого компонента патогенеза нейродегенерации, проявляющейся аксональной и синаптической дисфункцией, изменениями межклеточных взаимодействий, деградацией макромолекул, нарушениями метаболизма и развитием апоптоза [2]. Увеличение секреции воспалительных цитокинов и дисбаланс в экспрессии соответствующих рецепторов и ассоциированных с ними протеинов - основной компонент феномена старения, которое в литературе рассматривают как результат неэффективной реализации противовоспалительного ответа с сопутствующим развитием геронтологических заболеваний [3]. Хроническое воспаление, спровоцированное провоспалительными цитокинами и окислительным стрессом, может соответствовать как физиологическому, так и патологическому старению. Появились корреляционные данные о роли системного воспаления в развитии заболеваний, в патогенезе которых долгое время не учитывали или не признавали воспалительный или иммунный механизм (депрессия, аутизм, шизофрения) [3, 4]. Отдельным вопросом следует рассматривать связь нейродегенерации с нарушениями пролиферации клеток при нейрогенезе, который определяет эффективность формирования памяти [5, 6]. Физиологические возрастные изменения когнитивных функций происходят в возрасте от 40 до 65 лет [7]. Люди пожилого возраста хуже усваивают новую информацию по сравнению с другими возрастными категориями. В то же время физиологическая забывчивость никогда не распространяется на текущие или отдаленные события жизни, а также общие знания, полученные в молодом или среднем возрасте. В зарубежных источниках часто встречается понятие «метаболико-когнитивный синдром», связывающее развитие метаболического синдрома с когнитивной дисфункцией [8]. Первоначально оно использовалось для обозначения нарушений при болезни Альцгеймера (БА), при которой нейровоспаление и нейродегенерация патогенетически связаны с развитием инсулинорезистентности в ткани мозга. Позднее было обнаружено нарушение толерантности к глюкозе у 1/2 пациентов с болезнью Паркинсона [8], что позволило распространить этот термин на другие виды нейродегенерации. В отечественной и зарубежной литературе опубликованы многочисленные статьи о диагностике и специфической терапии пожилых пациентов с когнитивными нарушениями, вплоть до деменции разного генеза [10, 11]. Проблемы лекарственной терапии у пациентов пожилого возраста Проблема лекарственной терапии пожилых пациентов актуальна для всех стран мира, в связи с тем что лица пожилого и старческого возраста доминируют в общей популяции населения Земли. Число людей в возрасте старше 60 лет в России составляет примерно 20% от общей численности [12]. Уровень заболеваемости у пожилых людей (60-74 года) почти в 2 раза выше, а у лиц старческого возраста (75 лет и старше) - в 6 раз выше, чем у лиц молодого возраста. С возрастом постепенно накапливается число заболеваний, особенно хронических, снижаются возможности адаптации как к экзогенным, так и к эндогенным воздействиям. У пожилых людей наблюдается склонность к медленно нарастающим, вялотекущим патологическим процессам [13]. «Возрастной» мозг становится повышенно уязвимым к ишемическим процессам, поэтому наличие коморбидных заболеваний требует особого выбора алгоритма диагностики и лечения. При этом обязательным и необходимым условием является оценка степени функциональных нарушений всех выявленных клинических форм. Появление нового, даже маловыраженного симптома требует дополнительного обследования пациента с целью определения его причины. Современная терапевтическая стратегия нейродегенеративных нарушений основана главным образом на коррекции клинических симптомов [14]. Однако у пожилых больных иногда ее эффективность сводится к минимуму, так как она не всегда проводится с учетом сложной иерархии сочетания сложного патогенеза (нейровоспаления), этиологических факторов и неоднородной клинической картины. Пациенты пожилого и старческого возраста часто принимают большое количество лекарственных препаратов (в среднем 8 препаратов при эпилепсии и 8,6 - при болезни Паркинсона), значительная часть из которых нередко назначается без должных на то оснований (до 40% назначаемых лекарственных средств) [15]. То или иное лекарственное лечение получают 85% амбулаторных и более 95% стационарных больных пожилого и старческого возраста, при этом примерно в 25% проводимое лечение неэффективно. В США пожилые, составляя 13% населения, являются потребителями 30% всех выписываемых врачами препаратов, в Великобритании 18% населения составляют лица пожилого возраста, потребляющие до 45% всех препаратов. Очень часто при назначении того или другого лекарства забывается главное: использование одновременно более 2 препаратов повышает риск побочных эффектов, приводя к развитию нежелательных реакций, ухудшающих состояние пациента. К сожалению, врачи не всегда обращают на это внимание, расценивая их как прогрессирование другой болезни, что влечет за собой назначение еще большего количества лекарственных препаратов. Побочные эффекты лекарственной терапии отмечаются у 30% госпитализированных по разным причинам больных; от 3 до 28% случаев всех госпитализаций связано с побочными эффектами терапии. Общая стоимость затрат в США, связанных с побочными эффектами лекарственной терапии, превышает уровень затрат в этой стране, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом [16]. У пожилых пациентов необходимо иметь особую настороженность при использовании лекарственных средств: возрастные физиологические изменения приводят к замедлению выведения препаратов, увеличению периода их полураспада, появлению неадекватных реакций и связанному с этим токсическому эффекту терапии. В то же время не следует забывать, что запоздалая фармакотерапия выраженных форм энцефалопатий и деменций не способна замедлить необратимые изменения ткани мозга. Результаты проведенных за последние годы фармакоэпидемиологических исследований позволяют говорить о том, что недооценка или запоздалое решение этой проблемы чреваты развитием самых серьезных последствий - ростом числа случаев развития тяжелых осложнений, не только требующих экстренных госпитализаций, но и являющихся причиной летальных исходов [15]. Когнитивные расстройства, ассоциированные с приемом лекарственных препаратов Пожилому пациенту на амбулаторном приеме ставят самый распространенный диагноз - «цереброваскулярное заболевание», а дальше осмотр проводится по стандартному клише. Врачом, особенно терапевтом, игнорируются симптомы нейродегенерации или их связывают с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, сахарный диабет). Дифференциальную диагностику и дальнейшую терапию затрудняют отсутствие продуктивного контакта с пациентом и его родственниками. Поэтому необходимо помнить следующее: 1. Когнитивные расстройства могут быть вызваны или усугублены приемом нейролептиков, бензодиазепинов, антидепрессантов, барбитуратов, опиатов, противопаркинсонических, противоэпилептических средств и противоопухолевых препаратов, диуретиков, кортикостероидов, гликозидов. 2. При ишемической болезни сердца, сахарном диабете, глаукоме, склонности к запорам состояние пожилых пациентов может ухудшаться при назначении лекарственных препаратов, обладающих холинолитической активностью. Следовательно, как при назначении подобных средств, так и при обследовании пациента с нарушениями памяти разной степени выраженности необходимо учитывать принимаемые им препараты. Пациенты часто не замечают побочных реакций или они трактуются как проявления возрастных проблем. Остановимся подробнее на препаратах, использование которых основано на современных подходах к проблемам связи нейродегенерации и нейровоспаления [17]. Препараты, обладающие холинолитическими свойствами, потенциально способны ухудшать функции памяти. Холинолитики применяются в неврологической (при паркинсонизме, головокружении, мигрени), гастроэнтерологической (при язвенной болезни, диарее), офтальмологической и урологической практике [18]. Они могут содержаться в кремах, комбинированных препаратах от острых респираторных вирусных инфекций. Помимо собственно холинолитиков, ряд препаратов обладают холинолитическими свойствами, хотя они используются по другим показаниям. Например, атропиноподобным действием обладают преднизолон, дигоксин, нифедипин, ранитидин. Побочные эффекты этой группы могут проявляться спутанностью, дезориентировкой, возбуждением, галлюцинациями и делирием, сухостью кожи и слизистых, нарушениями зрения, падениями без видимой причины, тахикардией и другими нарушениями ритма сердца, задержкой мочеиспускания [19]. Подтверждением того, что именно данный лекарственный препарат послужил причиной развития когнитивных расстройств, является уменьшение их выраженности после отмены этого препарата. Особенностью «холинолитической» деменции является схожесть клинической картины с БА. Антиконвульсанты в последние годы стали активно назначать пациентам с хронической болью, сахарным диабетом, мигренью [20]. Анализ последних публикаций свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на когнитивную сферу современных препаратов этого ряда [21]. Однако у пожилых пациентов возможно развитие нарушений вплоть до деменции на фоне приема топирамата, карбамазепина и ламотриджина, вальпроатов [22]. Топирамат неблагоприятно влияет на речевые функции, счет, кратковременную память [23]. Препараты вальпроевой кислоты могут вызывать возникновение деменции и развитие церебральной атрофии (псевдоатрофии). Препараты лития применяются в геронтологической практике для терапии депрессивных состояний, маниакальных и аффективных нарушений [24]. У пожилых пациентов могут развиваться мышечная слабость и быстрая утомляемость, мышечные подергивания, медлительность, вялость, сонливость, головокружение, грубый тремор, атаксия, гипертонус мышц, повышенные глубокие сухожильные рефлексы, мутизм, спутанность сознания, ступор, эпилептиформные припадки, нарушения артикуляции, ухудшение концентрации внимания, головные боли, зрительные галлюцинации, ранние экстрапирамидные расстройства, доброкачественная внутричерепная гипертензия. Эти симптомы часто трактуются как проявление деменции или других когнитивных нарушений, могут напоминать проявления болезни Крейтцфельдта-Якоба. У пациентов, длительно принимавших литий в профилактических целях, описан так называемый феномен «автоматического существования»: пациенты могут жаловаться на притупление эмоций, чувство обезличивания, ощущение «серости» эмоциональных ощущений или потерю творческих способностей, порой - ухудшение памяти и затруднение восприятия. Провести количественную оценку этих жалоб очень трудно, поскольку некоторые из них могут отражать исчезновение симптомов гипомании или симптомы легкой депрессии, а также быть связаны с физиологическим старением (хотя литий также может снижать качество выполнения некоторых когнитивных тестов) [25]. При длительной терапии нейролептиками, антидепрессантами может также развиться деменция [26] с нейровизуализированным развитием церебральной атрофии. Ошибочная диагностика деменции при использовании нейролептиков выше в тех случаях, когда они назначаются длительный период, а экстрапирамидные побочные явления отсутствуют. Изменения в когнитивной сфере могут сохраняться еще 2-3 мес после отмены нейролептика или антидепрессанта [27]. Использование нейролептиков для купирования психических расстройств у пациентов с деменцией первично-дегенеративного генеза может приводить к резкому ухудшению когнитивного потенциала или быстрому нарастанию его нарушений, особенно при деменции с тельцами Леви. В лечении депрессии у пожилых лиц с нарушениями памяти следует избегать препаратов с холинолитическими свойствами, например трициклических антидепрессантов. Более целесообразны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Препараты бензодиазепинового ряда (диазепам, феназепам, нитразепам) широко применяются в геронтологической практике [28]. Их возможные побочные эффекты - развитие «лобного» синдрома, сонливости и спутанности [27]. Ранее описывались новые взгляды на связь воспаления и нейродегенерации [3], поэтому более подробно остановимся на лекарственных средствах и немедикаментозных методиках для купирования воспаления разного генеза (кортикостероиды, антибиотики, лучевая терапия). Механизм неблагоприятного действия кортикостероидов на высшие психические функции обусловлен их влиянием на структуры гиппокампа [29]. Чаще развиваются психозы. У пациентов с демиелинизирующими заболеваниями могут появиться нарушения памяти после пульс-терапии метилпреднизолоном. Когнитивные нарушения и лейкоэнцефалопатия могут возникать у больных, получающих метотрексат, цисплатин, цитозин арабинозид и другие противоопухолевые препараты. Деменция у этой категории больных, как правило, носит субкортикальный характер, а в неврологическом статусе часто выявляются нарушения ходьбы и тазовые расстройства, иногда возникают эпилептические припадки. Нарушение когнитивного статуса прогрессирующее, хотя не исключаются случаи спонтанного улучшения состояния пациентов [16]. Поздние осложнения лучевой терапии в виде деменции имеют вариабельный срок развития от 1 года до 20 лет и выявляются у 20-80% больных [30]. Среди отсроченных форм чаще встречается не локальный некроз, а диффузные энцефалопатии. Таким образом, во избежание неблагоприятных исходов рекомендуется использовать оптимальные дозы лекарственных средств и их комбинаций, максимально адаптированных к организму пожилых больных, полимодальных по механизму действия, воздействующих на процессы нейродегенерации. Стратегия безопасной терапии деменции у пожилых пациентов В настоящее время главными требованиями к лекарственной терапии деменции считаются: • воздействие на все патогенетические механизмы; • современность, наличие доказательной базы; • безопасность при длительном применении; • влияние на качество жизни - приверженность пациентов терапии; • отсутствие негативного лекарственного взаимодействия. В литературе описан термин «базисная терапия деменции» [31, 32], который включает в себя основные группы препаратов, рекомендованных пациентам. Для ингибиторов ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) накоплена наибольшая доказательная база. Они эффективны при нарушениях памяти, других когнитивных функций, в коррекции нейропсихиатрических симптомов, таких как нарушения сна, галлюцинации и бред. Однако ограничивают широкое применение данных лекарственных средств побочные диспепсические явления, связанные с чрезмерной холинергической активностью. При наличии депрессии данные препараты могут усугублять клинические проявления, вплоть до появления апатии [33, 34]. Описанные осложнения более всего выражены у ривастигмина [35], что существенно сужает возможности его широкого применения при всех формах деменций. В последнее время проведены исследования, показывающие, что улучшение состояния пациентов с деменцией и БА от приема ИАХЭ возможно при назначении высоких доз препаратов на длительное время [36]. Однако переносимость больших доз ИАХЭ длительное время в популяции пожилых пациентов очень низкая в процентном отношении [37]. Для снижения частоты побочных эффектов и поддержания на одном уровне активного вещества рекомендуется ИАХЭ в форме трансдермальных пластырей [38]. В метаанализах последних лет активно анализируются соотношения возможного положительного эффекта на когнитивные способности, продолжительность жизни и общее состояние пациента к частоте побочных эффектов ИАХЭ [39]. Выводы ученых не всегда однозначны в пользу ИАХЭ, а если учитывать еще различные нежелательные лекарственные взаимодействия, то этим лекарственным препаратам нужна безопасная альтернатива. При легкой или умеренной тяжести деменции препаратами первого выбора являются ИАХЭ и антагонисты N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов [32]. Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration - FDA) в качестве средства первой линии для лечения умеренной и тяжелой БА был предложен препарат мемантин [40, 41]. Основное его действие заключается в обратимом блокировании постсинаптических глутаматных рецепторов. Известно, что глутамат в норме принимает участие в процессах, связанных с функционированием систем памяти и обучения. В случае развития деменции система глутаматной нейротрансмиссии претерпевает ряд изменений, при которых происходит ее значительная активация, приводящая к гиперстимуляции постсинаптических рецепторов. Это, в свою очередь, вызывает эффект эксайтотоксичности (от англ. excite - возбуждать, активировать) - патологический процесс, ведущий к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать NMDA-ионотропные рецепторы и a-амино-3-гидрокси-5-метил-изоксазол-4-пропионата (AMPA)-рецепторы, как правило, в результате избыточного входа кальция в нервные клетки [42]. Индуцированное глутаматом повышение содержания кальция в нейронах приводит к повышению активности ряда ферментов, включая протеинкиназу С, кальций/кальмодулинзависимую протеинкиназу II, фосфолипазы, протеазы, NO-синтетазу, эндонуклеазы и орнитиндекарбоксилазу [43]. Эти и другие ферменты в данной ситуации приводят к нарушению структуры белков, образованию свободных радикалов и перекисному окислению липидов. К тому же глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) в астроцитах, что вызывает высвобождение производных арахидоновой кислоты, регулирующих церебральный кровоток и нейровоспаление. При этом важную роль играет митохондриальная дисфункция, поскольку повышение уровня кальция в митохондриях коррелирует с активностью образования свободных радикалов [44]. Мемантин является неконкурентным потенциалзависимым антагонистом NMDA-рецепторов с умеренной степенью аффинности. Рецепторы узнавания/связывания препарата находятся внутри ионных каналов NMDA-рецепторов и перекрываются с местами связывания эндогенных NMDA-антагонистов магния. Удаление из канала молекулы мемантина происходит медленнее, чем магния, и умеренная интенсивность деполяризации может снять магниевый «блок», в то время как для снятия «блока», вызванного препаратом, требуется более устойчивая деполяризация. Это свойство обеспечивать «блок» NMDA ионных каналов и уменьшать избыточное поступление кальция при наличии умеренно повышенного уровня глютамата дает возможность предупреждения преходящей физиологической активации, обусловленной высокой концентрацией освобождаемого глютамата [45], позволяет корректировать расстройство проведения глютаматного сигнала и оказывать симптоматический лечебный эффект на разные подтипы деменции [46]. Европейская федерация неврологических обществ по диагностике и лечению БА [47] подтвердила эффективность терапии мемантином с высоким уровнем доказательности (уровень А). В обзоре Д.Пенг и соавт. [40] описаны положительное влияние препарата на когнитивные расстройства разной тяжести и активность в повседневной жизни при улучшении общего состояния больных, редукция у пациентов возбуждения и бреда на фоне терапии (уровень доказательности В). В сравнении с плацебо лечение мемантином обеспечивало улучшение, стабилизацию или же менее выраженное ухудшение по основным направлениям оценки состояния когнитивных способностей, функционирования в повседневной жизни, поведения и общего реагирования по сравнению с плацебо при легкой и умеренной выраженности нарушений, что позволило расширить показания для использования препарата, включив в них случаи заболевания с легкой степенью выраженности симптоматики. Полученные результаты позволили руководству Американской психиатрической ассоциации включить мемантин в рекомендации для лечения всех типов деменции [48]. Отдельно было озвучено преимущество комбинации донепезила и мемантина, она оказалась эффективнее, чем монотерапия донепезилом [49]. Особое место отводится безопасности в оценке противодементных препаратов. Поэтому особо подчеркивается тот факт, что мемантин помимо ИАХЭ хорошо сочетается с другими лекарственными средствами, кардио- и вазотропного типа действия, широко применяемыми в комплексной терапии сахарного диабета, у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы [50]. В клинических исследованиях общая частота развития побочных реакций не отличалась при приеме мемантина и плацебо [51]. Особенностью лекарственных взаимодействий мемантина является то, что при одновременном применении с препаратами леводопы, агонистами дофамина, антихолинергическими средствами происходит усиление эффекта последних. При одновременном применении с барбитуратами, нейролептиками их действие может уменьшаться. При совместном применении с миорелаксантами возможно усиление или уменьшение действия, поэтому дозы препаратов следует подбирать индивидуально. Следует избегать одновременного назначения мемантина с амантадином, кетамином и дексаметорфаном. Возможно повышение в плазме уровней циметидина, прокаинамида, кинидина, кинина и никотина при одновременном приеме с мемантином. Возможно снижение уровня гидрохлоротиазида при одновременном приеме с мемантином [51]. В пострегистрационное исследование эффективности и безопасности мемантина (Марукса®) у пациентов с умеренной и тяжелой БА были включены 177 пациентов обоего пола в возрасте 79±9 лет [52]. Эффективность препарата оценивали как лечащие врачи, так и сами пациенты или ухаживающие за ними лица. Уровень удовлетворенности лечением возрастал с первого месяца до завершения исследования. На момент завершения исследования этот показатель был высоким у 84,1% лечащих врачей. Наиболее выраженный эффект от терапии препаратом Марукса® обнаружен в воздействии на поведенческие и психологические симптомы, когнитивную деятельность и способность выполнять повседневные бытовые действия. Сходное повышение приверженности терапии прослеживалось в оценках терапии, данных пациентами или лицами, осуществляющими уход. Согласно оценкам 74,9% из них были удовлетворены или полностью удовлетворены. У 95% пациентов окончательная суточная доза составляла 20 мг. Пациенты, получавшие препарат Марукса®, одновременно принимали препараты по поводу нарушений со стороны центральной нервной системы, в основном антидепрессанты и нейролептики. Зафиксирована хорошая переносимость: 81% пациентов не сообщали о развитии нежелательных явлений. Результаты исследования показали, что Марукса® является эффективным и безопасным препаратом для лечения умеренной и тяжелой БА, что полностью соответствует международным рекомендациям. Также это подтверждается более чем 5-летним успешным опытом применения препарата Марукса® в странах Европы и уже более чем 2-летним - в России. Заключение Несмотря на активное развитие науки о молекулярно-генетических, нейрохимических и нейрофизиологических механизмах старения, патогенетические механизмы, этиология нейродегенеративных процессов остаются малоизученными, поэтому этиологически ориентированной терапии деменции до сих пор не существует. Существующая связь патофизиологических и клинических проявлений когнитивных нарушений определяет современные стратегии терапии: 1. Стратегия заместительная (компенсаторная), направленная на преодоление нейротрансмиттерного дефицита - сочетание холинергических и/или глутаматергических препаратов, - в которой ведущую роль играют отсутствие побочных эффектов и возможность длительного применения. 2. Стратегия улучшения нейротрофики и снижения последствий оксидативного стресса. 3. Противовоспалительная стратегия - стратегия, требующая детального изучения, возможно с использованием препаратов, обладающих противовоспалительным действием. 4. Поведенческая стратегия - психофармакотерапия продуктивных психопатологических расстройств и психологическая коррекция (тренинг) когнитивных функций [53]. В то же время, когда вариант деменции не может быть достоверно идентифицирован или в случаях отсутствия очевидной терапевтической стратегии, мемантин, учитывая его широкий спектр действия, может оказаться простым и надежным выбором.

About the authors

M. V Putilina

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: profput@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files