Nonalcoholic fatty liver disease pharmacotherapy: accent on fibrosis

Full Text

Рост числа пациентов с ожирением, сахарным диабетом (СД), дислипидемией сопровождается увеличением риска развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которая стала самой распространенной причиной хронических заболеваний печени и увеличения социально-экономических затрат на их лечение [1]. Распространенность НАЖБП в общей популяции западных стран составляет 20-40% [1]. По результатам российского исследования DIREG 2 распространенность НАЖБП также высока и составляет 37,3%, при этом число больных циррозом печени в исходе НАЖБП достигает 5% [2]. Клиническое бремя НАЖБП не ограничивается заболеваемостью и смертностью, связанной с патологией печени, а является предиктором развития сердечно-сосудистых заболеваний [3] и их прогноза [4, 5], практически двукратно повышает риск развития хронического заболевания почек [6], СД [7]. Отмечено, что фиброз - наиболее важный прогностический фактор при НАЖБП, который коррелирует с исходами и смертностью, вызванными нарушениями функции печени [8, 9]. Поэтому наличие фиброза печени является показанием не только для тщательного обследования больного, включая, при необходимости, биопсию печени, но и проведения интенсивной терапии [10]. Обсуждаются различные группы лекарственных средств с позиции возможных патогенетически оправданных механизмов воздействия на формирование и прогрессирование фиброза [11]. Особый интерес представляет таурин, который обладает доказанным антиоксидантным, противовоспалительным, антифибротическим потенциалом [12-15]. Доказано участие таурина в гомеостазе глюкозы [16], липидов [17], влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему [18], симпатическую нервную систему [19] и т.д. В связи с этим нами было проведено проспективное сравнительное рандомизированное исследование, целью которого стала оценка влияния таурина (Дибикор, ПИК-ФАРМА, Россия) на структурные и функциональные параметры печени, выраженность фиброза печени у пациентов с НАЖБП. Материалы и методы В исследовании приняли участие 60 больных НАЖБП, диагностированной по данным оценки ультразвукового исследования печени (на аппарате SIEMENS SONOLINE G50, Германия, с допплеровским датчиком с оценкой эхогенности печеночной паренхимы, сосудистого рисунка, степени затухания эхосигнала) [20] и индексом фиброза печени NFS>0,675 (F3-4 fibrosis) [21]. Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Методом простой рандомизации пациенты были распределены на 2 группы: 1-я группа (основная) - пациенты с НАЖБП, которые принимали препарат Дибикор в суточной дозе 1000 мг (двукратный прием по 500 мг/сут) дополнительно к базисной терапии сопутствующих заболеваний (СД 2-го типа, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия - АГ); 2-я группа (контрольная) - пациенты с НАЖБП принимали только препараты базисной терапии сопутствующих заболеваний. Все пациенты получали препараты базисной терапии АГ, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности (ХСН), которая включала: эналаприл, бисопролол, при необходимости ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, аторвастатин, спиронолактон, диуретики, нитраты. Пациенты, страдающие СД 2-го типа, в дополнение к базисной терапии АГ, ишемической болезни сердца и ХСН принимали пероральные сахароснижающие препараты: метформин (802,5±63,5 мг/сут) и/или глибенкламид (9,8±2,0 мг/сут), пациенты с ХСН III функционального класса (ФК) вместо глибенкламида получали гликлазид МВ (72±15,8 мг/сут). Средние дозы базисных препаратов, применяемых для лечения, статистически достоверно не различались между группами. Обе группы не имели достоверных различий по возрасту, половому составу, тяжести СД 2-го типа, перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) и ХСН (см. табл. 1). Длительность исследования составила 24 нед. Обследование пациента включало физикальное обследование, клиническое измерение артериального давления на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике с использованием специальной манжеты у лиц с избыточной массой тела и ожирением, антропометрию с расчетом индекса массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/квадрат роста (м2). Масса тела считалась нормальной при значениях ИМТ не выше 24,9 и не менее 19 кг/м2, избыточной - от 25 до 29,9 кг/м2. Ожирение 1-й степени диагностировалось при ИМТ от 30 до 34,9 кг/м2, 2-й - от 35 до 39,9 кг/м2, 3-й - свыше 40 кг/м2 (Всемирная организация здравоохранения, 1997 г.). Для лабораторной оценки процессов фиброза в печени исследовано содержание коллагена IV типа в крови при помощи иммуноферментного анализа (R&D Systems, США, Канада). Проводился расчет индекса NFS [21], индекса стеатоза печени - по индексу FLI [22]. Состояние углеводного обмена контролировали по уровню глюкозы крови натощак (исследовали унифицированным калориметрическим глюкозооксидазным методом с помощью наборов фирмы Lachema, Чехия), определяли базальный инсулин с помощью иммуноферментного анализа в сыворотке крови (DRG INSULIN ELISA EIA 2935 U.S.) Рассчитывался индекс инсулинорезистентности - индекс HOMA-IR (Homeostasis Model of Assessment-Insulin Resistance). Для контроля состояния липидного обмена крови определяли уровни общего холестерина, триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности ферментативным методом с помощью наборов ASSEL (Италия) на биохимическом анализаторе Liasys (AMS, Италия). Для оценки маркеров повреждения и функционального состояния печени изучали активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), уровни общего билирубина в сыворотке крови по общепринятым методикам на биохимическом анализаторе Liasys-2. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием функций Microsoft Excel 2010 и пакета статистических программ Statistica 6.0. Применяли методы параметрической и непараметрической статистики. Вычисляли среднее значение исследуемых величин (М), среднее квадратическое отклонение (σ) для каждого показателя. Оценка достоверности различий между данными, полученными в исследуемых группах, проводилась с использованием t-критерия Стьюдента. Качественные величины сравнивали с помощью критерия Фишера. Статистически значимыми считали отклонения при p<0,05. В зависимости от результатов теста Шапиро-Уилка на нормальность распределения для проверки гипотезы о принадлежности выборок к одной генеральной совокупности был привлечен либо гетеродакстический тест Стьюдента, либо тест Манна-Уитни. Аналогично при оценке эффекта лечения использовался либо парный t-тест, либо тест Вилкоксона. Результаты и их обсуждение В ходе 24-недельной терапии индекс фиброза NFS в 1-й группе больных, принимавших таурин, снизился на 7,49% (р>0,05), во 2-й - на 2,8% (р>0,05); табл. 2. Разница между группами статистически незначима. Отсутствие достоверной динамики по показателю NFS, по всей видимости, связано с тяжестью фиброзного процесса у пациентов, включенных в исследование [согласно протоколу исследования отмечено наличие фиброза F3-4 (индекс NFS>0,675)]. Однако обращает на себя внимание то, что отмечено статистически значимое уменьшение содержания в крови коллагена IV типа в 1-й группе больных НАЖБП - на 33,85% vs 10,08% во 2-й (контрольной) группе, что может свидетельствовать об уменьшении прогрессирования образования фиброза в печени у пациентов 1-й (основной) группы. Различия между группами по конечному результату достоверны. Анализ данных по влиянию таурина на индекс фиброза печени у пациентов с НАЖБП и СД 2-го типа в ранее проведенном нами исследовании (пациенты с NFS от менее -1,455 до 0,675 и менее) показал, что в группе промежуточного фиброза (от -1,455 и менее до 0,675 и менее - неопределенный балл) было отмечено статистически значимое снижение индекса NFS на 29,4% vs 1,4% в группе контроля [23]. В том же исследовании отмечено статистически значимое и выраженное влияние на уровень коллагена IV типа у этих пациентов (Δ, % - 41,1%). Это может косвенно свидетельствовать о том, что раннее назначение таурина у пациентов с НАЖБП и индексом фиброза до 0,675 у.е на стадии начального и промежуточного фиброза является оправданным и может эффективно снижать риск прогрессирования процесса. При проведении оценки структурного состояния печени ультразвуковым методом у всех больных в обеих группах (в 100% случаев) отмечены признаки стеатоза печени: диффузная гиперэхогенная эхоструктура, усиление эхоструктуры печени по сравнению с почками, нечеткость сосудистого рисунка, дистальное затухание (ослабление) сигнала, увеличение ультразвуковых размеров. По окончании 6 мес терапии в сочетании с Дибикором у больных НАЖБП с избыточной массой тела и/или ожирением 1-2-й степени отмечено уменьшение размеров печени в обеих группах. Однако данные изменения не носили статистически значимого характера как в 1, так и во 2-й (контрольной) группе. На фоне проводимой терапии таурином у пациентов 1-й группы по данным ультразвуковой картины выявлено статистически достоверное уменьшение числа больных с высоким ультразвуковым классом структурных изменений со стороны печени - IB, 1C, II (80%) за счет увеличения числа пациентов с классом IA (50%) по ультразвуковой шкале Ergün Yilmaz [20]. Во 2-й контрольной группе показатели ультразвукового класса по шкале Ergün Yilmaz через 6 мес исследования практически не изменились. Прием таурина на протяжении 6 мес в составе комбинированной терапии у больных НАЖБП и c индексом фиброза печени NFS>0,675 (F3-4 fibrosis) сопровождался уменьшением показателей лабораторных маркеров повреждения печени (табл. 3). В динамике выявлено достоверно благоприятное влияние препарата на показатели АЛТ, АСТ. Снижение уровня АЛТ и АСТ в 1-й группе пациентов составило 76,3 и 51,9% соответственно vs 14,2 и 17,45% в контрольной группе (p<0,05). Отмечена достоверная положительная динамика уровня показателя ГГТП. Активность ГГТП понизилась на 57,9% через 6 мес лечения в 1-й группе vs 29,5% (p<0,05) во 2-й (p<0,05). Статистически значимо уменьшился процент больных с гиперГГТПемией: на 100% в 1-й группе vs 28% - во 2-й. Установленное в ходе исследования положительное влияние таурина на показатели, характеризующие синдром цитолиза и холестаза, по-видимому, обусловлено доказанными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами таурина [12-15]. Особого внимания заслуживает достоверное влияние таурина на уровень ГГТП, который рассматривается как предиктор неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [24]. При изучении углеводного и липидного обменов у пациентов основной группы была отмечена достоверно более выраженная благоприятная динамика метаболических показателей по сравнению с пациентами 2-й (контрольной) группы. Уровень глюкозы натощак достоверно уменьшился в 1-й группе на 19,4% vs 10,6% - во 2-й группе (р<0,05), Гликированный гемоглобин - на 12% vs 1,8% соответственно (p<0,05). Индекс HOMA снизился на 29,5% в 1-й группе vs 18% во 2-й контрольной (p<0,05), что свидетельствует о клинически значимом уменьшении инсулинорезистентности, имеющей важное патогенетическое значение как в формировании НАЖБП, так и прогрессировании заболевания. При изучении липидного обмена обнаружено статистически значимое снижение уровня холестерина ЛПНП (Δ, % -19,5%), ТГ (Δ, % -24,7%) в группе пациентов, принимавших таурин в течение 24 нед. Полученные нами результаты созвучны данным экспериментальных исследований, в которых на модели неалкогольного стеатогепатита у крыс было показано, что при диете, обогащенной жирами, таурин существенно уменьшает уровень ТГ и глюкозы, активность трансаминаз в сыворотке, окислительный стресс, количество экспрессируемой mRNA фактора некроза опухоли α, трансформирующего ростового фактора β и проколлагена-1; значительно увеличивает экспрессию адипонектина по сравнению с таковой в опытной группе, снижает выраженность стресса эндоплазматического ретикулума, подавляет активность каспазы-3 и апоптоз гепатоцитов, проявления хронического системного воспаления в гепатоцитах. Кроме того, таурин подавлял аккумуляцию ТГ в гепатоцитах, что позволяет рассматривать его как перспективный препарат для профилактики и лечения фиброза при НАЖБП [25]. Таким образом, назначение таурина у пациентов с НАЖБП статистически значимо снижает уровень маркера фиброза, коллагена IV типа на любой стадии фиброзных изменений. Обращает на себя внимание, что при приеме таурина отмечено снижение индекса NFS на всех стадиях фиброзных изменений, а статистически значимое - на ранних стадиях фиброза (NFS≤0,675). Выявлена выраженная метаболическая активность препарата, проявляющаяся гипогликемизирующим, липидснижающим эффектами, а также возможностью достоверного снижения выраженности инсулинорезистентности.

About the authors

M. E Statsenko

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mestatsenko@rambler.ru
400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh Bortsov, d. 1

S. V Turkina

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh Bortsov, d. 1

N. N Shilina

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh Bortsov, d. 1

E. E Gorbachev

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh Bortsov, d. 1

A. A Ermolenko

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh Bortsov, d. 1

References

Supplementary files