Alcohol and lungs

Full Text

Ежегодно в Российской Федерации умирают около 2 млн человек [1]. Среди главных причин высокой смертности многие эксперты называют в том числе высокое потребление крепкого алкоголя, приводящее к преждевременной смерти около 500 тыс. человек ежегодно [2]. Поэтому не вызывает удивления тот факт, что алкогольный фактор был назван «локомотивом» кризиса смертности в РФ [3].Официальная статистика свидетельствует о том, что на начало 2016 г. в России на учете с диагнозом «алкоголизм» состояли 1577 тыс. человек, т.е. 1076 на каждые 100 тыс. человек постоянного населения [1]. И это только те, чей диагноз установлен официально. Алкогольная смертность не ограничивается только алкогольными отравлениями и смертью от насильственных причин (убийства, самоубийства), она включает значительный процент смертей от соматической патологии, связанной с употреблением алкоголя [4]. Причем в последние несколько лет в структуре алкогольной смертности отмечается рост именно этого показателя [5]. Все многообразие воздействия хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) на организм и множественные его последствия, включая кардиомиопатию, цирроз печени, периферическую невропатию и деменцию, хорошо изучены и известны как широкой общественности, так и медицинскому сообществу. При этом алкоголь широко не рассматривали в качестве вещества, способного повредить легким. Например, по аналогии с указанными заболеваниями никогда не описывались ни «алкогольная пневмо-патия», ни «алкогольный пневмонит». Справедливости ради следует указать на то, что периодически представления о взаимосвязи злоупотребления алкоголем с поражением органов дыхания у клиницистов возникали. Так, еще более двух веков назад американский хирург B.Rush отметил, что чрезмерное потребление алкоголя связано с пневмонией [6]. Было отмечено, что пневмония и туберкулез являются инфекционными осложнениями, чаще встречающимися у людей, употребляющих алкоголь. Однако в отсутствие доказательств, подтверждающих влияние злоупотребления алкоголем на паренхиму легких, этот риск в значительной степени объяснялся изменениями иммунной функции или структурно-функциональными дефектами верхних дыхательных путей (ВДП), такими как колонизация ротоглотки грамотрицательными бактериями и очевидный риск аспирации во время опьянения [6, 7]. Понимание влияния злоупотребления алкоголем на само легкое изменилось, когда в 1996 г. был опубликован эпидемиологический отчет, впервые указавший на то, что злоупотребление алкоголем самостоятельно увеличивало риск развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [8]. И несмотря на то, что в то время этим данным уделили незаслуженно мало внимания, именно они стимулировали дальнейшие экспериментальные и клинические исследования, которые дали мощный толчок к пониманию связи между хроническим злоупотреблением алкоголем и легочными заболеваниями. В настоящем обзоре мы предприняли попытку обобщить имеющиеся в настоящее время результаты исследований, посвященных изучению взаимосвязи хронического злоупотребления алкоголем с повреждением органов дыхания. Влияние алкоголя на дыхательные пути Хроническое употребление алкоголя постоянно подвергает дыхательные пути пьющего человека воздействию высоких концентраций алкогольных паров, о чем лучше всего свидетельствует использование тестов на содержание алкоголя в выдыхаемом воздухе [7]. Этот тест надежно заменяет количественную оценку концентрации алкоголя в крови. Интересно, что пары спирта, выявляемые в выдыхаемом воздухе, являются результатом диффузии алкоголя из крови через эпителий дыхательных путей в просвет альвеол [9]. Затем алкоголь депонируется и метаболизируется в дыхательных путях. Этот процесс приводит к образованию агрессивных альдегидов (например, ацетальдегида), которые, в свою очередь, могут образовывать вредные соединения с белками, включая ДНК [10]. Эти соединения могут нарушать нормальные клеточные процессы, вызывать воспаление и снижать способность к репарации [6], создавая благоприятные условия для размножения микроорганизмов. Этому способствуют также значительное снижение антиоксидантов и накопление свободных радикалов, характерное для лиц, злоупотребляющих алкоголем. Пары спирта и этанол, содержащийся в крови, разрушают эластическую ткань легких, что нередко вызывает эмфизему. Большое значение имеет также снижение иммунитета у лиц, злоупотребляющих спиртными напитками [11]. По этой причине они часто страдают простудными заболеваниями. Алкоголь оказывает отрицательное действие на органы дыхания через центральную и периферическую нервную систему. Известно, что малая доза алкоголя, воздействуя на центры мозга, управляющие работой легких, усиливает дыхание, а массивные дозы спиртных напитков угнетают дыхание, вплоть до полной его остановки. Помимо токсического воздействия алкоголь вызывает обезвоживание организма в целом и слизистых оболочек в частности [6]. Это нарушает защитные функции слизистой и «открывает ворота» для патогенной микрофлоры. В условиях пониженного иммунитета активизируется и палочка Коха. Перечисленные факты указывают на то, что дыхательные пути на всем своем протяжении, от полости рта до альвеолярного пространства, подвергаются воздействию высоких концентраций алкоголя и его вредных метаболитов. Злоупотребление алкоголем приводит к нарушению защитных и иммунных функций органов дыхания, что ведет к развитию разных легочных заболеваний, в том числе таких грозных, как пневмония и туберкулез легких. Острое повреждение легких при употреблении алкоголя ОРДС представляет собой тяжелую форму поражения легкого, характеризующуюся накоплением жидкости в легких, она не связана с сердечной недостаточностью (т.е. не является кардиогенным отеком легких), а также протекающую с заполнением альвеол белоксодержащей жидкостью [12, 13]. ОРДС развивается в ответ на воспалительные повреждения, включая сепсис, травму, аспира-ционные пневмонии и др. [13], и характеризуется разрушением аэрогематического барьера в альвеолах, дисфункцией липопротеинового комплекса сурфактанта, покрывающего поверхность легких, и интенсивным воспалением. Вместе эти изменения глубоко нарушают газообмен и вызывают тяжелую дыхательную недостаточность. И, хотя патофизиология этого синдрома подробно изучалась последние четыре десятилетия, лечение ОРДС до сих пор остается лишь поддерживающим и симптоматическим, а смертность от ОРДС остается неприемлемо высокой - на уровне от 30 до 50% [13-16]. Чрезмерное хроническое употребление алкоголя независимо повышает риск острого повреждения легких. Так, исследование 220 пациентов с септическим шоком показало, что частота ОРДС у пациентов с ХАИ составила 70% (46 из 66) по сравнению с 31% (47 из 154) у пациентов без ХАИ (p<0,001). Таким образом, относительный риск ОРДС у пациентов с «алкогольной» и «безалкогольной» инфекцией составил 3,7:1 [17]. Данная взаимосвязь основывается на многообразных патогенетических механизмах. Как известно, одной из главных особенностей ОРДС является нарушение альвеолярного аэрогематического барьера, который регулирует содержание жидкости в альвеолярном пространстве [18]. Пациенты с нарушением клиренса альвеолярной жидкости в 3 раза чаще умирают от ОРДС, чем пациенты с нормальной способностью легких с самоочищению [13]. Полученные данные немногочисленных исследований показывают, что у людей, злоупотребляющих алкоголем, аль-веолярно-капиллярная проницаемость исходно нарушена и они подвержены большему отеку легких при развитии ОРДС по сравнению с людьми, не злоупотребляющими алкоголем [19, 20]. В экспериментальных моделях хроническое употребление алкоголя стойко снижало способность альвеолярного эпителия образовывать и поддерживать устойчивый аэрогематический барьер [7]. В частности, первичные альвеолярные эпителиальные клетки, выделенные из алкоголизированных животных, образовывали более тонкие монослои [18]. Кроме того, у крыс, подвергавшихся воздействию алкоголя, примерно в 5 раз увеличивается проницаемость альвеолярного эпителия для крупных белков in vivo [18]. Механизмы, с помощью которых алкоголь нарушает аэрогематический барьер, окончательно не установлены. Предполагается, в частности, что хроническое употребление алкоголя препятствует формированию запирающих межклеточных контактов в альвеолярном эпителии. Запирающие межклеточные контакты прочно соединяют мембраны и таким образом тесно связывают между собой две клетки. Они необходимы для формирования непроницаемого аэрогематического барьера, который не пропускает через клеточные слои даже очень малые молекулы [21]. Необходимо отметить, что, по-видимому, легкое лиц, злоупотребляющих алкоголем, в отсутствие дополнительных провоцирующих факторов может препятствовать образованию отеков путем регулирования подачи соли и воды через эпителий, тем самым компенсируя заметное увеличение парацеллюлярного притока жидкости в дыхательные пути, что было подтверждено в экспериментальных исследованиях на алкоголизированных животных [18]. Однако при остром воздействии, таком как сепсис или аспирация, парацеллюлярный приток резко возрастает и альвеолы наполняются белковой жидкостью, что значительно превышает возможности уже активированных трансэпителиальных насосов. Это подтверждается результатами лабораторных исследований, в которых легкие животных, подвергшихся воздействию алкоголя, не могут эффективно справиться с потоком соли и воды, несмотря на компенсаторное увеличение активности эпителиальных натриевых каналов и функции натрий-калиевой аденозин-трифосфатазы [18, 22]. Другим предположительным патогенетическим механизмом нарушения аэрогематического барьера, по-видимому, является значительное истощение запасов глутатио-на внутриальвеолярного пространства. Данное предположение подкрепляется тем, что, когда предшественники глутатиона, такие как процистеин или S-аденозилметио-нин, были добавлены в пищу алкоголизированных животных, функция аэрогематического барьера была восстановлена и они больше не проявляли повышенной восприимчивости к острому отеку легких по сравнению с животными, не получавшими подобную диету [23]. В экспериментальных моделях животных и у людей хроническое употребление алкоголя приводит к значительному снижению альвеолярного глутатиона - до 80-90% [24, 25]. Этот факт не может быть объяснен недостаточным поступлением глутатиона с пищей или курением, поскольку подобные изменения также обнаружены у подопытных алкоголизи-рованных животных с полноценной диетой [24]. Глута-тион является основным тиоловым антиоксидантом, обнаруженным в альвеолах; он играет важнейшую роль в реакциях, катализируемых ферментами глутатионперокси-дазы, которая нейтрализует вредные перекиси водорода и гидропероксиды липидов, которые легко образуются в легком при окислительном стрессе [26]. Особенности течения пневмонии у лиц, злоупотребляющих алкоголем Люди, злоупотребляющие алкоголем, более склонны к развитию пневмонии, у них чаще отмечены более тяжелые формы заболевания, осложнения, что диктует необходимость более сложных и дорогостоящих схем лечения [27]. Так, по данным американских авторов [28], среди госпитализированных по поводу пневмоний больных без алкогольного анамнеза проведение интенсивной терапии потребовалось у 12%, а при наличии ХАИ - в 18% случаев. Данные российских исследователей свидетельствуют о том, что у лиц с алкогольной зависимостью тяжелое течение пневмонии отмечается почти в 2 раза чаще, а госпитальная летальность у лиц, злоупотребляющих алкоголем, достигает 4,21% (в целом госпитальная летальность от пневмонии равна 2,89%). И это вполне закономерно, поскольку на фоне ХАИ пневмонии нередко приобретают затяжной характер, деструктивные пневмонии составляют до 60% случаев, в то же время деструктивные и очагово-сливные пневмонии составляют 85% всех случаев, закончившихся летально [27]. Характерной особенностью пневмоний у больных алкоголизмом является длительное и тяжелое ее течение со склонностью к деструкции, часто без четкой клинической картины (стертость клинических проявлений): часто отсутствуют лихорадка, воспалительные изменения лейкоцитарной формулы, присутствие скудной физикальной симптоматики. Имеет место превалирование симптомов общей интоксикации с признаками поражения центральной нервной системы, спутанностью сознания, делирием смешанного генеза. Также часто отсутствует лечение на догоспитальном этапе (позднее обращение больного к врачу, отсутствие или недостаточная приверженность лечению) [29]. В случае острой алкогольной интоксикации чаще всего имеет место аспирационная пневмония [29]. Также высока вероятность аспирационной пневмонии при алкогольном делирии. Кроме того, очень вероятна внутрибольнич-ная (нозокомиальная) пневмония, развитию которой способствует длительная фиксация, седативная и антипсихотическая (нейролептическая) терапия, приводящая к выраженному нарушению дренажной функции трахеоброн-хиального дерева. Среди возможных факторов, существенно отягчающих течение пневмоний, выделяют [29]: • общие факторы (гиповитаминоз, различные гормональные нарушения, иммунодефицит, изменение метаболизма лекарственных средств, нарушение дезинтоксика-ционной функции печени); • местные факторы (изменение микросреды полости рта, нарушение рвотного и гортанно-глоточного рефлекса, атрофия мерцательного эпителия, изменение качества бронхиального секрета, хронический воспалительный процесс в бронхах, нарушение синтеза сурфактанта, нарушение сосудистой проницаемости и микроциркуляции, эмфизема легких, пневмосклероз, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия); • сопутствующие факторы (курение, охлаждение, аспирация). При этом необходимо отметить, что сопутствующие факторы хотя и встречаются очень часто у лиц, злоупотребляющих алкоголем, но все-таки ведущей роли в тяжелом и осложненном течении пневмоний не играют. Основную роль в патогенезе острой пневмонии при злоупотреблении алкоголем играют местные и общие изменения. Итак, хроническое употребление алкоголя приводит к ряду патологических изменений в ВДП. Во-первых, хроническое употребление больших доз алкоголя часто сочетается с плохим состоянием зубов, с плохой гигиеной полости рта, о чем достоверно свидетельствуют результаты клинических исследований [30]. Алкоголь снижает выработку слюны в околоушных слюнных железах [31], тем самым снижая защиту слизистой оболочки полости рта. В результате пьющие люди более подвержены кариесу и гингивиту [32]. Это изменяет микросреду полости рта и делает ее более восприимчивой к колонизации некоторыми бактериями, включая грамотрицательные микроорганизмы [29]. Во-вторых, алкогольная интоксикация и, как следствие, расстройства сознания способствуют аспирации содержимого полости рта и ВДП в нижние дыхательные пути (НДП) из-за ослабленных рвотного, кашлевого и глоточного рефлексов [29], способствуя увеличению риска попадания более вирулентной грамотрицательной флоры в легкие пациентов, злоупотребляющих алкоголем. В дальнейшем эти изменения усугубляются негативным воздействием хронического употребления алкоголя на НДП. В частности, на животных моделях установлено, что хроническое чрезмерное употребление алкоголя вызывает дисфункцию мукоцилиарного аппарата, важного механизма, ответственного за очистку НДП [33]. Индуцированное алкоголем снижение активности мукоцилиарной системы может препятствовать очистке дыхательных путей от патогенов и таким образом способствовать развитию легочных инфекций, снижая дренажную функцию бронхов [34]. А изменения состава бронхиального секрета только усугубляют имеющиеся нарушения механизмов защиты дыхательных путей. Нарушение синтеза сурфактанта, также выявленное у больных, злоупотребляющих алкоголем, служит основой для возникновения микроателектазов. Нарушения сосудистой проницаемости и микроциркуляции приводят, с одной стороны, к изменениям газообмена, а с другой - к ухудшению питания самой легочной ткани, что способствует и ухудшению проникновения антибактериальных препаратов в очаг поражения. Этому же способствуют и имеющиеся у таких больных пневмосклероз и легочная гипертензия. Весь комплекс изменений вместе с эмфиземой легких способствует развитию дыхательной недостаточности. Велика также роль общих факторов: витаминной недостаточности, возникающей как вследствие нерационального питания, так и в результате действия алкоголя (непосредственного и опосредованного), гормональных нарушений, в частности нарушения обмена стероидов -противовоспалительных глюкокортикоидов, провоспа-лительных минералокортикоидов, иммунодефицита и нарушенной дезинтоксикационной функции печени. Особое место среди всех этих изменений занимает нарушение метаболизма лекарственных средств (при наличии алкогольного поражения печени с нарушением ее функции). В дополнение к уже описанным изменениям микросреды полости рта, ее бактериальной колонизации и нарушениям механизмов защиты в ВДП и НДП, хроническое употребление алкоголя отрицательно влияет на иммунные функции альвеолярных макрофагов [6]. Альвеолярный макрофаг является первичной иммунной клеткой в альвеолярном пространстве и отвечает за поддержание гоме-остаза НДП через фагоцитоз патогенов и элиминацию разрушенных элементов. Исследования на животных показали, что хроническое воздействие алкоголя вызывает выраженную дисфункцию альвеолярных макрофагов и делает эти, обычно активные, иммунные клетки неспособными к фагоцитозу или уничтожению поврежденных клеток [35, 36]. Помимо этого альвеолярные макрофаги алкоголизи-рованных животных демонстрировали снижение выработки важных хемокинов и медиаторов, что ухудшало их способность привлекать в очаг повреждения другие типы клеток, а именно нейтрофилы [33]. Взятые вместе, эти опосредуемые алкоголем дефекты в функции альвеолярного макрофага способствуют повышенной уязвимости к легочным инфекциям. Точные механизмы, с помощью которых алкоголь ухудшает иммунную функцию альвеолярных макрофагов, пока не установлены; однако несколько наблюдений позволяет предположить, что макрофаги подвергаются изменениям под влиянием окислительного стресса [27, 37] и дефицита цинка. Механизмы нарушения окислительно-восстановительного баланса в настоящее время окончательно не выяснены, однако несколько звеньев этого патологического процесса уже удалось определить. Так, у алкоголизирован-ных крыс были выявлены нарушения в липидном обмене, аналогичные тем, что наблюдаются при алкогольном жировом гепатозе [38], с накоплением триглицеридов и свободных жирных кислот в клетках и нарушением иммунной дисфункции альвеолярных макрофагов [38]. Кроме того, хроническое употребление алкоголя препятствует передаче сигналов Nrf2, мешая Nrf2-зависимому производству антиоксидантов [39], которые имеют решающее значение для борьбы с окислительным стрессом. Другим важным регулятором альвеолярного макрофа-гального иммунитета является цинк. Так, в альвеолярных макрофагах, собранных у людей, злоупотребляющих алкоголем, но не имеющих тяжелой соматической патологии, отмечено снижение содержания цинка при его нормальном уровне в сыворотке крови [39]. Цинк важен для разнообразных иммунных функций, и его выраженный дефицит в альвеолярном пространстве может быть одним из механизмов, посредством которого алкоголь нарушает врожденные иммунные защитные функции легких. Это подтверждается и тем, что восстановление биодоступности цинка в альвеолярном пространстве восстанавливает также и фагоцитарную способность альвеолярных макрофагов [37]. В целом эти изменения в механизмах защитной и иммунной функций легких связаны со злоупотреблением алкоголем и предрасполагают к развитию легочных инфекций. Однако важно понимать, что воздействие алкоголя на альвеолярный макрофаг и врожденную иммунную защиту - всего лишь одна грань сложного патогенеза алкогольного поражения легкого. Кроме того, алкоголь нарушает миграцию нейтрофилов в инфицированное легкое и участвует во многих механизмах нарушения адаптивного иммунного ответа [33], но патогенез этих нарушений чрезвычайно широк и требует отдельного обзора. Учитывая преобладание тяжелого, затяжного течения пневмонии у людей, злоупотребляющих алкоголем, и высокую летальность, особую значимость приобретает быстрая диагностика, в том числе и формирование представлений о возможном возбудителе и/или возбудителях, что способствует адекватному лечению, повышая эффективность терапии таких больных в целом. Особую роль, учитывая стертую клиническую картину пневмонии у лиц, злоупотребляющих алкоголем, играют методы обследования, наиболее полно и четко визуализирующие изменения в легких. И здесь особое значение имеет компьютерная томография легких, позволяющая с высокой точностью определить характер и объем поражения легочной ткани, наличие некротических участков и зон деструкции. Процесс точной идентификации возбудителя или их комбинации весьма трудоемок и продолжителен и требует соблюдения определенных условий. Для получения культуры анаэробов экспекторированная мокрота, как правило, не используется, и забор материала осуществляется из НДП. Далее необходимы специальная транспортировка на особые среды и культивирование в специальных условиях. К этому присоединяются и продолжительные сроки культивации [29]. То есть формирование первичной антибактериальной терапии будет осуществляться эмпирически. Известно, что у лиц с пневмонией на фоне злоупотребления алкоголем из мокроты чаще всего высевались грам-отрицательные микроорганизмы (клебсиелла, энтерококк), микробные ассоциации и редкие для пневмонии возбудители (кишечная палочка, протей и др.). Чувствительность выделенного у этих лиц пневмококка была снижена к большинству антибиотиков. В случае аспирацион-ной пневмонии основными возбудителями помимо грам-отрицательной флоры становятся анаэробные микроорганизмы (бактероиды, пептострептококки, фузобактерии), стафилококк [29]. Таким образом, сбор анамнеза в отношении избыточного потребления алкоголя является очень важным, помогая сразу сориентироваться в отношении возможных возбудителей с целью правильного выбора антибиотиков. Так, при подозрении на аспирационный характер пневмонии препаратами выбора являются [29, 40]: • клиндамицин или цефокситин; • полусинтетический пенициллин/клавуланат. Антибиотики резерва представлены комбинацией: клиндамицин + активные в отношении синегнойной палочки аминогликозиды. Внебольничные пневмонии у людей, злоупотребляющих алкоголем, чаще всего вызывают пневмококки, палочка инфлюэнцы, клебсиелла, различные энтеробактерии и ле-гионеллы, хламидия, стафилококки, микоплазма [29]. Препаратами выбора при этом являются [29, 40]: • макролид + цефалоспорин III поколения; • макролид + имипенем; • макролид + ампициллин/сульбактам (или другие полусинтетические антибиотики, потенцированные ингибиторами b-лактамаз). Антибиотики резерва представлены комбинацией: три-метоприм/сульфаметоксазол + макролид. В случае, когда возбудителем является золотистый стафилококк, назначают пенициллиназоустойчивые пени-циллины или ванкомицин [29, 40]. Возбудителями госпитальной пневмонии у лиц, злоупотребляющих алкоголем, чаще всего являются энтеробакте-рии (Enterobacter spp., Citrobacter spp.), актинобактерии, си-негнойная палочка, легионелла, золотистый стафилококк [29]. Препараты выбора [29, 40]: • пенициллин или цефалоспорин III поколения, активные в отношении синегнойной палочки, имипенем + амино-гликозид, активный в отношении синегнойной палочки; • фторхинолон + ампициллин/клавуланат; • при выявлении метициллинрезистентных золотистых стафилококков - ванкомицин. Также необходимо помнить, что применение парацетамола для симптоматического лечения у лиц, злоупотребляющих алкоголем, чревато развитием парацетамолового гепатита [40]. Хроническая обструктивная болезнь легких у лиц, злоупотребляющих алкоголем Одним из наиболее часто встречающихся сочетаний в общей структуре алкогольного поражения органов дыхания является сочетание алкоголизм-хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Ряд данных свидетельствует о вредном воздействии алкоголя на клеточном уровне [12, 41-43], хотя механизмы прямого воздействия алкоголя на паренхиму легкого при ХОБЛ еще предстоит установить. Влияние употребления алкоголя на механику внешнего дыхания легких также пока остается неясным. Имеются данные, что алкоголь можно рассматривать в качестве независимого предиктора развития хронического легочного сердца и периферических отеков у пациентов с ХОБЛ [44], а злоупотребление алкоголем идентифицировано как фактор, повышающий смертность от ХОБЛ [45]. Представляют интерес результаты исследования S.Frantz и соавт. [46], в котором обнаружена связь между повышением уровнем биохимического маркера злоупотребления алкоголем - углевод-дефицитного трансферрина - с более низким уровня объема форсированного выдоха за 1-ю секунду и диффузионной способностью легких у пациентов, сообщивших об избыточном потреблении алкоголя по опроснику AUDIT-C. Эта взаимосвязь не зависела от других факторов, таких как курение табака и уровень маркера системного воспаления - С-реактивного белка. Эти результаты могут свидетельствовать о том, что алкоголь и особенно злоупотребление алкоголем оказывают независимое отрицательное влияние на функцию легких [46]. Также имеются данные о наличии взаимосвязи между потреблением алкоголя и последующим риском обострения ХОБЛ. Так, среди 30 503 больных ХОБЛ было проведено анкетирование с помощью специальных опросников (AUDIT-C и CAGE). Анализ результатов продемонстрировал, что пациенты с показателями AUDIT-C>6 и CAGE>2 в анамнезе имели более частые обострения ХОБЛ [47]. Злоупотребление алкоголем значительно повышает смертность при ХОБЛ. Так, в 2009 г. была опубликована статья об относительном риске смерти у российских мужчин в возрасте от 15 до 74 лет в зависимости от количества употребляемой водки в неделю. Оказалось, что риск смерти от ХОБЛ у мужчин, употребляющих от 1 до 3 бутылок водки в неделю, был с высокой достоверностью выше - относительный риск 1,40 (95% доверительный интервал 1,21-1,62). А у тех, кто употреблял 3 и более бутылок водки в неделю, риск смерти от ХОБЛ достигал 1,79 (95% доверительный интервал 1,53-2,10) [48]. Негативное воздействие алкоголя на течение ХОБЛ представляется закономерным из-за особенностей воздействия алкоголя на защитные и иммунные свойства легких и складывается из системного токсического воздействия и патологического влияния алкоголя, аккумулированного в легких. Свободно диффундируя через реснитчатый эпителий, алкоголь способен накапливаться в межклеточной жидкости, заново экскретироваться в дыхательные пути и усугублять их повреждение [7]. Процессы выведения этанола легкими у пациентов с ХОБЛ значительно изменены, о чем свидетельствует отсутствие у них линейной зависимости между концентрацией алкоголя в выдыхаемом воздухе и концентрацией его в крови, какая обычно наблюдается у здоровых людей [49]. Одним из наиболее важных моментов становления ХОБЛ является нарушение функции мукоцилиарного аппарата под действием аэрополлютантов [50]. Известно, что алкоголь также оказывает особое влияние на мукоци-лиарный клиренс. В ходе экспериментов показаны разные эффекты на динамику мукоцилиарного клиренса: факт употребления небольшой дозы алкоголя не влияет на скорость выведения патогенных частиц реснитчатым эпителием, однако вариабельность этого показателя напрямую зависит от анамнеза злоупотребления. У больных, употреблявших 1 дозу алкоголя чаще 1 раза в неделю, но реже 2 раз в день, время мукоцилиарного клиренса после приема алкоголя значительно сокращалось, а в группе исследуемых, употреблявших ранее менее 1 дозы спиртного в неделю, - увеличивалось. Позже было доказано, что низкие дозы алкоголя стимулируют частоту биения ресничек, средние - не изменяют, а высокие - угнетают. Однако стимулирующий эффект алкоголя является кратковременным и приводит к истощению слизистой и нарушению ее функции [51]. Иммуносупрессивный эффект этанола реализуется в нарушении активности альвеолярных макрофагов. Экспериментальные модели на животных выявили роль двух сигнальных молекул: трансформирующих фактор роста Pi (ТФР-Pi) и гранулоцитарный/макрофагальный колоние-стимулирующий фактор (ГМ-КСФ), которые помогают контролировать рост и функции макрофагов. У здоровых взрослых людей в легком содержится относительно небольшое количество ТФР-р1; вместо этого целостность альвеолярного эпителия и функция альвеолярных макрофагов находятся под влиянием ГМ-КСФ. Хроническое употребление алкоголя увеличивает экспрессию и активацию ТФР-р1 в легком. Более того, хроническое употребление алкоголя еще больше снижает экспрессию рецепторов ГМ-КСФ в альвеолярных эпителиоцитах и макрофагах [7]. Влияние алкоголя на легкие посредством увеличения экспрессии ТФР-р1 также связано с его воздействием на уровень антиоксидантов. На животных моделях индуцированное алкоголем увеличение ТФР-р1 уменьшало экспрессию и функцию антиоксидантного регулятора - Nrf2, снижая способность легких справляться с окислительным стрессом. Снижение антиоксидантной защиты, повышенный уровень перекисного окисления липидов потенцируют развитие последовательного каскада воспалительных реакций с исходом в фиброз. Кроме этого, хроническое употребление алкоголя сдвигает фенотип рецептора ангиотензина II в альвеолярном эпителии до преобладающей экспрессии подтипа АТ1-ре-цептора, который, в свою очередь, опосредует апоптоз эпителиальных клеток в ответ на различные воспалительные стимулы. И хотя пока неизвестно, почему в легких возникает этот сдвиг в экспрессии рецептора ангиотензи-на II, предполагается, что вызываемый алкоголем окислительный стресс в легких опосредуется в значительной степени ангиотензином II, в частности, посредством активации АТ1-рецепторов [52]. Ангиотензин II, по-видимому, активирует экспрессию никотинамидадениндинуклеотид-фосфат-оксидазы и последующее продуцирование супероксида в легких [53]. Еще одна ключевая функция альвеолярного эпителия, которая также нарушается при хроническом употреблении алкоголя, - это синтез и секреция поверхностно-активного вещества - сурфактанта, который необходим для поддержания целостности альвеол, нормального газообмена [56] и врожденного антителоне-зависимого легочного иммунитета [54]. Таким образом, алкогольное повреждение легких, напрямую нарушая механизмы мукоцилиарного клиренса, выработки сурфактанта, антиоксидантной защиты и местного макрофагального иммунитета, может способствовать прогрессированию ХОБЛ у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Аналогично добавлению глутатиона, ингибирование ан-гиотензина II может помочь в борьбе с окислительным стрессом и повреждением легочной ткани, вызванным употреблением алкоголя. Следовательно, противовоспалительный эффект ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента, а также блокаторов АТ1-рецепторов потенциально может быть использован для предотвращения развития алкогольного поражения легкого [7]. Эти гипотезы диктуют необходимость проведения специальных исследований. Бронхиальная астма у лиц, злоупотребляющих алкоголем Если негативное влияние алкоголя в таких ассоциациях, как алкоголь-ОРДС, алкоголь-пневмония, алкоголь-ХОБЛ, вполне понятно и объяснимо, то роль алкоголя в возникновении и течении такого заболевания, как бронхиальная астма (БА), менее ясна [55]. Исследование, проведенное группой датских эпидемиологов и охватившее около 20 тыс. человек, выявило, что более высокий риск развития БА (относительный риск 1,13) был у тех лиц, которые употребляли 4 дозы алкоголя и более в сутки [56]. Также совсем недавно были опубликованы результаты исследования, показавшие, что у пьющих людей наблюдается повышенный уровень сывороточного общего иммуноглобулина E, уменьшающийся после прекращения употребления алкоголя [57]. Кроме того, датское ко-гортное исследование продемонстрировало, что потребление алкоголя матерью во время беременности сочеталось с увеличением уровня общего иммуноглобулина E в пупо-винной крови новорожденного ребенка [58] и с повышенным риском атопического дерматита в раннем младенческом возрасте [59]. Высказано предположение о возможной связи этих изменений с воздействием алкоголя на эмбриональную иммунную систему [57, 59]. Иммуноопосредованные реакции на алкоголь в виде симптомов БА встречаются не так часто, как другие проявления аллергических реакций, однако являются более тяжелыми по своим проявлениям и последствиям [60]. Опубликованные клинические исследования утверждают, что потребление алкоголя усугубляет течение БА [56, 62, 64]. В исследованиях in vivo выявлено, что однократное пероральное воздействие алкоголя уже через 30 мин провоцирует у аллерген-сенсибилизированных животных развитие в легких астмаподобного воспаления: дегрануля-цию более 74% тучных клеток, увеличение продукции муцина и уровня эотаксина-2 в 5 раз, увеличение количества эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости в 7 раз, увеличение уровня интерлейкина-13 в 10 раз. То есть алкоголь может стать важным триггером реактивности дыхательных путей в контексте основного аллергического заболевания [60]. Примером подобного триггерного действия алкоголя может быть патологическая реакция на воздействие спиртного, приводящая к тяжелой БА и «синдрому непереносимости алкоголя» в азиатской популяции. Эта патологическая реакция характеризуется гиперчувствительностью кожи и органов дыхания и проявляется повышением артериального давления, приступами удушья, тахикардией и покраснением кожных покровов. Высокий риск развития подобной реакции в этой популяции связан с генетически обусловленной сниженной активностью ацетальдегида дегидрогеназы 2 (ALDH2), которая метаболизирует ацетальдегид, метаболит алкоголя. У лиц с подобным дефектом после употребления алкоголя развиваются симптомы БА, опосредованные иммунологическим действием ацетальдегида [57, 59]. Экспериментальные исследования показали, что ацетальдегид оказывает гистаминвысвобождающее действие на тучные клетки в дыхательных путях и этот эффект может представлять механизм, лежащий в основе воздействия алкоголя на дыхательные пути у людей с дефицитом ALDH2 [59]. Пытаясь объяснить подобные явления, ученые сходятся во мнении, что не чистый алкоголь, а лишь некоторые алкогольные напитки вызывают бронхиальную гиперреактивность, ухудшая симптомы БА [59]. Из этого впоследствии был сделан вывод о том, что неалкогольные компоненты (виноград, злаки, фрукты), разнообразные добавки алкогольных напитков (консерванты, сульфиты, осветляющие агенты и т.п.), загрязняющие вещества могут быть причиной индуцирования астмы [60]. Индуцированные алкоголем респираторные симптомы чаще встречаются у пациентов с аспиринозависимым вариантом БА [63]. Именно у таких больных часто (от 5 до 13% случаев) проявляются случаи разных респираторных симптомов на сульфиты (консервант, используемый для хранения вина). Известно, что, чтобы вызвать симптомы бронхоспазма и объективное снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунту, содержание сульфитов должно быть более 300 массовых долей (м.д.), и в случае превышения их количества (более 10 мг/л) в алкогольных напитках и пищевых продуктах в странах Евросоюза существует требование указывать об этом на этикетах [63]. Существующие данные свидетельствуют о влиянии алкоголя на течение БА, а также о том, что его действие как раздражителя может варьировать в зависимости от подтипа болезни. Однако для окончательного понимания ассоциации алкоголь-БА необходимы дальнейшие исследования. Хотелось бы также упомянуть о результатах исследования, проведенного группой американских ученых, установивших, что у подростков и молодых людей с БА наблюдаются более высокие показатели потребления алкоголя (4,75 против 4,53) и курения сигарет (79% против 75%), чем у их здоровых ровесников [64]. Также опубликованы данные, свидетельствующие о том, что в среде некурящих лиц с БА достоверно чаще встречаются употребляющие алкоголь, чем непьющие (58% против 55%) [65]. Учитывая все изложенное, следует помнить, что, работая с этой группой больных, нужно уделять особое внимание анамнестическим данным о вредных привычках, связанных не только с курением, но и с употреблением алкоголя, что может отрицательно влиять на их приверженность проводимой противоастматической терапии, а также усугублять течение основного заболевания. Также известно, что алкоголь повышает концентрацию в крови антигистаминных препаратов II поколения (например, терфенадин) и, следовательно, возникает риск развития побочных эффектов, прежде всего аритмогенно-го (удлинение интервала QT) [66]. Учитывая это, следует отдавать предпочтение назначению антигистаминных препаратов, не метаболизируемых в печени [67]. Особенности сбора анамнеза в отношении употребления алкоголя у пациентов с заболеваниями органов дыхания с позиций общеврачебной практики Активное выявление больных алкоголизмом на ранних стадиях заболевания является одной из наиболее важных задач, способствующей как наиболее раннему, а значит и эффективному «противоалкогольному» лечению, так и предупреждению развития тяжелой алкоголь-ассоцииро-ванной соматической патологии. Несмотря на то что постановка диагноза алкоголизма - право врача-нарколога, заподозрить ХАИ должен врач любой специальности. В типичных случаях это не вызывает больших затруднений, однако нередки и случаи, когда приходится сталкиваться с проблемами, не имеющими места при диагностике других заболеваний. Прежде всего это связано с тем, что алкоголизм, особенно на ранней стадии, не вызывает заметных изменений в состоянии здоровья, а само употребление спиртных напитков и состояние опьянения имеет для лиц, находящихся на этом этапе, большую притягательную силу. Симптомы начальной стадии алкоголизма, не имея четких проявлений, зачастую несвоевременно и неадекватно оцениваются как самим злоупотребляющим алкоголем, так и его окружением. Кроме того, именно на этой стадии алкоголик активно отрицает факт злоупотребления спиртными напитками. Сегодня для раннего выявления лиц группы риска и лиц, злоупотребляющих алкоголем, используются специальные анкеты и опросники. Для общеврачебной практики наиболее удобными являются краткая версия шкалы AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) -AUDIT-С и опросник CAGE (Cutdown, Annoyance, Guilt, Eye-opener) [68, 69]. Тест AUDIT - это разработанный рабочей группой Всемирной организации здравоохранения опросник, состоящий из 10 вопросов (3 вопроса по потреблению, 4 вопроса по зависимости и 3 вопроса по проблемам, связанным с употреблением алкоголя). Этот тест используется для получения подробной информации о характере потребления алкоголя. Однако более широкое применение нашла его сокращенная версия - тест AUDIT-С, состоящий из 3 вопросов. Каждый пункт теста оценивается в баллах путем выбора варианта ответа, который ближе всего по значению к ответу пациента. Интерпретация шкалы AUDIT-С выглядит следующим образом: суммарное количество баллов, равное 0, отражает отсутствие употребления алкоголя. Тест считается положительным, если: у мужчины 4 балла и более, а у женщины 3 балла и более. Как правило, чем больше баллов, тем больше вероятность того, что потребление алкоголя оказывает негативное влияние на здоровье пациента. Опросник CAGE [70] является одним из наиболее хорошо апробированных в мире и достаточно информативных тестов, использующихся для распознавания скрытой алкогольной зависимости, достаточно прост для заполнения больными, а также легко и быстро оценивается врачом. Опыт применения в России показал, что этот тест в наибольшей мере учитывает особенности «российского менталитета» и национальные особенности отношения к алкоголю [71]. Все вопросы теста требуют только альтернативного ответа. Итоговая оценка производится по совокупности положительных или отрицательных ответов на каждый из поставленных вопросов. Оценка теста CAGE производится следующим образом: • отрицательные ответы на все 4 вопроса предполагают либо действительно трезвый образ жизни, либо нежелание пациента дать искренние ответы; • положительный ответ на 1 из 4 вопросов не дает оснований для конкретных выводов; • положительные ответы на 2 вопроса свидетельствуют об эпизодическом употреблении спиртных напитков (эпизодическое пьянство); • положительные ответы на 3 вопроса позволяют предполагать систематическое употребление алкоголя (бытовое пьянство); • положительные ответы на все 4 вопроса почти наверняка указывают на систематическое употребление алкоголя, приближающееся к состоянию алкогольной зависимости (алкоголизму), или уже сформировавшейся зависимости. В этом случае необходимо предпринять меры для коррекции сложившейся ситуации и порекомендовать больному обратиться к специалисту. С другой стороны, случается, что даже при наличии выраженной органной патологии доказать ее алкогольную природу бывает нелегко. В помощь практикующему врачу разные авторы приводят разнообразные косвенные признаки злоупотребления алкоголем, именуемые в одних случаях индикаторами, в других - маркерами (стигмами). Так, для выявления алкогольных стигм предложено использовать так называемую сетку LeGo [72]. При общем осмотре необходимо обращать внимание на наличие facies alcoholica (венозное полнокровие конъюнктивы, гиперемия лица, увеличение околоушных желез), запаха алкоголя изо рта, гипергидроза, рубцов, ожогов, татуировок, те-леангиэктазий, гинекомастии, контрактур Дюпюитрена, пальмарной эритемы, гепатомегалии, тремора рук, мышечной атрофии, ожирения или дефицита массы тела. При сборе анамнеза о перенесенных заболеваниях необходимо обращать внимание на частые легочные инфекции, перенесенные травмы, костные переломы, ожоги, отморожения, среди изменений лабораторных показателей наиболее характерно повышение g-глютамилтранспептидазы, а также повышение аланин-, аспартатаминотрансферазы, макроцитоз эритроцитов. Несомненно, выявление соматических эквивалентов ХАИ может помочь заподозрить алкогольную болезнь, однако единственным убедительным доказательством ХАИ может служить лишь анамнез. И здесь опять приходится сталкиваться с трудностями. Рассматривая злоупотребление как постыдный факт и опасаясь репрессивных мер, пьющие и их родственники не всегда и не сразу предоставляют достоверную информацию. И лишь нарастающая тяжесть состояния больного и опасения неполноценного лечения вследствие недостаточной информированности врача стимулируют родственников и/или пациента сообщать точную информацию о количестве потребляемого алкоголя. Для установления необходимого психотерапевтического контакта, способствующего большей откровенности со стороны больного, рекомендуется прибегать к аккуратным косвенным вопросам, вести беседу в полушутливом тоне, играя на самолюбии больного. Реалии и перспективы терапевтических подходов к коррекции акоголь-ассоциированных заболеваний органов дыхания Многочисленные исследования убедительно свидетельствуют о несвоевременности самостоятельного первичного обращения больных алкоголизмом за медицинской помощью [73]. По-видимому, нежелание обращаться к наркологу связано с определенными возможными социальными последствиями подобного шага, а в отношении лечащего врача многие больные считают, что он не обладает должным объемом специальных знаний по данному вопросу. Вероятно, именно это и способствует тому, что подавляющее большинство больных долгое время остаются в уверенности, что смогут справиться с проблемой избыточного употребления алкоголя самостоятельно. Учитывая это, очевидной становится необходимость более широкого информирования как врачей соматического профиля, так и пациентов о современных взглядах на вопросы употребления алкоголя, его влиянии на течение их соматических заболеваний, а также о современных подходах к коррекции избыточного потребления спиртных напитков (как немедикаментозных, так и медикаментозных). О существовании специализированных опросников и тестов, позволяющих выявить больных, злоупотребляющих алкоголем, мы уже упоминали, но что дальше? А дальше следует совместный с больным анализ показателей -это называется «обратная связь» с пациентом - и, как результат, совет относительно потребления алкоголя, например, полностью перестать потреблять алкоголь или снизить потребление ниже границ риска. Существуют ли дозы алкогольных напитков, которые можно считать безопасными, безвредными? Эксперты Всемирной организации здравоохранения рассматривают «безопасный уровень потребления» как уровень, ассоциированный с «незначительным количеством проблем, если они вообще возникают», и считают безопасным для здоровья, если мужчина употребляет не более 3-4 стандартных порций (дринков) в день или 21 порцию в неделю, а женщина - не более 2 порций в день или 14 порций в неделю [74]. Одна стандартная порция (1 дринк) = 30 мл (40% спирта) водки/виски/коньяка, 250 мл пива (5% спирта), 100 мл вина (13% спирта). К сожалению, в настоящее время не существует средств, которые могут излечить алкогольное повреждение органов дыхания в клинических условиях. Поэтому понимание всей совокупности сложных механизмов повреждения респираторной системы под воздействием алкоголя станет чрезвычайно важным в поиске новых и эффективных методов лечения. Крайне важно и то, что люди, уже употребляющие алкоголь, но еще не имеющие серьезной соматической патологии, уже имеют субклинические нарушения защитной и иммунной функций органов дыхания, и разработка соответствующих терапевтических подходов является стратегически важной именно на этом этапе - этапе субклинических нарушений. Например, добавление цинка в экспериментальных моделях хронического злоупотребления алкоголем улучшает окислительно-восстановительный баланс, усиливает связывание Nrf2 в ядре, корректирует иммунную функцию альвеолярного макрофага и восстанавливает экспрессию и сигнализацию рецептора ГМ-КСФ [7]. Кроме того, исследования показали, что пищевые добавки с предшественником глутатиона также могут улучшить состояние легких даже в условиях хронического злоупотребления алкоголем [18, 24, 36, 37, 39]. В связи с этим исследователи из медицинского центра Atlanta VA инициировали рандомизированное плацебо-контролируемое исследование пищевого цинка и/или предшественников глутатиона у людей, злоупотребляющих алкоголем, которое зарегистрировано в программе лечения злоупотребления психоактивными веществами (доступно по адресу: cliniat-riials.gov, trial NCT01899521). В настоящее время оно проводится с целью определения того, могут ли эти добавки по отдельности или в комбинации улучшить биодоступность глутатиона и цинка в альвеолярном пространстве и улучшить иммунную функцию альвеолярных макрофагов. Другой потенциальной терапевтической целью является Nrf2, который может быть активирован соединениями, полученными из растений (т.е. фитохимическими веществами), таких как сульфорафан [7]. Одно клиническое исследование [7], оценивающее влияние 7-дневного лечения активатором Nrf2 Protandim у злоупотребляющих алкоголем пациентов, не выявило каких-либо существенных улучшений в уровнях глутатиона или эпителиальной функции. Однако возможно, что комбинированная терапия с активатором Nrf2 плюс цинк и/или предшественник глутатиона может быть более эффективной, чем цинк и/или предшественник глутатиона, а значит, клинические исследования в ближайшем будущем смогут ответить на этот вопрос. Кроме того, нельзя забывать и про противовоспалительные эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, а также блокаторов АТ^рецепторов, широко распространенных в клиническом применении для лечения сердечно-сосудистых и почечных заболеваний, и их потенциальную возможность предотвращения развития алкогольного повреждения легкого, что, конечно, требует дальнейших исследований [7]. В заключение хотелось бы отметить, что исследователи и клиницисты только начинают изучать проблему алкогольного повреждения органов дыхания, но быстрые темпы экспериментальных и клинических исследований за последние два десятилетия дают надежду на то, что в относительно ближайшем будущем негативные эффекты алкоголя на здоровье респираторной системы могут быть значительно снижены.

About the authors

O. D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1; 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2

A. M Popkova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: f-therapy@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

I. V Goloborodova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: giv55555@rambler.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

N. S Smetneva

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: smetneva_85@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. S Popkova

National Medical Research Center of Endocrinology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: annapv3010@gmail.com
117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitriia Ulianova, d. 11

References

Supplementary files