Нарушение проницаемости слизистой оболочки как фактор патогенеза функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта: обоснование и возможности коррекции

Полный текст

Структура эпителиального барьера желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) представлена слоем клеток эпителия тонкой и толстой кишки, отделяющим содержимое просвета желудка и кишечника от основной массы клеток и тканей организма. Содержимое просвета ЖКТ содержит пищу, бактериальную среду, их метаболиты и множество других соединений, относящихся к разным группам веществ. Кроме собственно клеток эпителия, эпителиальный барьер представлен секреторным компонентом, слизью, которая выделяется на просветную поверхность кишечной трубки. В состав барьера также входит субэпителиальный слой, обеспечивающий кровоснабжение и иммунную реакцию за счет находящихся в субэпителиальном слое иммунных клеток [1, 2]. Слизистый компонент Слизистая часть барьера представлена в желудке и тонкой кишке одинарным, а в толстой кишке - двойным слоем связанных с мембраной муцинов (MUC 1, 13, 17) и секретируемых муцинов (MUC 2). Следует отметить, что толстокишечная слизь содержит в более жидком наружном слое большее количество бактерий, чем в более плотном внутреннем слое слизи. Экспериментальные данные подтверждают, что отсутствие генов продукции слизи MUC 2 приводит к развитию диареи и достоверному снижению массы тела. При воспалительных заболеваниях, что подтверждено ограниченными данными, изменяется структура слизи. Пристеночный слой слизи обеспечивает первую линию защиты и сохранение в околоэпителиальной зоне секреторных иммуноглобулинов A и антибактериальных субстанций, в том числе дефензинов, лизоцима, рибонуклеаз (рис. 1) [3-6]. Эпителиальный компонент Более изученной является эпителиальная часть слизистого барьера. Известно несколько путей транспорта через эпителий (рис. 2). Парацеллюлярный или околоклеточный транспорт обеспечивает проникновение через барьер воды, ионов, натрия, хлора, электролитов и солей, водорастворимых веществ массой до 20 кДа. Этот путь транспорта исключает проникновение бактерий. Для транспорта жирорастворимых веществ существует внутриклеточный транспорт. Тем же внутриклеточным путем, но с участием переносчика, транспортируются крупные молекулы нутриентов. Отдельным путем эндоцитоза переносятся крупные пептиды и белки. Бактерии и бактериальные компоненты переносятся через мембрану М-клетками. Наиболее значимый околоклеточный транспорт обеспечивается различными соединительными комплексами и межклеточными структурами. Самыми поверхностными из них являются плотные контакты, служащие своего рода входными воротами околоклеточного пути. Плотные контакты состоят из разных типов белков, ключевыми из которых являются окклюдины и клаудины, а также фиксированные с ними белки ZO (zonula occludens). Глубже по отношению к плотным контактам расположены связывающие зоны, состоящие из белков кадгеринов и катенинов. Самый отдаленный компонент, десмосомы, состоит из белков десмоколлина и десмоглеина. Различия по функциям соединений просты: плотные контакты регулируют пропускную способность межклеточного пространства, а связывающие зоны и десмосомы обеспечивают фиксацию клеток между собой. Поэтому с клинической точки зрения в большей степени интерес представляют именно плотные контакты (рис. 3) [7-11]. Пропускная способность плотных контактов зависит от состояния белков, преимущественно клаудина. В зависимости от состояния эпителия экспрессия клаудинов может меняться, что подтверждено исследованиями, например, при воспалительных заболеваниях кишечника. Индукция белков клаудина осуществляется интерлейкином (ИЛ)-13 и фактором некроза опухоли (ФНО) a. В нормальном физиологическом состоянии проницаемость эпителия находится в гомеостатическом равновесии. При развитии патологии возникает дисбаланс регулирующих субстанций, что изменяет проницаемость эпителия в сторону ее повышения (рис. 4) [12-17]. Оценка проницаемости эпителия кишки На сегодняшний день разработаны методы диагностики проницаемости кишечной стенки ex vivo: трансэпителиальная электрическая резистентность и трансмукозальный макромолекулярный поток. Электрическая резистентность измеряет транспортную функцию в отношении ионов, макромолекулярный поток, соответственно, оценивает транспорт крупных молекул. Оба метода не имеют перспектив для использования в реальной клинической практике. Клиническое применение может найти метод измерения проницаемости in vivo - двойной тест экскреции сахаров с определением скорости изменения концентраций лактулозы и маннитола в моче. Сахара ферментируются в кишке и абсорбируются в зависимости от размеров молекул и с разной скоростью выделяются почками в мочу. Таким образом, по соотношению экскретируемых почками сахаров возможно количественное измерение проницаемости тонкого кишечника. Данный метод уже используется в клинических исследованиях для оценки изменения проницаемости кишки при стрессе или заболеваниях и, скорее всего, найдет широкое применение в клинической практике ввиду простоты, дешевизны и технической доступности [18-22]. Функциональная единица и проницаемость эпителиального барьера Под термином «функциональная единица» понимают минимальную часть органа или ткани, содержащую необходимые для выполнения функций компоненты и способную выполнять основные его функции. Такой частью эпителиального барьера является 3-компонентная структура, содержащая в своем составе слизистый поверхностный слой, обращенный в просвет кишечной трубки, собственно слой эпителиальных клеток с межклеточными плотными контактами и внутреннюю сосудистую сеть, также обеспечивающую барьерную и транспортные функции. В таком понимании проницаемость эпителиального барьера зависит от множества факторов, как повреждающих барьер, т.е. повышающих проницаемость, так и восстанавливающих барьер, т.е. уменьшающих проницаемость стенки, в основном за счет влияния на плотные контакты. К факторам, повышающим проницаемость, по современным представлениям относятся генетическая предрасположенность, воспалительные изменения слизистой оболочки (СО) любой интенсивности, алкоголь, богатая насыщенными жирами пища, нестероидные противовоспалительные препараты, глютен, эмульсификаторы (полисорбат-80, карбоксиметилцеллюлоза), различные аллергены, биологическое стрессовое воздействие и психоэмоциональный стресс, а также процессы старения. К факторам, восстанавливающим физиологическую проницаемость эпителиального барьера, относят пробиотики, противовоспалительные простагландины, ретиноевую кислоту, витамин D, цинк и некоторые микроэлементы [23-26]. Влияние нарушения проницаемости эпителиального барьера Правильное понимание концепции нарушения проницаемости возможно только в контексте актуального понимания патогенеза симптомов функциональных нарушений и факторов, влияющих на их развитие. Множество просветных факторов и содержимое кишечной трубки оказывают влияние на проницаемость стенки, в том числе продукты питания и компоненты диеты, сложный состав микробиоты кишечника и желчные кислоты. Повышение кишечной проницаемости способствует проникновению большого количества веществ в подслизистый слой. Это активирует локальную иммунную систему, приводя к развитию микроскопического или субклинического воспаления, а также активирует нервный сигнал в центральную нервную систему, что и вызывает ощущение симптомов (рис. 5) [27, 28]. Таким образом, нарушенная проницаемость приводит к развитию патологических состояний. Накоплена достаточно большая доказательная база присутствия нарушенной проницаемости как фактора патогенеза некоторых заболеваний и в качестве вклада в патогенез заболеваний другой локализации. Степень доказанности для разной патологии различна, так же как и степень нарушения самой проницаемости стенки кишечной трубки. Имеются достаточные доказательства нарушения проницаемости при воспалительных заболеваниях кишечника, целиакии, синдроме раздраженного кишечника (СРК), пищевой аллергии, сахарном диабете 1-го типа, аутизме, экземе. Существуют ограниченные подтверждающие данные о влиянии повышенной проницаемости кишечника на патогенез неалкогольной жировой болезни печени, цирроза печени, острого панкреатита, псориаза, болезни Паркинсона, фибромиалгии, депрессии, синдрома хронической усталости и даже бронхиальной астмы. Однако данные по этим заболеваниям нуждаются в уточнении [29]. Последовательность и спектр нарушения проницаемости эпителия при патологии В клинической практике врач сталкивается с некой последовательной сменой градаций или степеней нарушения проницаемости эпителия. Наиболее выраженные эндоскопические признаки воспалительных изменений СО соответствуют значительным нарушениям проницаемости эпителия. В то же время отсутствие эндоскопических признаков воспаления у пациентов с функциональными нарушениями не исключает нарушенной проницаемости, а целый ряд исследований подтверждает повышение проницаемости эпителиального барьера у данной группы больных (рис. 6). Наиболее наглядными являются исследования постинфекционного воспаления и развития постинфекционного СРК. По сравнению с контрольной группой здоровых людей проницаемость кишечника резко возрастает в период острой инфекции, затем к 12-й неделе постинфекционного периода снижается у выздоровевших. В то же время у пациентов с развившимся постинфекционным СРК повышенная проницаемость продолжает нарастать после элиминации возбудителя, превышая показатели острого инфекционного периода. У пациентов с СРК с диареей определена прямая корреляция между проницаемостью кишки и плотными контактами с диареей, болью и висцеральной гиперчувствительностью. Патогенетическое объяснение этого соответствия получено путем морфологических исследований и выявления нарушений в плотных контактах, которые приводят к повышению проницаемости кишечной стенки, появлению боли и диареи (r=0,74; p=0,002). Данные других исследований на пациентах с разными вариантами СРК подтверждают корреляцию экспрессии генов плотных контактов и проницаемости с абдоминальной болью (p<0,01) [30-33]. Исследования патогенеза функциональной диспепсии также подтверждают взаимосвязь повышенной проницаемости плотных контактов между клетками желудка и висцеральной гиперчувствительностью, а также наличие минимального или субклинического воспаления в СО (r=-0,62; p=0,03) [34]. Схожая симптоматика наблюдается у пациентов с пищевой аллергий и пищевой непереносимостью и пациентов с СРК. Исследования по пищевой аллергии, семейному анамнезу атопических заболеваний, повышению уровня иммуноглобулина E и эозинофилии также подтверждают наличие повышенной проницаемости и нарушений плотных контактов (r=0,48; p=0,004). При СРК и пищевой непереносимости обнаружена взаимосвязь повышенной проницаемости с развитием симптоматики при употреблении коровьего молока, пшеницы, дрожжей и сои. Глютеновые энтеропатии в отсутствие целиакии не имеют морфологических признаков воспаления, в то же время они демонстрируют клиническую картину, схожую с СРК, и отмечают улучшение на безглютеновой диете, что также связано с повышенной проницаемостью [35-37]. Восстановление нарушенной проницаемости и плотных контактов С появлением новых данных и обновлением понимания патогенеза функциональных и органических заболеваний как единого спектра патологии в зависимости от степени нарушения плотных контактов и проницаемости появилась новая цель в лечении. Целесообразным представляется добавление патогенетической терапии при подавляющем большинстве заболеваний с повышенной эпителиальной проницаемостью. Общий подход к коррекции патогенетических факторов функциональных нарушений представлен на рис. 7. Подобный подход считается большинством экспертов рациональным и оправданным, поскольку многообразие этиологических факторов (действие нейромедиаторов, иммунная активация, нарушение микробиоты, влияние питания) не позволяет рассчитывать на устранение всех факторов, но возможно обеспечить восстановление СО и ее проницаемости. В настоящее время исследуются возможности коррекции нарушенной проницаемости с помощью блокаторов ФНО-a, ингибиторов киназы легких цепей миозина и синтеза клаудина-2. Обсуждаются технологии и потенциал использования трансплантации эпителиальных стволовых клеток с целью нормализации нарушенной проницаемости. Разрабатываются аналоги эпителиального фактора роста в надежде получить препарат, стимулирующий регенерацию эпителия. На сегодняшний день из препаратов, доказанно действующих на проницаемость и систему плотных контактов, доступным является только ребамипид. На уровне слизистого компонента эпителиального барьера он увеличивает продукцию гликопротеинов на 53-60%. На субэпителиальном уровне он восстанавливает и улучшает кровоснабжение собственно эпителиального слоя [38-40]. Механизм действия ребамипида связан с усилением синтеза собственных простагландинов в СО ЖКТ на всем его протяжении. Ребамипид повышает уровень антиоксидантов, снижает процессы перекисного окисления в желудке, уменьшает повреждение митохондрий, апоптоз эпителия, проницаемость эпителиальных клеток. Ребамипид усиливает плотные контакты клеток эпителия путем поддержания экспрессии белка окклюдина и клаудина [41-44]. Целесообразность данного подхода подтверждается практическими и научными данными, полученными в крупном метаанализе M.Jaafar, включающем 248 публикаций и результаты 17 рандомизированных клинических исследований с участием 1224 пациентов, принимавших ребамипид, против 946 пациентов, принимавших плацебо. В монотерапии против плацебо ребамипид продемонстрировал эффективность у 64% пациентов с функциональной и органической диспепсией [45]. На сегодняшний день в нашей стране действующее вещество ребамипид представлено единственным препаратом Ребагит, т.е. не имеет аналогов или генериков. Это единственный представитель класса индукторов синтеза простагландинов ЖКТ, принципиально не имеющий альтернатив или аналогов. С клинической точки зрения целесообразно отнести его к препаратам, восстанавливающим СО и эпителиальный барьер в пищеводе, желудке и кишечнике, как при функциональных, так и органических заболеваниях. С точки зрения патогенеза функциональных нарушений, функциональной диспепсии и СРК представляется целесообразным применение ребамипида с целью восстановления плотных контактов и снижения повышенной проницаемости СО. По данным большого рандомизированного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования, частота нежелательных реакций при приеме ребамипида не отличалась от плацебо, что свидетельствует о достаточной безопасности препарата и возможности его использования в лечении функциональных нарушений [46-49]. Следует дополнить, что Ребагит благодаря обширной доказательной базе, накопленной в течение многих лет по всему миру, а также в силу высокой клинической эффективности вошел в рекомендации профильных российских медицинских сообществ в области терапии и гастроэнтерологии. Выводы и рекомендации 1. Повышение проницаемости эпителиального барьера ЖКТ и нарушения плотных контактов являются фактором патогенеза множества заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний желудка и кишечника, а также функциональных нарушений. 2. Нарушение проницаемости слизисто-эпителиального барьера ЖКТ приводит к спектру симптомов, в том числе висцеральной гиперчувствительности и нарушению моторики, что вызывает боль и расстройство функционирования органов ЖКТ. 3. Лекарственные средства для коррекции нарушенной проницаемости находятся на стадии изучения. Единственным доступным для клинической практики препаратом, действующим на белки плотных контактов и восстанавливающим слизисто-эпителиальный барьер на трех структурных уровнях по всему протяжению ЖКТ, является ребамипид.

Об авторах

Сергей Сергеевич Вялов

Клиника GMS

Email: svialov@mail.ru
канд. мед. наук, врач-гастроэнтеролог, гепатолог 121099, Россия, Москва, 1-й Николощеповский пер., д. 6, стр. 1

Список литературы

Дополнительные файлы