The efficacy of a new antihistamine in the treatment of allergic rhinitis

Full Text

Определение аллергического ринита Аллергический ринит (АР) - заболевание, характеризующееся наличием иммунологически обусловленного (чаще иммуноглобулин Е - IgE-зависимого) воспаления слизистой оболочки носа, вызванного причинно-значимым аллергеном, и клинически проявляющееся ежедневно в течение не менее 1 ч двумя или более симптомами: обильной ринореей, затруднением носового дыхания, зудом в полости носа, повторяющимся чиханьем и нередко развивающейся аносмией. АР - атопическое заболевание, свидетельствующее о наличии атопического статуса [1]. Эпидемиология и значение Эпидемиологические исследования показывают, что заболеваемость АР за прошедшее столетие возросла в десятки раз. В настоящее время распространенность АР в мире достигает 4-32%, в России - 12,7-35% [2]. АР считается самым распространенным в мире аллергическим заболеванием - им страдают свыше 500 млн человек. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), качество жизни больного АР ниже, чем пациента с ишемической болезнью сердца. Каждый третий взрослый, каждый четвертый ребенок в России страдают АР. При этом наблюдается тенденция к росту распространенности АР среди населения. Установлена тесная связь между АР и бронхиальной астмой (БА): АР увеличивает в 3 раза риск развития БА, 80% больных БА страдают АР [3]. Улучшение симптомов АР сопровождается улучшением симптомов сопутствующей БА, ухудшение симптомов ринита ассоциировано с утяжелением и персистенцией симптомов БА. Эта взаимосвязь обусловлена единством триггерных факторов АР и БА. Медико-социальное значение АР переоценить сложно. Он способствует развитию заболеваний ЛОР-органов: в 24% случаев АР считается прогностическим фактором развития острого и хронического среднего отита, в 28% - хронического риносину-сита. Кроме того, у детей с АР повышается риск развития гипертрофии глоточной миндалины. По мнению ряда исследователей, операция не может быть первоочередной задачей лечения таких детей. Важно снизить местное воспаление с помощью противоаллергической терапии, чтобы купировать носовые симптомы и предупредить разрастание лимфоидной ткани. Аномалия прикуса встречается в 4 раза чаще у пациентов с нарушением носового дыхания. При персистирующем течении АР изменяется реактивность слизистых оболочек дыхательных путей, присоединяются вторичная бактериальная флора, вирусная инфекция. Как следствие - частые острые респираторные вирусные инфекции [4]. АР является предрасполагающим фактором риска развития более тяжелых, нередко приводящих к инвалидизации заболеваний как у взрослых, так и у детей (см. таблицу) [5]. Сопутствующие заболевания и осложнения АР Сопутствующие заболевания и осложнения АР Встречаемость у взрослых Встречаемость у детей Развитие БА ✓ ✓ Обострение атопического дерматита ✓ Гипосмия (нарушение обоняния) ✓ ✓ Отклонения в формировании лицевого черепа ✓ Аномалия прикуса (перекрестная окклюзия, высокий свод неба) ✓ Полипы носа ✓ ✓ Экссудативный отит ✓ ✓ Синусит ✓ ✓ Гипертрофия глоточной миндалины ✓ Нарушение когнитивных функций ✓ Патогенез, классификация АР представляет собой модель реагинового механизма аллергической реакции немедленного типа. В основе патогенеза всех аллергических заболеваний лежит аллергическое воспаление - повышенная чувствительность организма, обусловленная иммунологически опосредованной реакцией воспаления. После запуска аллергической реакции и первого контакта с аллергеном развивается ранняя стадия аллергического ответа. При повторном контакте появляются характерные признаки: повышение сосудистой проницаемости, гиперсекреция слизи, сокращение гладкой мускулатуры, зуд. Спустя 3-6 ч возникает поздняя фаза аллергического ответа, для которой свойственны повышение сосудистой проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, агрегация тромбоцитов. Далее формируется поздняя фаза с трансформацией аллергического воспаления в хроническое в виде неспецифической тканевой гиперреактивности, что клинически сопровождается отеком, заложенностью носа и др. [6]. В зависимости от природы патогенетически значимого аллергена АР может быть сезонным и круглогодичным. Сезонный АР возникает в период цветения растений, вызывающих аллергию (обычно весной или летом), и развивается у сенсибилизированных лиц при концентрации пыльцы в воздухе - 10-50 зерен на 1 см3 воздуха. Для возникновения поллиноза пыльца должна обладать легкостью и летучестью (характерно для ветроопыляемых растений), зерна должны иметь диаметр 0,0025-0,25 мм, принадлежать к широко распространенным видам растений. На концентрацию пыльцы в воздухе влияют погодные условия. В связи с этим необходим ежегодный пыльцевой мониторинг. При круглогодичном АР симптомы могут проявляться в течение всего года. В этом случае к этиологическим факторам формирования АР относятся бытовые (аллергены клещей домашней пыли), эпидермальные (животные), грибковые (споры непатогенных плесневых и дрожжевых грибов), инсектные (слюна, экскременты тараканов, клопов, комаров и др.), пищевые (продукты питания), пыльцевые (пыльца растений) [7]. Триггерами АР служат атмосферные поллютанты (выхлопные газы, озон, оксид азота, диоксид серы), табачный дым, вызывающие структурные и функциональные изменения мерцательного эпителия. Классификация АР, согласно документу ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact Asthma - Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму) [8], предусматривает ин-термиттирующее (симптомы менее 4 дней в неделю или менее 4 нед в году) или персистирующее течение (свыше 4 дней в неделю и более 4 нед в году), легкую или среднюю/тяжелую Рис. 1. Классификация аллергических ринитов (ВОЗ/ARIA, 2008). Интермиттирующий Персистирующий Симптомы Симптомы • менее 4 дней в неделю ^ •более 4 дней в неделю •или менее 4 нед в год ^^ X • и более 4 нед в год \ Средней тяжести/тяже- • Нормальный сон лое течение • Нормальная дневная • Нарушение сна активность, занятия • Нарушение дневной спортом и отдых активности, занятий • Нормальная работоспособспортом и отдыха ность и учеба • Нарушение работоспо- • Отсутствие мучительных собности и школьных симптомов занятий • Мучительные симптомы степень в зависимости от качества сна, активности в течение дня, работоспособности и выраженности различных симптомов (рис. 1). Диагностика Алгоритм дифференциальной диагностики АР включает оценку данных анамнеза, клинико-лабораторного, специфического аллергологического обследования, сопутствующей патологии. Для выявления причинно-значимого аллергена проводят специальные тесты: кожные пробы, определение специфического IgE в крови, назальный провокационный тест. К дополнительным лабораторным методам относят исследования гемограммы, цитологии назального секрета. В ряде случаев выполняют переднюю ри-номанометрию, компьютерную томографию, рентгенографию придаточных пазух носа, эндоскопию. В нашей стране существует проблема гиподиагностики АР. Причины: низкая обращаемость пациентов с минимальными симптомами, недостаточность специализированной помощи и схожая с острыми респираторными вирусными инфекциями симптоматика. Многие пациенты с АР не имеют возможности своевременно обратиться к специалисту-аллергологу или годами не обращаются за медицинской помощью. Согласно результатам исследований, период от появления первых признаков болезни до постановки диагноза АР в среднем составляет 8,1 года. При этом только в 12% случаев АР диагностируется в 1-й год от начала заболевания, в 50% - в первые 5 лет [9]. Существуют факторы риска развития АР: • семейная история атопии; • курение матери как во время беременности, так и в течение первого года жизни ребенка; • рождение ребенка в период палинации; • мужской пол; • первенец в семье; • раннее искусственное вскармливание; • раннее употребление антибиотиков; • высокая экспозиция бытовых аллергенов (клеща домашней пыли); • уровень общего IgE>100 МЕ/мл в первые 6 лет жизни. Лечение В настоящее время основными направлениями лечения АР являются элиминационная терапия, фармако- и иммунотерапия. Базовый принцип лечения АР предусматривает элиминацию - устранение аллергена. Для этого необходимо прекратить или максимально сократить контакт с причинно-значимыми аллергенами (гипоаллергенный быт и диета), что способствует значительному снижению лекарственной нагрузки на пациента и риска побочных эффектов. Кроме того, при элиминационных мероприятиях нужно учитывать перекрестные реакции между пыльцевыми и пищевыми аллергенами. Пациентам с АР с осторожностью назначают лекарственные средства растительного происхождения. Больным АР в обязательном порядке требуется санация очагов хронической инфекции для предотвращения развития осложнений. В большинстве случаев лечение проводят в амбулаторно-поликлинических условиях. В международных рекомендациях Practall изложена новая концепция лечения АР, основанная на контроле симптомов. Критерии (симптомы и качество жизни) предлагается оценивать за последние 4 нед до консультации. Любое отклонение от критериев свидетельствует об утрате контроля. В этом случае может быть рассмотрена терапия step-up [10]. Следует помнить, что сопутствующие АР заболевания, такие как астма, синусит, синдром ночного апноэ, способны влиять на контроль ринита. АР, согласно современной концепции, - заболевание, характеризующееся персистирующим воспалением. Аллергическое воспаление, возникшее в слизистой оболочке носа после контакта с аллергеном, сохраняется длительное время после прекращения его воздействия. Учитывая, что гистамин является основным медиатором, ответственным за формирование большинства симптомов АР и конъюнктивита, антигиста-минные препараты (АГП) - средства первого выбора для контроля этих симптомов. Существуют две группы АГП: I поколения (седативные) и II поколения (неседативные). АГП I поколения имеют ряд нежелательных побочных эффектов, обусловленных их низкой специфичностью к Н1-рецепторам (сухость слизистых оболочек, задержка мочи, тахикардия, повышение аппетита и др.), непродолжительным действием (требуют 2-4-кратного применения), липофильностью и высоким прохождением через гема-тоэнцефалический барьер (выраженное седативное действие), развитием тахифилаксии (быстрое привыкание и снижение эффекта). Применение АГП I поколения ограничивается их побочными эффектами, а также неблагоприятным, потенцирующим взаимодействием с алкоголем, психотропными и снотворными средствами. В 1970-1980-е годы на смену АГП I поколения пришли высокоспецифичные и высокоаффинные АГП II поколения, которые в отличие от АГП I поколения практически не имеют седативного эффекта. АГП II поколения лишены недостатков своих предшественников и характеризуются доказанной эффективностью при АР. Опыт применения АГП II поколения позволил Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) в согласительном документе ARIA определить основные требования к блокато-рам Н1- рецепторов: • селективная блокада Н1-рецепторов; • высокий антиаллергический эффект; • быстрое наступление клинического эффекта и продолжительность действия 24 ч; • отсутствие тахифилаксии; • отсутствие клинически значимых взаимодействий с пищей и лекарственными препаратами. В 2011 г. в арсенале врачей появился новый АГП II поколения - биластин - производное бензимидазол-пипериди-на. Биластин является отдельным химическим веществом, а не структурным производным от других соединений этого класса. Стандартная рекомендуемая доза биластина составляет 20 мг однократно в сутки. Препарат имеет некоторые отличия от других представителей своего класса, заслуживающие внимания клиницистов. Прежде всего следует отметить, что в исследованиях in vitro была показана высокая специфическая аффинность биластина к Н1-ре-цепторам при очень низкой аффинности к другим рецепторам (Н2, Н3, Н4, серотониновым, брадикининовым, М- и адренорецепторам) [11]. По данному показателю биластин в 3 раза превосходит цетиризин и в 5 раз - фексофенадин. Антигистаминный эффект начинается через 30 мин, максимальный эффект персистирует с 30-й минуты до 26 ч. Рис. 2. Клиническая эффективность биластина при сезонном АР (TSS - шкала общих назальных и неназальных симптомов) [13]. OOC-AUC0-14 (площадь под кривой, отражающая общую оценку симптомов за 14 дней лечения) А 120 О < 100 М м 72,3 Плацебо (n=225) 80 е 60 0 Цетиризин Биластин в дозе 10 мг (n=227) в дозе 20 мг (n=226) Важной особенностью препарата является то, что он практически не подвергается метаболизму (95% препарата выводится в неизменном виде с мочой или фекалиями) и не взаимодействует с CYP450 [12]. Кроме этого, в исследованиях in vitro биластин оказал ингибирующее действие на высвобождение тучными клетками медиаторов воспаления и активацию ^2-лимфоци-тов. Биластин подавляет высвобождение не только гиста-мина, но и интерлейкина-4, фактора некроза опухоли a из клеток и базофилов человека [12]. Эти наблюдения позволяют говорить о противовоспалительных эффектах препарата, возможно, отражающихся и на клинической эффективности. Эффективность биластина изучали в 118 исследованиях 1 фазы, 5 - II фазы и 5 - III фазы с участием пациентов в возрасте 11-83 лет с сезонным, круглогодичным АР и хронической идиопатической крапивницей. В сравнительном исследовании биластина и цетиризина у больных сезонным АР эффективность биластина была сопоставима с таковой цетиризина в отношении уменьшения симптомов заболевания через 14 дней терапии (рис. 2). В отношении профиля безопасности биластин продемонстрировал преимущество: на фоне его применения значительно реже, чем при использовании цетиризина и плацебо, развивались такие побочные эффекты, как сонливость (1,8, 7,5 и 2,2% соответственно) и усталость (0,4, 4,8 и 3,1% соответственно) [13]. В другом клиническом исследовании, проведенном в Венской провокационной камере, были продемонстрированы скорость наступления и длительность клинического эффекта биластина [14]. Пациенты подверглись 6-часовой провокации аллергеном в 1-й день, после чего следовала 4-часовая провокация той же концентрацией аллергена на 2-й день. Препараты принимали внутрь однократно, через 2 ч после начала провокации аллергеном в день 1 (время 0). На рис. 3 представлена динамика эффекта биластина 20 мг, цетиризина 10 мг, фексофенадина 120 мг и плацебо и ал-лергениндуцированного увеличения общей оценки назальных симптомов, которая проводилась каждые 15 мин в Венской провокационной камере. Скорость наступления эффекта была равна 1 ч для всех трех препаратов и между ними не было статистической разницы (см. рис. 3, а). Вместе с тем на 2-й день (через 22-26 ч после приема препарата) биластин и цетиризин обеспечивали значимую защиту от симптомов аллергии в сравнении с фексофена-дином (p=0,0012 и p<0,001 для биластина и цетиризина соответственно), что свидетельствует о том, что они имеют более продолжительное действие (см. рис. 3, б). Эффективность биластина при круглогодичном рините была изучена в обширном плацебо-контролируемом исследовании, выполненном в Японии [15]. 765 пациентов были случайным образом распределены для лечения била-стином, фексофенадином или плацебо (256, 254 и 255 пациентов соответственно). Среднее изменение в общей 100,6 76,5 Рис. 3. Динамика изменений показателя TNSS (общая шкала назальных симптомов) после провокации аллергеном в Венской провокационной камере (TNSS: сумма отдельно взятых симптомов - чиханье, ринорея, заложенность носа, назальный зуд) [14]. w „ w 8 6 а4 2 Прием препарата Провокация аллергеном 2 3 4 -2 -1 0 Рис. 4. В результате 2-недельной терапии биластин (20 мг) продемонстрировал эффективность и хорошую переносимость у пациентов с круглогодичным АР и при этом быстрое начало действия [15]. Дни лечения - 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 д е рс-0,6 0 -0,2 -0,4 *p<0,05, **p<0,01 и ***p<0,001 - для сравнения биластина и феноксфенадина с плацебо; tp<0,05 - для сравнения биластина и феноксфенадина б 10 Плацебо (n=70) Фексофенадин 120 мг (n=70) Биластин 20 мг (n=74) Цетиризин 10 мг (n=68) Провокация аллергеном 22 23 24 25 26 и 0 4 -1,0 и н е х-1 2 е м 5 -1,4 шкале назальных симптомов (TNSS) от базального уровня значительно снизилось в результате лечения биластином и фексофенадином по сравнению с плацебо. Однако среднее изменение от исходного уровня TNSS в 1-й день было существенно больше выражено при лечении биластином по сравнению с плацебо или фексофенадином (рис. 4). Как уже отмечалось, препарат биластин 20 мг 1 раз в сутки предназначен для симптоматической терапии сезонного и круглогодичного аллергического риноконъюнктивита и крапивницы. Для достижения оптимальной эффективности биластин следует принимать натощак. Как показали исследования, биластин не нарушает психомоторную работоспособность при одновременном приеме с алкоголем и другими препаратами, угнетающими центральную нервную систему, не влияет на способность к управлению транспортным средством. В исследовании с участие 22 здоровых добровольцев было изучено возможное влияние биластина в сравнении с плацебо и гидрокси-зином (АГП I поколения) на способность управлять автомобилем [16]. Проведенные эксперименты убедительно показали, что биластин в дозе 20 и 40 мг не оказывает влияния на концентрацию внимания и способность управлять автомобилем (рис. 5). Исследователи сделали важный вывод: последние данные показывают, что биластин имеет оптимальное соотношение польза/риск, удовлетворяя все условия для обеспечения безопасности водителей, которым нужны АГП, и, следовательно, может считаться АГП выбора для водителей. В связи с этим в настоящее время биластин считается самым неседативным АГП II поколения. Подтверждение этому - результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируе-мого исследования I фазы, в котором оценивали возможность оккупации гистаминовых Hi-рецепторов гистами-нергической системы головного мозга биластином и гид-роксизином [17]. Показано, что биластин, равно как и плацебо, выводится с помощью активного транспортного механизма, тогда как гидроксизин оккупирует около 50% гистаминовых Hi-рецепторов головного мозга. Таким образом, новый АГП биластин является высокоэффективным средством для контроля над симптомами АР. Быстрое и продолжительное антигистаминное действие препарата, высокая специфичность к Н1-рецепторам и малая аффинность по отношению к другим типам рецепторов приводят к значимому облегчению симптомов АР и конъюнктивита, а хорошая переносимость препарата способствует высокому качеству жизни больных. Заключение Симптомы АР свидетельствуют о наличии у больного атопического статуса, способствующего вовлечению в Рис. 5. Влияние биластина на управление автомобилем в условиях реальной жизни [16]. 21 17 Плацебо Биластин Гидроксизин *p<0,01 ;**p<0,001 - для сравнения с плацебо. ро 3- 1 1 15 Плацебо Биластин Гидроксизин воспалительный процесс разных органов и систем. Своевременная диагностика, рациональная терапия и профилактика АР предупреждают развитие ряда серьезных осложнений. При лечении АР необходимо применять весь комплекс лечебно-профилактических мероприятий, согласно стандартам, изложенным в национальных и международных согласительных документах, с использованием современных препаратов с доказанной безопасностью и эффективностью. В комплексном лечении АР используют препараты, блокирующие Н1-рецепторы, поскольку в патогенезе заболевания ведущую роль играет гистамин. Современная стратегия лечения АР базируется на понимании патогенетических особенностей развития аллергического воспаления. Эффективность АГП в купировании таких симптомов, как зуд, чиханье и ринорея, обеспечивается гистаминопосредованным воздействием в раннюю фазу аллергической реакции. Новый высокоселективный блокатор Н1-рецепторов II поколения била-стин применяется в виде таблеток 20 мг 1 раз в день при сезонном и круглогодичном аллергическом риноконъ-юнктивите и крапивнице. Результатами многочисленных исследований подтверждена не только высокая эффективность биластина, но и его хорошая переносимость, основанная на особенностях метаболизма и минимальном седативном эффекте. Биластин не нарушает психомоторную работоспособность при одновременном приеме с алкоголем и другими препаратами, угнетающими центральную нервную систему, не влияет на способность к управлению транспортным средством. Биластин удобен в применении. Не требует коррекции дозы при любой степени нарушения функций почек и печени и у пожилых пациентов.

About the authors

O. V Sebekina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: sebekina74@bk.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

N. M Nenasheva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files