PERSPECTIVES OF PHARMACOLOGICAL THERAPY USE IN NEUROREHABILITATION

Full Text

На сегодняшний день инсульт остается одной из актуальнейших медицинских и социальных проблем, учитывая постоянное возрастание числа пораженных этим недугом людей во всем мире и Российской Федерации, особенно в среднем и молодом возрасте [1]. Осложнения и последствия инсульта таковы, что больше 1/2 выживших после него остаются инвалидами, теряют возможность двигаться, говорить, что, конечно, не может не отразиться в развитии проблем в повседневной жизни и социализации. Страдания пациентов, перенесших инсульт, частично переходят на плечи близких, снижая их трудовой потенциал, качество жизни и уровень благосостояния [1]. Безусловным успехом последних лет является развитие такого реабилитационного направления, как нейрореабилитация. Возможность максимально рано после инсульта активизировать пациента, еще находящегося в остром отделении или даже в реанимации, повышает шансы на более успешное восстановление. Сопровождение пациента бригадой специалистов разного профиля, в том числе и немедицинского (дефектологи, нейропсихологи, клинические психологи), на всех дальнейших этапах нейрореабилитации, работа «до успеха», до получения желаемого результата, без перерывов - это залог эффективности данного направления [2, 3]. Учитывая, что время, прошедшее с момента инсульта, играет против пациента, особенно если это время без активных действий по восстановлению утраченных функций, а первым принципом нейрореабилитации является максимально раннее начало, то понятно, что оптимальным временным интервалом для начала занятий с пациентом будут первые несколько недель после инсульта [4]. Считается, что самым благоприятным временем для оптимального эффекта нейрореабилитации, при условии приложения всех возможных для конкретного случая сил и средств, являются первые 3 мес после развития острого состояния. Именно в этот момент в головном мозге происходят окончательные процессы организации места повреждения, а двигательные и чувствительные функции постепенно восстанавливаются благодаря нейропластическим процессам. Для того, чтобы восстановить речевую активность в полном объеме, а также достигнуть психологической и социальной адаптации, потребуется значительно больше времени. Сегодня в клинической практике возможно применение синергичных препаратов, которые могут помочь более быстро активировать и поддержать процессы нейропластичности, тем самым улучшая восстановительный потенциал пациента. Изучены в клинических исследованиях у пациентов после инсульта следующие препараты: мемантин, нафтидидрофурил, це-ребролизин, ипидакрин и некоторые другие [5-7]. Препарат ипидакрин (Ипигрикс, «Гриндекс», Латвия) имеет два сочетающихся между собой и усиливающих друг друга механизма действия - ингибирование холинэстеразы и блокада калиевой проницаемости мембраны [8]. Поскольку нейромедиаторная система ацетилхолина исполняет ведущую роль в реализации высших психических функций, таких как память, внимание и обучение, то роль активатора аце-тилхолинергической системы, каковым и является ипида-крин, для процессов восстановления может быть полезной. Однако, учитывая, что морфологическим субстратом нейрореабилитации является нейропластичность, желательно доказать подобную активность для всех препаратов, применяемых в нейрореабилитации [5, 8]. На сегодняшний день нейротрофическое влияние ипидакрина еще не было показано в клинических исследованиях. Цель открытого контролируемого рандомизированного исследования, учитывая сказанное, - изучение в динамике изменений концентраций следующих факторов: молекул нейрональной адгезии, антител к ИИ2-субъединице N-метил-И-аспартат (НМИЛ)-рецепторов и нейротрофического фактора головного мозга, у пациентов, находящихся на нейрореабилитационном лечении, после первого ишемического инсульта, получающих препарат Ипигрикс в суточной дозе 60 мг, разделенной на три приема по 20 мг. Материалы и методы В исследование включены 45 пациентов, проходящих курс нейрореабилитационного лечения в стационарах Центра патологии речи и нейрореабилитации (Москва). Критерии включения: • Перенесенный первый ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии. • Подтверждение диагноза данными магнитно-резонансной (МРТ) и компьютерной томографии головного мозга, а также выписками из учреждений, где пациент находился в остром периоде инсульта (допускалось наличие признаков хронической ишемии головного мозга, указания о возможном перенесении транзиторных ишемических атак в прошлом). • Сроки поступления пациента на нейрореабилитацию -в период от 1 мес до 1 года после развития первого инсульта. Критерии исключения: • Повторный инсульт или указание в анамнезе на ранее перенесенный инсульт. • Локализация очага не в доминантном полушарии головного мозга. • Геморрагический инсульт. • Эпилептический синдром в анамнезе или структуре настоящего заболевания. • Указание в анамнезе на злоупотребление алкоголем или наркотическими веществами. • Ранее установленная непереносимость ипидакрина. На протяжении всего периода нейрореабилитации все пациенты, включенные в исследование, были под наблюдением невролога и психиатра, также им выполнено обследование в объеме: • Антропометрические измерения: масса тела, рост, расчет индекса массы тела, измерение объема бедер, объема талии. • ЭКГ в 12 стандартных отведениях. • Электроэнцефалограмма по стандартной методике. • МРТ головного мозга. • Двукратное исследование показателей: молекулы нейрональной адгезии, антитела к NR2-субъединице NMDA-рецепторов, нейротрофический фактор головного мозга. Для оценки динамики когнитивных функций на фоне комплексного нейрореабилитационного лечения двукратно (в начале курса нейрореабилитации и по завершении) применяли следующие методики: 1. Монреальская шкала оценки когнитивных функций. 2. Шкала Л.И. Вассермана для оценки степени выраженности речевых нарушений у больных с локальными поражениями мозга. 3. Шкалы батареи нейропсихологического исследования А.Р. Лурия (1969 г.). Все включенные в исследование пациенты были рандомизированы в две группы методом конвертов. Первую группу составили 30 пациентов, которым в программу нейрореабилитации был добавлен препарат Ипигрикс в дозе 20 мг 3 раза в день, длительность терапии составила 21 день. Во 2-ю группу вошли 15 пациентов, получавших нейрореабилитационную терапию, не включавшую препарат Ипигрикс. Для всех включенных в исследование пациентов курс ней-рореабилитационной терапии составил 21 день и включал базовую медикаментозную терапию всех основных имеющихся заболеваний, а также ежедневные индивидуальные и групповые занятия с логопедами и нейропсихологами, занятия лечебной физкультурой, массаж и физиопроцедуры. Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия). От каждого пациента получено информированное согласие. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась при помощи программы SPSS Statistics Version 20. Данные представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха в виде 25 и 75%. Достоверность различий оценивалась использованием критериев Манна-Уитни для независимых выборок и критерия Уилкоксона для парных случаев непараметрических распределений. Различия считались достоверными при значениях p<0,05. Результаты и обсуждение В исследовании приняли участие 45 больных (15 мужчин и 30 женщин), поступивших на нейрореабилитационное лечение в стационары московского Центра патологии речи и нейрореабилитации. Средний возраст пациентов в первой группе (Ипигрикс, n=30, женщин 17/0,57) составил 65 (58;71) лет, во второй группе (контроль, n=15, женщин 9/0,60) - 64 (61;69) года. При нейропсихологическом тестировании пациентов в момент включения в исследование выявлено, что все паци- Рис. 1. Сравнение динамики изменений по шкале Л.И. Вассермана между группами. Концентрация маркеров нейронального повреждения и восстановления (нг/мл) Группа 1 (Ипигрикс) Г руппа 2 (контроль) BDNF до 21,3 (17,2; 23,8)1 19,1 (16,8; 20,6) после 23,9 (19,0; 27,6)1-2 18,8 (14,9; 20,8)2 NR2 до 2,3 (1,4; 3,4) 2,7 (2,1; 3,3) после 2,4 (1,5; 3,8) 2,9 (2,3; 3,0) NCAM-1 до 7,8 (6,6; 9,1)3 7,9 (7,1; 9,0) после 7,2 (6,1; 8,1)3-4 9,1 (7,4; 9,9)4 Примечание: до - в начале исследования; после - окончание исследования; данные представлены в виде медианы, 25 и 75%, - Me (Q25; Q75); 1р=0,002; 2р=0,004, 3р=0,005, 4р=0,023. Рис. 2. Сравнение динамики изменений по Монреальской шкале между группами. енты имели в когнитивном статусе симптомы нарушения фонового, регуляторного и операционального аспектов когнитивных функций. При этом наиболее выраженной когнитивной симптоматикой являлись речевые нарушения (синдромы афазий). Комплексный характер когнитивной симптоматики отражал специфику сосудистых поражений головного мозга. На момент окончания наблюдения в обеих группах отмечена положительная динамика, однако улучшение значения показателей по всем тестам было выше в группе пациентов, получавших Ипигрикс (рис. 1-3). Подробное описание результатов терапии Ипигриксом на различные когнитивные показатели коллектив авторов дал в предыдущей публикации [9]. Однако для правильной интерпретации и понимания полученных результатов в изменении концентраций биохимических маркеров нейропластичности, мы считаем необходимым кратко повторить полученные нами результаты. Так, разность между начальным и конечным значением теста Вассермана (А) у пациентов в 1-й группе составила -6,0 (-8,8; -5,0), во 2-й группе - -1,5 (-4,3; -0,8), при р=0,023. Изменения, оцененные с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций, показали, что положительная динамика была отмечена также только в 1-й группе (р<0,001), улучшение значения теста MoCA (А) в 1-й группе составило 2,5 (1,0; 4,0), во 2-й группе - 1,0 (0; 2,0), при р=0,034. По итогам проведения нейропсихологического исследования по Шкале батареи нейропсихологического исследования А.Р. Лурия: исследование «неречевой» когнитивной симптоматики - динамического и кинестетического мануального праксиса, зрительного и слухового гнозиса, произвольного контроля за Рис. 3. Результаты исследований по батарее тестов А.Р. Лурия в двух группах. Примечание: а - динамический праксис: двигательная программа; б - динамический праксис: графическая проба; в - кинестетический праксис; г - зрительный гнозис: опознание реалистических объектов; д - зрительный гнозис: опознание контурных объектов; е - слуховой гнозис: смысл шумов; ж - слуховой гнозис: оценка ритмов; з - произвольный контроль за деятельностью; и - фоновый компонент высших психических функций. Рис. 4. Сравнение динамики концентрации BDNF между группами. деятельностью (регуляторного компонента когнитивных функций), нейродинамики (фонового компонента когнитивных функций) - выявлено значительное улучшение по большинству исследуемых параметров в 1-й группе. Таким образом, включение в нейрореабилитационную терапию препарата Ипигрикс в дозе 60 мг/сут в течение 21 дня привело к улучшению в динамике восстановления речи и других когнитивных функций у пациентов после первого ишемического инсульта. Дополнительно к изучению клинических аспектов эффективности препарата Ипигрикс было проведено измерение параметров нейротрофического фактора головного мозга BDNF (Brain-derived neurotrophic factor), молекул нейрональной адгезии NCAM, а также антител к NR2-субъединице NMDA-рецепторов (см. таблицу). Как видно из представленных данных, концентрация BDNF достоверно увеличилась в 1-й группе (p=0,002), в то время как во 2-й группе достоверных изменений выявлено не было. Изучение динамики концентрации (А) маркера нейротрофической функции BDNF показало в 1-й группе 2,1 (0,5; 2,5) нг/мл, во 2-й группе изменение составило -1,1 (-2,9; 0,6) нг/мл, при р=0,003 (рис. 4). В исследованиях показано, что один из важнейших нейротрофических факторов - BDNF является важной сигнальной молекулой, участвующей в регуляции нейрогенеза, роста и выживаемости нейронов в центральной нервной системе (ЦНС) [8, 10]. Высокий уровень экспрессии гена BDNF обнаружен в о бласти гиппокампа и коры головного мозга [11], что предполагает его максимальное воздействие в данных отделах ЦНС. Нейротрофический фактор головного мозга играет важную роль в коррекции неврологических функций при возникновении ишемических и нейродегенеративных заболеваний. Показано, что BDNF принимает участие в развитии защитных механизмов в нервной ткани при ишемическом повреждении [12]. Положительный терапевтический эффект препарата Ипигрикс у пациентов с постинсультными нарушениями можно также связать с активацией секреции собственного BDNF у пациентов, который отвечает за процессы восстановления после ишемического инсульта, травм или в результате нейродегенерации. Взаимосвязь между нейронами в ЦНС происходит при помощи нейрональных молекул клеточной адгезии (neural cell adhesion molecule - NCAM), которые относятся к иммуноглобулиновому суперсемейству и осуществляют кальцийне-зависимую адгезию. NCAM вовлечен в межклеточную адгезию, рост аксонов, синаптическую пластичность, процессы обучения и памяти. Показано, что NCAM обладают Ca2+-, Мд2+-зависимой АТФазной активностью. Межклеточные взаимодействия, опосредуемые NCAM, в нейроонтогенезе и посттравматической регенерации обеспечивают выживание и миграцию нейронов, направленный рост нейритов, синап-тогенез. Кинетика взаимодействия молекул NCAM зависит от количества молекул и степени их связывания с полисиа-ловой кислотой. Полисиаловая кислота удерживает воду и таким образом модулирует дистанцию между клетками. Высокий уровень полисиалированной формы NCAM выявлен в ходе нейрогенеза; в постнатальном периоде - при ишемии и травме мозга, может выступать как биологический маркер патологических состояний [13-15]. Предполагается также, что для некоторых NCAM-положительных лимфоцитов может происходить инфильтрация в ЦНС и вследствие этого - развитие патологических нарушений функции и структуры мозга [16]. После временной ишемии мозга количество клеток, экспрессирующих NCAM, увеличивается в гиппокампе [13]. Как видно из представленных в таблице данных, концентрация NCAM достоверно уменьшилась в 1-й группе (p=0,005), в то время как во 2-й группе достоверных изменений выявлено не было. Изучение динамики концентрации (А) нейрональных молекул клеточной адгезии NCAM составило в 1-й группе -0,56 (-1,72; 0,06) нг/мл; во 2-й группе изменение составило 0,65 (-0,19; 3,00) нг/мл, при р=0,002 (рис. 5). Таким образом, достоверное снижение уровня NCAM в группе пациентов, получавших препарат Ипигрикс в дозе 60 мг/сут, также может свидетельствовать об улучшении состояния ЦНС и, возможно, об улучшении реабилитационного прогноза, что и было подтверждено клинически (тест Вассермана, MoCA-тест, батарея Лурии). Одним из основных патофизиологических процессов в образовании ишемического повреждения головного мозга является развитие эксайтотоксичности, реализующейся через глутамат-кальциевый механизм [17]. Избыточное высвобождение глутамата, вызванное церебральной ишемией, приводит к гиперактивации NMDA-рецепторов, при этом структурные компоненты NMDA-рецепторов (N-концевые фрагменты NR2-субъединиц рецептора NMDA) попадают в кровоток, проходят сквозь нарушенный гематоэнцефалический барьер и активируют иммунную систему, вызывая образование антител к фрагменту NR2. Данные антитела могут определяться через 3-6 мес после перенесенного ишемического инсульта, а их присутствие или значительное увеличение концентрации в крови может предсказывать повышенный риск развития любого ишемического события в близком будущем [18]. В ходе настоящего исследования достоверных изменений в концентрации антител к NR2-субъединице NMDA-рецепторов в обеих группах отмечено не было (см. таблицу). Таким образом, по результатам проведенного нами исследования, можно сделать вывод о достоверной связи между применением препарата ипидакрин (в суточной дозе 60 мг в дополнение к нейрореабилитационной терапии) с клиническим улучшением когнитивных функций, а также с улучшением нейротрофических функций головного мозга, подтвержденных следующими данными: достоверным возрастанием концентрации нейротрофического фактора головного мозга и снижением уровня молекул нейрональной адгезии у пациентов, перенесших первый ишемический инсульт. Заключение Результаты исследования свидетельствуют о полученном достоверном клиническом улучшении состояния пациентов после перенесенного первого ишемического инсульта на фоне включения в курс нейрореабилитационного лечения препарата Ипигрикс в суточной дозе 60 мг на протяжении 21 дня, что также ассоциируется со значимым изменением концентрации нейротрофических факторов. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Veronika N. Shishkova

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: veronika-1306@mail.ru

Alla Iu. Remennik

Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation

Elena I. Kerimova

Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation

Lubov I. Zotova

Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation

Natalia G. Maliukova

Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation

References

Supplementary files