Risk factors and features of treatment biliary sludge during pregnancy

Full Text

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) является одним из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения и стоит на первом месте среди показаний для абдоминальных хирургических операций [1]. Рост распространенности ЖКБ во всем мире продолжает увеличиваться, что, в свою очередь, приводит к неизбежному росту экономических затрат на лечение и снижению качества здоровья населения [2]. В связи с этим вопросы профилактики ЖКБ в группах риска становятся чрезвычайно актуальными. С учетом патогенеза развития ЖКБ наиболее перспективным признано предупреждение ее развития на ранних стадиях, когда лекарственные воздействия на физико-химические свойства желчи способны предотвратить дальнейшее прогрессирование и формирование желчных конкрементов. К начальной (предкаменной) стадии ЖКБ относят билиарный сладж (БС). Одним из доказанных факторов риска ЖКБ помимо метаболических (ожирение, дислипидемии, сахарный диабет), алиментарных (западный тип диеты, нерегулярное питание, быстрое снижение массы тела) и наследственных служит гендерная предрасположенность, которая отражается в детородном возрасте в 2-4-кратном увеличении частоты ЖКБ у женщин [3]. Данная предрасположенность реализуется за счет влияния женских половых гормонов на все звенья патогенеза ЖКБ, доказательством чему является прямая зависимость частоты развития заболевания с числом беременностей и родов, а также применением препаратов эстрогенов и прогестерона (гормональные контрацептивы, менопаузальная гормональная терапия) [4-6]. Несмотря на то что роль беременности в развитии ЖКБ не вызывает сомнений, отношение к вопросам профилактики камнеобразования в этот период до сих пор остается неоднозначным. В 2016 г. Европейской ассоциацией по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) было сформулировано положение об отсутствии необходимости лечения ЖКБ у беременных, что, на наш взгляд, является не вполне обоснованным [7]. В пользу этого мнения приводятся следующие аргументы. Известно, что БС сопровождает беременность достаточно часто - в 30% случаев, 60% из них спонтанно разрешается после родов. С другой стороны, в период гестации желчные камни образуются в 12% случаев и в 72% из этого числа сохраняются и после родов [8, 9]. Таким образом, создается ложное впечатление о транзиторности БС и отсутствии необходимости вмешиваться в почти «физиологическое» для периода беременности явление. В то же время нельзя забывать о тех случаях, когда БС или конкременты сохраняются и после родов, что приводит к прогрессированию заболевания и развитию осложнений, требующих хирургического лечения. Это указывает на необходимость персонализированного подхода к профилактике и лечению холелитиаза у беременных, что может быть достигнуто при определении групп риска возникновения ЖКБ и БС в этот период. Эти задачи и легли в основу представленного исследования. Материалы и методы В исследование была включена 61 беременная с диагнозом БС, основанием для постановки которого стало выявление у данной категории пациенток его ультразвуковых признаков, отсутствовавших по крайней мере на протяжении 6 мес до наступления беременности. Контрольную группу составили 50 здоровых беременных женщин. Пациенткам проводилось общеклиническое и лабораторное обследование с определением стандартных клинических и лабораторных показателей. При изучении анамнеза уточняли наличие наследственной предрасположенности к ЖКБ, указаний в анамнезе жизни на гепатобилиарную патологию, принимались во внимание использование программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и экстракорпорального оплодотворения для наступления зачатия, а также применение препаратов половых гормонов (эстрогены, препараты прогестерона) во время данной беременности. Пациенткам рекомендовались соблюдение диеты с частым дробным режимом питания 4-5 раз в день, ограничение насыщенных жиров животного происхождения, легкоусвояемых углеводов и включение достаточного количества белка, растительных жиров и продуктов, богатых клетчаткой. Для улучшения реологических свойств желчи и купирования ряда диспепсических жалоб назначались лечебные и лечебно-столовые щелочные минеральные воды. Базисная лекарственная терапия БС включала препарат урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в дозировке 250-750 мг в течение 2 мес вечерним однократным приемом. Динамический эхографический контроль эффективности лечения БС проводился через 2 мес лечения. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 21; 95% доверительные границы к частоте (95% доверительный интервал - ДИ) определяли на основе биномиального распределения. При сравнении числовых показателей в 2 группах рассчитывали статистическую значимость p1 среднего арифметического при помощи дисперсионного анализа и распределения рангов при помощи критерия Манна-Уитни и Колмогорова-Смирнова. Связи между числовыми показателями определялись при помощи коэффициента корреляции Пирсона r и коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считали достоверными (статистически значимыми) при р<0,05. Результаты При проведении сравнительного анализа клинических данных и лабораторных показателей у больных, имевших БС, и беременных женщин группы контроля был выявлен ряд статистически достоверных отличий. Больные, имевшие БС, в среднем были старше, чем женщины, не имевшие данной патологии во время беременности. Средний возраст пациенток основной группы составил 28,08±0,67 года, средний возраст вошедших в группу контроля - 24,4±0,47 года (р<0,001); см. рисунок. У пациенток в возрасте 25-35 лет БС формировался на более ранних сроках беременности, чем у женщин моложе 25 лет, что подтверждается обнаружением статистически достоверной отрицательной корреляционной связи между возрастом и сроком беременности к моменту выявления БС (r=-0,383, p=0,004). Среднее значение индекса массы тела (ИМТ) у пациенток с БС составило 24,7±2 кг/м2. При этом у большинства из них ИМТ был в диапазоне 22-22,5 и 24-27 кг/м2 (p=0,046). У пациенток основной группы среднее число беременностей в анамнезе составило 1,279±0,152, тогда как в контрольной - 1,060±0,135. Однако эти различия оказались недостоверными (р=0,294). Беременные с БС достоверно чаще имели в семейном анамнезе случаи ЖКБ. У пациенток с БС наследственность по ЖКБ была отягощена в 20 случаях (32,8% ДИ 22,7-44,3%), в то время как у женщин, не имевших БС, - лишь в 6 (12% ДИ 5,8-21,8%; p=0,008). Наличие БС сочеталось с более высокой частотой выявления синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). У пациенток с БС СПКЯ был обнаружен в 10 случаях (16,4% ДИ 9,4-26,2%), у беременных женщин, вошедших в контрольную группу, - в 4 (8% ДИ 3,3-16,6%; p=0,031). Гормональные факторы оказали существенное влияние на формирование БС у наблюдавшихся беременных женщин. Среди пациенток с БС значительно чаще отмечалась многоплодная беременность по сравнению с беременными женщинами без данного заболевания. Многоплодная беременность выявлена у 11 пациенток с БС (18% ДИ 10,6-28,1%) и лишь у 4 беременных женщин без БС (8,00% ДИ 3,3-16,6%; p=0,03). Пациентки, имевшие БС, в 3 раза чаще принимали препараты прогестерона во время беременности, и им в 7 раз чаще проводились процедуры ВРТ для наступления зачатия. В основной группе прием прогестинов во время беременности отмечен в 33 случаях (54,1% ДИ 42,5-65,4%), тогда как в группе контроля - в 8 (16% ДИ 8,6-26,7%; p<0,001). Среди больных с БС беременность наступила с применением методик ВРТ у 18 пациенток (29,5% ДИ 19,9-40,8%), в контрольной группе - в 2 случаях (4% ДИ 1,3-10,7%; p<0,001). Была выявлена взаимосвязь между дислипидемией и возникновением БС во время беременности, что отразилось в более высокой частоте гиперхолестеринемии у беременных основной группы (зафиксирована в 42 случаях; 68,9% ДИ 57,4-78,7%), тогда как в контрольной группе - в 18 (36% ДИ 24,7-48,8%; p=0,001). Следует также отметить статистически недостоверную более высокую частоту гипертриглицеридемии в группе пациенток с БС, которая была выявлена в 16 случаях (26,2% ДИ 17,2-37,3%). Кроме того, гипертриглицеридемия достоверно чаще выявлялась у пациенток с СПКЯ. Так, из 10 беременных с СПКЯ гипертриглицеридемия была обнаружена в 7 случаях (70,0% ДИ 44,4-87,8%), в то время как у 51 больной, не имевшей СПКЯ, повышенный уровень триглицеридов зафиксирован только в 9 случаях (17,6% ДИ 9,8-28,6%; р=0,002). Эти данные подтвердились выявленной положительной корреляционной взаимосвязью между гипертриглицеридемией и наличием СПКЯ (r=0,441, p<0,001). Ожидаемой оказалась положительная корреляция между гипертриглицеридемией и ИМТ (r=0,624, p<0,001). С повышением ИМТ отмечалось значительное увеличение числа случаев гипертриглицеридемии. Функциональные расстройства желчевыделительных путей (ФР ЖВП) достоверно чаще встречались у беременных с БС: из 61 пациентки - в 25 случаях (40,9% ДИ 30,1-52,7%), в контрольной группе нарушения сократительной функции ЖВП отмечены лишь у 8 женщин (16% ДИ 8,6-26,8%; p=0,003). При этом значимую роль в развитии ФР ЖВП у пациенток с БС сыграли гормональные влияния. Так, у беременных с БС были выявлены корреляции между наличием ФР ЖВП (гипомоторная дискинезия желчевыводящих путей) и применением прогестинов во время беременности (r=0,366, р=0,004), в том числе их интравагинальных форм (r=0,27, р=0,035), наступлением беременности после применения ВРТ (r=0,265, р=0,039), а также особенностями течения беременности - наличием многоплодной беременности (r=0,563, р<0,001). Практически у 1/2 пациенток с БС беременность сопровождалась симптомами токсикоза беременных (47,6% ДИ 36,14-59,15%). Выявлена корреляционная взаимосвязь между возникновением токсикоза беременных и сроком беременности на момент выявления БС (r=-0,745, р<0,001). Среди больных, имевших токсикоз беременности, БС обнаруживался на значительно более ранних сроках гестации в сравнении с пациентками, его не имевшими. Средний срок беременности к моменту диагностирования БС у женщин, имевших токсикоз беременных, составил 9,8±0,8 нед, у пациенток с его отсутствием - 20,8±1 нед (p<0,001). Таким образом, полученные результаты подтверждают роль признанных факторов риска ЖКБ (дислипидемия, старший возраст, наследственность по ЖКБ) и свидетельствуют о роли гормональных факторов, предрасполагающих к формированию БС в период беременности. Оценка эффективности лечения БС во время беременности На фоне лечения УДХК регресс БС был достигнут в 34 случаях (55,74% ДИ 44,06-66,94%). Неполный регресс сладжа или отсутствие эффекта от терапии отмечены у 27 беременных (45% ДИ 33,67-56,76%). При проведении однофакторного анализа были выявлены прогностические факторы, снижающие эффективность лечения БС: наступление беременности после программ ВРТ, прием прогестинов во время беременности, более старший возраст и наличие СПКЯ в анамнезе. Зафиксирована достоверная взаимосвязь между неполным регрессом БС после лечения и наличием у наблюдаемых больных токсикоза беременных. Из 27 пациенток с неполным регрессом БС после лечения токсикоз беременных был отмечен в 17 случаях (63,0% ДИ 46,0-77,6%), из 33 женщин, его не имевших, - в 12 случаях (36,4% ДИ 22,9-51,8%; р=0,036). Из 27 пациенток с неполным регрессом БС после проведенного лечения в 12 случаях (44,4% ДИ 28,7-61,2%) беременность возникла после использования программ ВРТ. Из 33 женщин с полным регрессом БС применение программ ВРТ для наступления данной беременности отмечалось в 3 случаях (18,2% ДИ 9,0-31,9%; p=0,027). Из 33 пациенток, принимавших прогестины, полный регресс БС был достигнут у 11 (33,33%), а из 28 не принимавших прогестины полный регресс БС отмечен у 23 лиц (82,14%; р<0,001). Отношение шансов полного регресса БС у пациенток, не принимавших и принимавших прогестины, составило 2,46 (доверительные границы к отношению шансов 1,48-4,11). Была обнаружена обратная корреляция между возрастом пациенток и полным регрессом БС на фоне лечения. Из 20 женщин в возрасте моложе 25 лет полный регресс БС отмечен у 17 (85,0% ДИ 68,3-94,3%), из 33 пациенток в возрасте 25-34 года полный регресс БС был достигнут в 15 случаях (45,5% ДИ 30,8-60,8%). Из 8 женщин возрастной группы 35 лет и старше полный регресс БС отмечен у 2 (25,0% ДИ 8,5-52,7%; r=-0,419, р=0,001). Из 51 женщины, не имевшей СПКЯ в анамнезе, полный регресс БС был зафиксирован у 31 (60,8% ДИ 48,1-72,4%), в то время как из 10 пациенток с СПКЯ в анамнезе полный регресс БС отмечен у 3 (30,0% ДИ 12,2-55,6%). Различия оказались близкими к достоверным (р=0,075). Обсуждение Выявленными в ходе проведенного статистического анализа результатов исследования факторами риска формирования БС во время беременности оказались отягощенная наследственность по ЖКБ (p=0,008), применение препаратов половых гормонов во время беременности (p<0,001), более старший возраст пациенток (р<0,001), наличие ФР ЖВП (p=0,003) и СПКЯ (p=0,031), дислипидемия (p=0,001), использование программ ВРТ для наступления беременности (p<0,001) и многоплодная беременность (p=0,03). Неожиданным было отсутствие у наблюдавшихся пациенток взаимосвязи между формированием БС и наличием избыточной массы тела или ожирением, на что указывает среднее значение их ИМТ 24,7±2 кг/м2. Этот результат принципиально отличается от данных в общей популяции, где избыточная масса тела и ожирение признаны факторами риска ЖКБ [3, 10]. В то же время гипертриглицеридемия, в значительной степени повышавшая вероятность развития БС, коррелировала с ИМТ (r=0,624, p<0,001) и наличием в анамнезе СПКЯ (r=0,441, p<0,001). Значительное увеличение числа случаев гипертриглицеридемии у лиц с повышением ИМТ является закономерным и ожидаемым. Функциональные расстройства двигательной активности желчного пузыря достоверно чаще встречались у беременных с БС, превышая в 2 раза этот показатель у пациенток контрольной группы (p=0,003) и в общей популяции [11]. Заслуживающим внимания оказалось значительно более частое выявление у пациенток с БС ФР ЖВП в первой половине беременности (р=0,001). Объяснением этому может быть влияние приема прогестинов, назначаемых преимущественно в I-II триместрах беременности. Данное предположение подтвердилось обнаруженной корреляцией ФР ЖВП с применением прогестинов во время беременности (r=0,366, р=0,004), в том числе их интравагинальных форм (r=0,27, р=0,035), а также с наступлением беременности после применения ВРТ (r=0,265, р=0,039). Из изложенного можно заключить, что использование программ ВРТ и препаратов прогестерона во время беременности является фактором риска развития БС, в связи с чем целесообразно проведение скрининга беременных женщин, имеющих данную дополнительную гормональную нагрузку. Полученные в рамках проведенного исследования данные указывают на взаимосвязь БС с токсикозом беременных. У пациенток, имевших токсикоз беременности, БС обнаруживался на значительно более ранних сроках гестации в сравнении с пациентками, его не имевшими (r=-0,745, р<0,001). Эти данные дают основание полагать, что ограничительная диета, невозможность регулярного и полноценного приема пищи женщинами, имеющими токсикоз беременных, способствуют более раннему развитию БС. На фоне лечения УДХК полный регресс БС был достигнут в 34 случаях (55,74% ДИ 44,06-66,94%), что ниже, чем в общей популяции, где элиминация БС при использовании препаратов УДХК в течение 3 мес составляет 75-85% [7, 12, 13]. По-видимому, персистирование и даже усиление влияния этиологических факторов камнеобразования на протяжении гестационного периода определяют большую резистентность БС к лечению, чем в общей популяции. Наличие СПКЯ, ассоциированного с множеством метаболических нарушений, общих с факторами риска ЖКБ (инсулинорезистентность, нарушения жирового обмена и т.д.) [14, 15], очевидно, вносит дополнительный вклад в формирование большей устойчивости к традиционной терапии БС наряду с факторами риска, присущими беременности. Таким образом, женщины, имеющие факторы риска ЖКБ и БС, требуют динамического контроля с помощью ультразвукового исследования за состоянием желчного пузыря во время беременности, проведения лечения УДХК при выявлении его признаков, а при наличии факторов, определяющих большую толерантность к лечению, - более длительных и/или повторных курсов терапии. Выводы Факторами риска формирования БС во время беременности являются отягощенная наследственность по ЖКБ (p=0,008), применение препаратов половых гормонов во время беременности (p<0,001), более старший возраст пациенток (р<0,001), наличие ФР ЖВП (p=0,003) и СПКЯ (p=0,031), дислипидемия (p=0,001), использование программ ВРТ для наступления беременности (p<0,001), многоплодная беременность (p=0,03). Прогностическими факторами недостаточной эффективности лечения БС препаратами УДХК в период гестации служат более старший возраст пациенток (р=0,001), наличие СПКЯ в анамнезе (р=0,075), применение препаратов прогестерона во время беременности (р<0,001), наступление беременности с использованием программ ВРТ (p=0,027), наличие токсикоза беременных (p<0,001). Своевременное выявление БС в группах риска, адекватный динамический контроль за его течением и дифференцированный подход к ведению пациенток позволяют повысить эффективность лечения и предотвратить развитие ЖКБ во время беременности. Пациентки, имеющие прогностические факторы недостаточной эффективности лечения БС в период гестации, требуют более длительного курса лечения с последующим наблюдением и проведением профилактических мер, направленных на предупреждение его рецидивов.

About the authors

Yu. B Uspenskaya

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: jusp@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

A. A Sheptulin

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

I. V Kuznetsova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files