Therapy of bronchial asthma in children: inhaled corticosteroids vs. antagonists of leukotriene receptors (literature review)

Full Text

Введение Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее часто встречающихся хронических заболеваний детского возраста [1]. Данное заболевание чаще манифестирует в раннем детстве; у почти половины людей, страдающих БА, симптоматика дебютировала именно в детском возрасте, при этом раннее начало заболевания более характерно для мужчин, чем для женщин [2-5]. Атопия присутствует у большинства детей старше 3 лет с астмой, и сенсибилизация к аллергенам является одним из наиболее важных факторов риска развития БА [6]. Диагностика БА в детском возрасте может представлять определенную сложность ввиду того, что респираторные заболевания часто встречаются у данной возрастной категории пациентов, а также невозможности рутинной оценки функции их внешнего дыхания [7-9]. Для установления диагноза БА у детей в возрасте 0-5 лет помимо анализа характерной симптоматики и сбора аллергологического анамнеза можно использовать следующие манипуляции: • диагностическое назначение р2-адреномиметиков (агони-стов короткого действия) в режиме по требованию (уровень доказательности D). Улучшение состояния пациента на фоне проводимой терапии и ухудшение при прекращении лечения будут говорить в пользу наличия у пациента БА; • проведение аллергологических тестов (кожные пробы, аллерген-специфические иммуноглобулин Е и др.); • рентгенография грудной полости для исключения структурных аномалий, таких как врожденная лобарная эмфизема, сосудистое кольцо, хронических инфекций (например, туберкулез, присутствие инородного тела или др.); • проведение спирометрии у детей младше 5 лет, как правило, представляет значительные трудности, ввиду неспособности детей произвольно управлять дыхательными движениями, поэтому данный вид исследования может быть использован у пациентов 4-5 лет только под контролем опытного специалиста и визуальной стимуляции; • измерение уровня оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе; • расчет индекса прогноза БА (API), основанного на Ту-сонском детском респираторном исследовании, который предназначен для использования у детей с 4 или более эпизодами бронхообструкции в год [10]. Показано, что у детей с положительным API в 4-10 раз больше вероятность развития БА в возрасте от 6 до 13 лет, чем у детей с отрицательным API, и 95% детей с отрицательным API не страдали от БА [10, 11]. Подбор лекарственной терапии БА у детей Хороший контроль над БА может быть достигнут у большинства маленьких детей [12]. Обязательным условием для этого является тесное взаимодействие между врачом и семьей/опекуном ребенка, при этом фармакотерапия составляет лишь один из компонентов мероприятий по контролю симптомов БА у маленьких детей. Другими ключевыми компонентами являются образование, обучение навыкам обращения с ингаляторами, приверженность лечению и нефармакологические методы. Несмотря на то что на сегодняшний день сведения об эффективности и безопасности лекарственной терапии БА у детей ограничены, имеющиеся данные позволяют рекомендовать у пациентов в возрасте 5 лет и младше поэтапный подход, подразумевающий назначение р2-адреноми-метиков в режиме «по требованию» на первом этапе. Препараты контроля (предпочтительно назначение ингаляционных глюкокортикостероидов - ИГКС в малых дозах, уровень доказательности А [13-15], или антагонистов лей-котриеновых рецепторов - АнЛР) + р2-адреномиметики в режиме «по требованию» - на втором этапе. Удвоение дозы ИГКС (уровень доказательности С) или добавление АнЛР к ИГКС в малых дозах (уровень доказательности D) в случае недостаточной эффективности терапии в течение 3 мес ИГКС в малых дозах - на третьем этапе. На четвертом этапе необходимо обязательно обратиться за консультацией к эксперту с целью выявления потенциальных осложнений фармакотерапии и определения тактики лечения, например дальнейшее увеличение дозы ИГКС и рассмотрение вопроса о необходимости увеличения кратности их применения в течение нескольких недель (уровень доказательности D), добавление АнЛР, теофиллина или орального кортикостероида в малой дозе в течение нескольких недель (уровень доказательности D), добавление еще одного ИГКС в интермиттирующем режиме в дополнение к уже используемому на постоянной основе (уровень доказательности D) [10]. Так почему же ИГКС являются препаратами 1-й линии терапии БА у детей в возрасте 5 лет и младше? В Кохрановском анализе безопасности и эффективности монотерапии антилейкотриеновыми средствами и ИГКС у детей (19 исследований) и взрослых с БА, выполненном на основании 65 клинических исследований, были получены следующие результаты: • всего проанализированы данные 10 005 взрослых и 3333 детей; • в анализ вошли исследования безопасности и эффективности применения АнЛР и ИГКС при БА легкой и средней степени тяжести; • продолжительность исследований, вошедших в анализ, -от 4 до 52 нед; • у пациентов, принимавших АнЛР, риск развития обострений БА, требовавших системного применения ГКС, был на 65% выше, чем в группе лиц, получавших ИГКС (n=6077 испытуемых; отношение рисков - ОР 1,65, 95% доверительный интервал - ДИ 1,36-2,00); • на каждые 28 (95% ДИ 15-82) пациентов, получавших АнЛР вместо ИГКС, был 1 дополнительный пациент с приступом БА, для купирования которого было необходимо назначение ГКС системно; • значительные различия между группами, свидетельствующие в пользу ИГКС, отмечались в большинстве вторичных точек, включая число пациентов по крайней мере с 1 приступом, потребовавшим обращения в лечебно-профилактическое учреждение для купирования (n=2715 испытуемых; ОР 3,33; 95% ДИ 1,02-10,94), изменения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду -ОФВ1 (n=7128 испытуемых, параметры функции легких, симптомы БА, частота ночных пробуждений, частота использования препаратов скорой помощи, количество дней без симптоматики, качество жизни, субъективная оценка эффективности лечения пациентом и лицами, осуществляющими уход за ним); • терапия АнЛР была ассоциирована с повышенным риском отмены, ввиду невозможности достичь удовлетворительного контроля симптоматики (n=7669 пациентов; ОР 2,56; 95% ДИ 2,01-3,27); • на каждого 31 пациента, получавшего терапию АнЛР вместо ИГКС, наблюдался 1 дополнительный случай отмены, по причине невозможности достичь адекватного контроля заболевания; • риск развития нежелательных реакций различался незначительно [22]. Рассмотрим фармакодинамические и фармакокинетиче-ские особенности ИГКС на примере одного из наиболее популярных и эффективных у данной категории пациентов препаратов - будесонида и сравним его с АнЛР - мон-телукастом, чья эффективность у детей с БА также была показана в клинических исследованиях. Будесонид является ИГКС с выраженным местным противовоспалительным действием. Препарат обладает аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, в 15 раз превышающей таковую у преднизолона, при этом точный механизм действия при лечении БА до конца не ясен, однако ингибирование синтеза и высвобождения медиаторов воспаления и цитокинопосредованного иммунного ответа (например, лейкотриенов, простагландинов, гиста-мина), видимо, является ключевым звеном эффективности. Вследствие противовоспалительного действия у пациентов с БА снижается выраженность обструкции дыхательных путей во время раннего и позднего аллергического ответа. В рекомендованных дозах препарат оказывает значительно меньшее влияние на надпочечниковую функцию по сравнению с преднизолоном [16]. Будесонид в форме суспензии для ингаляций показал большую эффективность контроля над БА у маленьких детей с персистирующей БА, чем кромогликат натрия, введенный через небулайзер. Ингаляции будесонида в форме суспензии значительно уменьшали количество случаев обострения БА и необходимость применения системных ГКС у детей дошкольного возраста с тяжелой персисти-рующей БА. У детей с острой БА препарат имел сходную или несколько превосходящую эффективность в сравнении с преднизолоном, принятым внутрь. У детей с ложным крупом однократная доза будесонида через небулайзер в дозе 2-4 мг была более эффективна, чем плацебо, и имела эффективность сопоставимую с пероральным приемом дексаметазона в дозе 0,6 мг/кг или ингаляционным введением L-эпинефрина (адреналина) в дозе 4 мг для облегчения симптомов ложного крупа и предотвращения или сокращения продолжительности госпитализации [17]. Будесонид в форме суспензии для ингаляций используется как для профилактики, так и в период обострений БА, в том числе тяжелой степени. Детям данный препарат может быть назначен с 6 мес и старше в дозе 0,25-0,5 мг/сут, и при необходимости она может быть увеличена до 1 мг/сут [16]. Монтелукаст - АнЛР, обладающий высоким сродством и избирательностью в отношении лейкотриеновых CysLTi-рецепторов, которые коррелируют с патофизиологией БА. Блокада данных рецепторов способствует расширению бронхов, снижению секреции слизи и другим опосредованным эффектам. Эффективность монтелукаста для приема внутрь в отношении лечения острых приступов БА, в отличие от будесонида, не установлена, поэтому данный препарат не рекомендуется назначать для лечения острых приступов БА, и пациенты должны всегда иметь при себе препараты скорой помощи, например р2-адрено-миметики короткого действия [16]. По данным B.Knorr и соавт., регулярное применение монтелукаста в форме жевательных таблеток 1 раз в сутки у детей с персистирующей БА в возрасте 2-5 лет может способствовать умеренному уменьшению выраженности симптомов заболевания и уменьшать потребность в приеме ГКС внутрь по сравнению с плацебо [18]. Монтелукаст применяется у детей с 2 лет, обычно в дозе 4-5 мг/сут [16]. Основные фармакокинетические параметры будесонида и монтелукаста представлены в табл. 1. По своим фармакокинетическим особенностям будесо-нид в форме суспензии для ингаляций превосходит другие ИГКС по растворимости в воде (табл. 2), быстрее абсорбируется с поверхности бронхов (уже через 6 мин), что может обусловливать более быстрое время наступления эффекта [21]. Следует также отметить, что будесонид, в отличие от монтелукаста, может быть назначен с 6 мес, а применение лекарственных форм для приема внутрь может представлять определенную сложность, так как дети не всегда могут проглотить таблетку. Таким образом, применение будесонида имеет целый ряд преимуществ и перед монтелукастом, и перед другими ИГКС, что делает его оптимальным выбором для терапии пациентов с БА. Сравнительная эффективность будесонида и монтелукаста у педиатрических пациентов с БА В сравнительном исследовании эффективности монте-лукаста и будесонида как препаратов 1-й линии превентивной терапии детей в возрасте 2-18 лет с умеренной персистирующей формой БА пациенты были разделены на 2 группы по 60 человек в зависимости от проводимой терапии (ингаляционный будесонид 400 мкг/сут или монте-лукаст внутрь в дозе 4 мг пациентам в возрасте младше 5 лет и 5 мг пациентам в возрасте старше 5 лет). Авторами оценивались пиковая скорость выдоха, ОФВ1/жизненная емкость легких (ЖЕЛ) - индекс Тиффно, выраженность дневной и ночной симптоматики, частота обострений заболевания и необходимость коррекции фармакотерапии. В обеих группах по всем оцениваемым параметрам наблюдалась положительная динамика, однако лучшие результаты контроля симптоматики в дневное время (ДИ 95%, p=0,002), более высокий ОФВ1/ЖЕЛ - индекс Тиффно (ДИ 95%, p=0,029) и меньшая частота обострений наблюдались в группе будесонида [19]. В другом сравнительном исследовании будесонида в форме суспензии для ингаляций и монтелукаста для приема внутрь, проведенном с участием 202 педиатрических пациентов (105 - в группе будесонида, 97 - в группе монте-лукаста) в возрасте 2-4 года с умеренной персистирующей формой БА, показана сопоставимая эффективность в достижении первичных конечных точек (время до назначения первого дополнительного препарата для купирования обострений в течение 52 нед), однако во многих вторичных конечных точках результаты были значительно лучше в группе пациентов, получавших будесонид [20]. Так, процент пациентов, которым потребовалось назначение ГКС внутрь в течение 52 нед терапии, составил 21,9% для будесонида и 37,1% для монтелукаста (p=0,022); частота (число/пациентов/лет) случаев назначения дополнительных лекарственных средств для контроля - 1,35 для будесонида против 2,30 для монтелукаста (p=0,003); частота назначения дополнительно ГКС внутрь - 0,44 для будесонида против 0,88 для монтелукаста (p=0,008). Приемлемый уровень безопасности наблюдался в обеих группах [20]. Данные, подтверждающие превосходство будесонида над монтелукастом, были получены и при сравнении этих препаратов у пациентов в возрасте 2-8 лет. В исследовании приняли участие 395 педиатрических пациентов из 55 центров в США. Приблизительно 12% испытуемых принимали ИГКС ранее. Субъекты были случайным образом разделены на 2 группы, получавшие 0,5 мг будесонида или 4-5 мг монтелукаста в сутки, и наблюдались в течение 52 нед. Пациенты со средней степенью тяжести БА дополнительно получали 0,5 мг будесонида утром в обеих группах. В случае БА тяжелого течения пациентам назначался 3 или 10-дневный стандартный курс системных ГКС. Первичной конечной точкой был анализ данных всех рандомизированных пациентов, в котором оценивалось время до назначения первого дополнительного препарата для купирования обострений вследствие прогрессирования заболевания за 52 нед. Вторичные конечные точки включали в себя время до назначения дополнительного препарата и частоту обострений средней тяжести и тяжелых. Также оценивались динамика изменения симптоматики, пиковая скорость выдоха и другие показатели функции внешнего дыхания, частота применения препаратов скорой помощи [15]. Проведение статистического анализа полученных результатов методом Каплана-Мейера показало отсутствие значимых различий в обеих группах по первичным конечным точкам (p=0,3), однако время до начала терапии дополнительным препаратом для купирования обострений в течение 12 нед было больше в группе будесонида, но не монтелукаста (p=0,05). Число пациентов, которым потребовалась коррекция терапии в связи с недостаточным контролем заболевания в течение 12 нед, составило 29,1% в группе будесонида против 38,6% в группе монтелукаста; через 26 нед - 41,3% против 48,2% и 52% против 56,9% соответственно [15]. Таблица 1. Основные фармакокинетические параметры будесонида и монтелукаста Активное вещество Будесонид [28] Монтелукаст [16] Лекарственная форма Суспензия для ингаляций, дозированная Таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки жевательные Путь введения Ингаляционно Перорально Объем распределения 3 л/кг 8-11 л Биодоступность 38% от принятой дозы 73% Метаболизм Метаболизируется в печени с участием фермента CYP3A4 и образованием метаболитов со слабой глюкокортикостероидной активностью (более 1% активности будесонида) Метаболизируется в печени с участием ферментов CYP3A4, CYP 2С, CYP2C9 Период полувыведения 2,0-3,6 ч (при внутривенном введении) 2,7-5,5 ч Путь выведения Метаболиты выводятся в неизменном виде или в конъюгированной форме с мочой Выводится преимущественно (86%) с калом и менее 0,2% - с мочой Таблица 2. Время растворения ГКС в воде и бронхиальном секрете ИГКС Растворимость в воде, мкг/мл Время растворения (в бронхиальном секрете in vitro) Будесонид 16 6 мин Беклометазона дипропионат Менее 0,1 Более 5 ч Флутиказона пропионат Менее 0,1 Более 8 ч Мометазон Менее 0,1 Не определено У пациентов, получавших будесонид, через 12 нед лечения отмечались лучшие показатели пиковой скорости выдоха и другие показатели функции внешнего дыхания по сравнению с группой монтелукаста (p=0,005-0,007). Количество приступов БА средней и тяжелой степени на 1 пациента в год составило 1,23 для будесонида и 1,63 для монтелукаста (p=0,034). Дети, получавшие будесонид 0,5 мг/сут, имели на 24,5% меньше умеренных и тяжелых обострений БА по сравнению с терапией монтелукастом [15]. Также в Кохрановском анализе 2012 г. было показано, что по сравнению с пациентами, принимающими ИГКС, у пациентов, принимающих АнЛР, риск госпитализации по причине обострений был в 3,3 раза выше. Пациенты, принимающие АнЛР, в 2,5 раза чаще выходили из исследования по причине плохого контроля [22]. Таким образом, результаты клинических исследований демонстрируют превосходство ИГКС над АнЛР по эффективности контроля симптомов БА у детей. Среди группы ИГКС можно выделить препарат будесонид (оригинальный препарат - Пульмикорт®), который обладает наиболее оптимальной эффективностью и фармакокинетическими параметрами как для профилактики, так и в период обострений БА, в том числе тяжелой степени, и имеет превосходство над АнЛР, такими как монтелукаст. Безопасность будесонида и монтелукаста ИГКС в первые 1-2 года применения у детей могут замедлять процесс их роста, однако данный эффект не прогрессирует со временем и не кумулируется. Так, в одном из исследований отсроченных эффектов ГКС было выявлено, что разница во взрослом состоянии составляет всего 0,7% [23, 24]. В то же время наличие БА у детей само по себе может негативно сказываться на росте [25], что является одним из пунктов, объясняющих положительное отношение риск/польза терапии педиатрических пациентов ИГКС. Согласно инструкции по применению оригинального будесонида, Пульмикорт® суспензия разрешена к применению с 6-месячного возраста, что говорит о высоком профиле безопасности препарата [28]. Местное применение ИГКС в целом и будесонида в частности может приводить к развитию кандидоза вследствие иммуносупрессивного действия. Для профилактики данной нежелательной реакции пациентам после применения препарата следует тщательно прополоскать рот водой. АнЛР (монтелукаст) могут стать причиной развития следующих нежелательных реакций у детей: • со стороны психической сферы: беспокойство (тревога), агрессивное поведение, гиперактивность, раздражительность, нарушения сна, бессонница, галлюцинации, утомляемость и др. [16, 26]; • со стороны мочеполовой системы и почек: энурез [16]; • со стороны желудочно-кишечного тракта: гепатотокси-ческое действие [27]. В нескольких клинических исследованиях и в ряде пострегистрационных публикаций сообщалось о случаях побочных нейропсихических реакций на фоне применения АнЛР, в том числе монтелукаста [29-34], из-за чего в 2008 г. американское Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов потребовало внести соответствующее предупреждение в инструкцию по медицинскому применению препарата. Среди детей, которым впервые в жизни был назначен монтелукаст, частота нежелательных нейропсихических реакций, по сообщениям родителей, составила 24%. Частота реакций, потребовавших отмены препарата, составила 12% (для случаев, где связь с приемом препарата оценивалась экспертами как вероятная). Среди клинических проявлений преобладали раздражительность, агрессивность и нарушения сна. В дополнительном когортном исследовании частота нейропсихических реакций на фоне монтелукаста оказалась в 12 раз выше, чем на фоне ИГКС [35]. Заключение Таким образом, ИГКС, такие как будесонид (Пульмикорт®), являются препаратами 1-й линии терапии педиатрических пациентов с БА и имеют преимущества перед альтернативными средствами, такими как АнЛР (монтелукаст).

About the authors

A. P Pereverzev

People's Friendship University of Russia

17198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 6

S. K Zyryanov

People's Friendship University of Russia

Email: sergey.k.zyryanov@gmail.com
17198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 6

E. A Ushkalova

People's Friendship University of Russia

17198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 6

V. V Cheltsov

People's Friendship University of Russia

17198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 6

References

Supplementary files