THE ROLE OF NEUROTROPHIC THERAPY IN THE TREATMENT OF COGNITIVE DISORDERS CAUSED BY DIABETES MELLITUS

Full Text

Во всем мире наблюдается рост числа людей, больных сахарным диабетом (СД), который приобрел воистину эпидемические масштабы. Прогнозируемое увеличение числа больных СД к 2025 г. до 6% от населения планеты (380 млн человек) ставит задачу не только адекватной коррекции гликемии, но и предотвращения развития осложнений, а также их лечения (К.В. Антонова, 2011). Как известно, СД является одним из факторов риска дисциркуляторной энцефалопатии, а также причиной диабетической полинейропатии (ДПН), т.е. причиной поражения как центральной (ЦНС), так и периферической нервной системы - ПНС (Л.С. Манвелов, А.С. Кадыков, 2000; В.А. Парфенов, 2017). Еще в 1922 г. было выяснено, что диабет может привести к когнитивной дисфункции (W. Miles, H. Root, 1922). Именно гипергликемия имеет наибольшее значение в развитии когнитивных нарушений - КН (M. Dik, C. Jonker, 2007). Существует все больше доказательств того, что диабет 1-го, а особенно 2-го типа предрасполагает к КН и даже к деменции (Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; Р.Г. Оганов, 2003; О.А. Гомазков). В частности, СД 2-го типа (СД 2) связан с 50% увеличением риска развития деменции, что проявлялось в нарушении внимания, скорости обработки информации, вербальной памяти (Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; G. Biessels, S. Staekenborg, 2006; E. Grunblatt, J. Bartl, 2010; R. Wong, A. Scholey, P. Howe, 2014). Диабет взрослых связан с 19% увеличением когнитивного дефицита в течение 20 лет по сравнению с теми, у кого нет диабета (A. Rawlings, A. Sharrett, 2014). Метаанализ 24 исследований, в которые входили в общей сложности более 26 тыс. пациентов (3351 с диабетом и 22 786 недиабетических контролей), обнаружил, что люди с СД 2 хуже себя чувствуют при нейро-когнитивном тестировании по сравнению с недиабетическими контролями. Пациенты с СД 2 показали наибольшее нарушение исполнительной функции, скорости обработки информации, вербальной зрительной памяти (M. Monette, A. Baird, 2014). Пациенты с СД 1-го типа (СД 1) более склонны к уменьшению умственной гибкости и замедлению умственной скорости, тогда как обучение и память в значительной степени не затрагиваются (A. Brands, G. Biessels, 2005). Пациенты с СД 2 демонстрируют снижение памяти, обучения, внимания и психомоторной функции (S. Wrigh-ten, G. Piroli, 2009, O. Okereke, J. Kang, 2008). Патофизиология диабетических КН является сложной, но, вероятно, связана с нарушением инсулиновой сигнализации, вегетативной функции, нейровоспалительным механизмом, дефектами метаболизма и регуляции митохондрий, активацией пролифератора sirtuin-peroxisome-активатор-1a и др. (L. Zilliox, 2016). Поражение ПНС неразрывно сопутствует СД, являясь его характерным осложнением. Так, ДПН - патогенетически связанное с СД сочетание синдромов поражения нервной системы с поражением спинномозговых нервов (дистальная или периферическая нейропатия) и вегетативной нервной системы (висцеральная или автономная нейропатия) [И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2008]. Ей отводится около 70% поражений нервной системы при СД, от 3,56,1% в дебюте СД, а при использовании электрофизиологических методов диагностики частота обнаружения нарушения функций периферических нервов может возрасти до 100% (С.В. Котов и соавт., 2002). Наличие полинейропатии четко коррелирует со снижением качества жизни пациентов (А.С. Аметов, И.А. Строков, 2001). Одним из препаратов, обладающих доказанным нейро-протективным и нейрорегенерационным действием, является Церебролизин (О.А. Гомазков, 2005). Он создан на основе естественных нейропептидных и ростовых факторов, выделяемых из головного мозга (ГМ) свиней. Основными механизмами действия Церебролизина являются регуляция энергетического метаболизма мозга, собственно нейротрофическое влияние и модуляция активности эндогенных факторов роста, взаимодействие с системами нейропептидов и нейромедиаторов. Экспериментальные исследования показали, что Церебролизин уменьшает потребность мозга в кислороде, формируя его повышенную резистентность к факторам гипоксии, доказаны антиоксидантные свойства препарата (M. Gonzalez, L. Francis, O. Castellano, 1998), обусловленные торможением процессов свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов, а также положительным влиянием на гомеостаз микроэлементов (магния, селена, марганца ванадия), обладающих антиоксидантными свойствами (О.А. Громова, 2003) Также доказано положительное воздействие Церебролизина на состояние холинергических нейронов, сопровождающееся достоверным изменением уровня ацетилхолинэстеразы, что по-видимому, является одним из механизмов ноотропного эффекта препарата (E. Albretch и соавт., 1993; X. Alvarez и соавт., 2000). При СД 1 выявлены снижение синтеза и нарушение транспорта нейротрофических и ростовых факторов в нейронах, коррелирующее со степенью развития дистальной Таблица 1. Продолжительность СД Менее 10 лет 10-15 лет Более 15 лет 24 человека (23,3%) 37 человек (35,9%) 42 человека (40,7%) аксонопатии и ортостатической гипотонии. Учитывая важность нейротрофических нарушений в патогенезе нейропатических нарушений (E. Albretch и соавт., 1993), в настоящее время изучается лечебная эффективность диабетической нейропатии фактора роста нервов, нейротрофного фактора мозга (BDNF), мозгового ростового фактора - NT-3 (F. Akai, S. Hiruma, 1992); гена сосудистого эндотелиального фактора роста (J. Bogousslavsky, 1999). Установленная эффективность Церебролизина, обладающего нейропротективным, нейротрофическим действием и применяющегося в лечении диабетической нейропатии, у больных с нейропатией при СД 1 может быть связана с тем, что антитела к инсулину, которые характеризуются перекрестной реакцией с NGF, не могут блокировать фармакологическое действие Церебролизина, увеличивающего аффинность естественного нейротрофического фактора BDNF с его рецепторами (Э.И. Богданов, T. Г. Саковец, 2009, 2011, 2012). СД часто сопровождается КН. Целью терапии легких и умеренных когнитивных расстройств (КР) являются как улучшение памяти, так и профилактика прогрессирования КР, поэтому препаратами первого ряда являются лекарственные средства с нейротрофическим эффектом, которые оптимизируют метаболические процессы и увеличивают пластичность нервной ткани ГМ. Целью настоящего исследования было изучить данные о распространенности КН у больных как СД 1, так и СД 2 (поликлинического профиля) и ДПН среди пациентов с СД 1 и СД 2, а также эффективность препарата Цереброли-зин у соответствующей категории пациентов, учитывая данные неврологического статуса, диагностических шкал и магнитно-резонансной томографии (МРТ), его влияние на когнитивные функции и ДПН. Дизайн исследования был составлен для динамического наблюдения за больными СД с КН до начала лечения (1-й визит), после проведенной инфузионной терапии Церебро-лизином 10,0 внутривенно капельно на 200,0 физраствора в течение 10 дней (2-й визит) и через 30 дней (3-й визит). У всех больных в каждый визит подробно изучался неврологический статус с выявлением наличия мелкоочаговой неврологической симптоматики, отражающей патологию ЦНС, а также симптомы страдания ПНС. Определение порога вибрационной чувствительности проводилось с помощью градуированного камертона С128, порога болевой чувствительности - с помощью укола иглой, порога температурной чувствительности - с помощью аппарата Triterm, тактильной чувствительности - с помощью Tactile circumferential discriminator. Пороги всех видов чувствительности определялись в стандартных точках стопы. Также оценивались ахиллов, коленный, карпорадиальный, сгибательно- и разгибательнолоктевой рефлексы. У всех исследуемых динамически оценивались следующие синдромы: астенический, депрессивный, аффективнотревожный - с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), КР - с помощью опросника самооценки памяти McNair и Kahn, методики Мини-Ког (по W. Lorentz и соавт., 2002), теста «Серийный счет», а также выраженность проявлений ДПН с использованием шкал НСС и NDS по Янгу, которые предусматривают подсчет баллов. Среди исследуемых 103 пациентов наблюдались 58 (56,4%) женщин (от 28 до 81 года) и 45 (43,6%) мужчин (от 19 до 73 лет). Из них СД 1 был у 33 (32%) человек, СД 2 - у 70 (67,9%) человек. Средний возраст исследуемых составил 66,3 года (у лиц с СД 1 - 33,6, с СД 2 - 56,8 года). По продолжительности заболевания большинство больных, 76 (76,6%) человек, были с большим стажем - более 10 лет (табл. 1). Таблица 3. Сравнительная характеристика субъективных нарушений памяти в динамике (по данным опросника самооценки памяти McNair и Kahn) Визит 1 Визит 2 Визит 3 46,11±6,7 33,54±4,9 32,5±5,3 Лица с СД 1 43,1±7,1 30,6±4,5 29,2±5,2 Лица с СД 2 48,3±6,5 35,2±5,1 34,1±6,2 Таблица 2. Динамическая характеристика неврологического статуса Симптом Визит 1 Визит 2 Визит 3 Симптомы орального автоматизма 84 80 79 Снижение конвергенции 52 49 48 Недоведение глазных яблок кнаружи (недостаточность VI нерва) 29 25 26 Асимметрия носогубных складок 17 15 13 Девиация языка 9 8 9 Анизорефлексия 12 11 11 Снижение ахилловых рефлексов 87 79 80 Отсутствие ахилловых рефлексов 13 10 10 Снижение карпорадиальных рефлексов 23 17 18 Гипестезия ног по полинейропатическому типу 97 79 76 Гипестезия рук по полинейропатическому типу 25 15 13 Неустойчивость в позе Ромберга 69 51 53 Мимопопадание в пальце-носовой пробе 38 24 26 Мимопопадание в пяточно-коленной пробе 23 15 19 Снижение силы в тыльных сгибателях стопы 16 10 9 Снижение силы в разгибателях стопы 13 8 9 Т рофические расстройства на стопах 22 17 16 Вегетативные нарушения (запоры, ортостатическая гипотензия, недержание мочи и т.п.) - по анамнезу и данным медицинской документации 39 28 29 Средний уровень гликированного гемоглобина в группе был 8,4±1,1, причем в группе лиц с СД 1 - 9,1±0,9, а в группе лиц с СД 2 - 8,2±1,3. Всем исследуемым пациентам до начала исследования была проведена МРТ ГМ для подтверждения органического субстрата КР. Наличие признаков органического поражения ГМ было также одним из критериев включения в исследование. Чаще всего выявлялись признаки хронической ишемии мозга: очаги сосудистой демиелинизации (66 человек, 64,1%), расширение периваскулярных пространств (51, 49,5%), явления заместительной гидроцефалии (36, 34,9%), явления лейкоареоза (17, 16,5%), явления атрофии коры ГМ (15, 14,5%), постинсультные изменения (8, 7,7%). Наиболее частые найденные изменения в неврологическом статусе в обследованной группе лиц приведены в табл. 2. Как видно из таблицы, наиболее часто выявлялись следующие симптомы: гипестезия ног по полинейропатиче-скому типу, снижение ахилловых рефлексов, симптомы орального автоматизма, неустойчивость в позе Ромберга, снижение конвергенции, что подтверждает негативное влияние диабета на оба раздела нервной системы - ЦНС и ПНС. Однако курс Церебролизина положительно подействовал на пациентов, и мы видим, что уже во 2-й визит наблюдается уменьшение количества практически всех выявленных патологических симптомов, которое сохраняется в течение следующего месяца. Как видно из нижеприведенных таблиц и рисунка, непосредственно после проведенной инфузионной терапии Церебролизином (визит 2) наблюдались значительные Динамическая оценка КР (до и после лечения Церебролизином). улучшения в субъективной и объективной оценке КН. Так, по данным опросника самооценки памяти McNair и Kahn суммарное количество баллов до начала лечения было 46,11±6,7, а после лечения - 33,54±4,9 (р<0,01), которое приблизительно сохраняется и через месяц - 32,5±5,3. Обращает на себя внимание тот факт, что КН доминировали в группе лиц с СД 2. По результатам проведенного исследования было выяснено, что на тест «Серийный счет» отреагировали наибольшее число больных, так, до лечения тест выполняли с ошибками 88 (85,4%) человек, а после лечения - 64 (62,13%), через месяц - 50 (49,51%). Тест трех слов до начала терапии выполняли с ошибками 80 (77,6%) человек, а после курса терапии - 43 (41,7%). Тест рисования часов до начала терапии без ошибок был выполнен лишь у 29 (28,15%) человек, у 74 (71,8%) были ошибки, а после лечения его выполнили без ошибок 52 (50,4%) человека, у 22 (21,3%) - были ошибки. Субъективную выраженность аффективно-тревожных, депрессивных расстройств и астении оценивали по ВАШ, используя простые вопросы типа: «Оцените в баллах выраженность вашей тревоги, если 0 баллов - ее полное отсут- Таблица 3. Динамика аффективно-тревожных, депрессивных и астенических расстройств по ВАШ Аффективно-тревожные расстройства Депрессивные расстройства Астенические расстройства Визит 1 6,3±1,7 7,5±1,3 7,8±2,0 Визит 2 3,9±1,1 3,7±0,8 2,6±0,9 Визит 3 3,8±0,7 3,6±0,7 2,9±0,8 Таблица 4. Динамика показателей шкалы NDS по Янгу Показатель Визит 1 Визит 2 Визит 3 Шкала NDS, баллы 6,2±0,6 4,0±0,5 3,9±0,6 Таблица 5. Динамика показателей шкалы НСС Показатель Визит 1 Визит 2 Визит 3 Шкала НСС, баллы 7,1±1,3 4,4±0,8 4,3±0,7 Жжение, онемение, покалывание 1,7±0,2 0,8±0,1 0,9±0,2 Утомляемость, судороги, боли 1,6±0,3 0,7±0,2 0,8±0,1 Таблица 6. Динамика показателей ВАШ в оценке болевого синдрома Показатель Визит 1 Визит 2 Визит 3 Общая оценка болевого синдрома 6,6±1,3 3,4±0,8 3,5±0,7 Жгучие боли (n=27) 7,3±0,4 6,8±0,1 6,9±0,2 Стреляющие боли (n=20) 7,1±0,3 4,7±0,2 4,8±0,1 Глубокие распирающие боли (n=19) 6,4±0,4 2,4±0,3 2,6±0,4 Судороги (крампи), n=12 4,5±0,4 4,0±0,4 3,9±0,4 Покалывания (n=9) 3,9±0,3 1,9±0,3 1,8±0,3 Болезненная чувствительность к касанию (n=9) 3,9±0,3 3,4±0,2 3,5±0,2 ствие, а 10 баллов - ее максимальное проявление». Динамика этих показателей отражена в табл. 3. Применение нейротрофической терапии показало хороший субъективный эффект на аффективно-тревожные, депрессивные и астенические расстройства. Так, разница между показателями в 1 и 2-й визит изменилась более чем в 2 раза (р<0,05), причем максимально Церебролизин повлиял на выраженность астении. Данный эффект практически сохранился в течение 1 мес, что показали данные 3-го визита. Динамику выраженности проявлений ДПН мы проверяли с помощью шкал NDS по Янгу и НСС (табл. 4, 5). По данным НСС и NDS по Янгу мы получили достоверное уменьшение выраженности клиники ПНП (в обоих случаях р<0,05), которое отражает в целом улучшение симптомов ПНП, таких как жжение, судороги, боли, изменение вибрационной, болевой и температурной чувствительности. Следует отметить, что на фоне общей тенденции к улучшению чувствительности максимальное улучшение отмечалось в отношении вибрационной чувствительности. Что касается субъективной оценки болевого синдрома, то больным была предложена ВАШ, разделенная по типам алгических и других позитивных симптомов, динамика которых показана в табл. 6. В целом можно сказать о достоверном снижении выраженности болевого синдрома (р<0,05). При этом максимально уменьшились глубокие распирающие боли, покалывания, а также стреляющие боли. Минимально изменились жгучие боли, судороги, болезненная чувствительность к касанию. Отдельно необходимо отметить подгруппу пациентов относительно молодого возраста - от 19 до 35 лет (32 человека), в которой доминировал СД 1 (у 27 человек). Известно, что уже через 2 года после начала СД 1, который обычно начинается в детском или подростковом возрасте, могут обнаруживаться КН (A. Brands, G. Biessels, 2005). Естественно, этой группе больных некорректно выставить диагноз дисциркуляторной энцефалопатии (или хронической ишемии мозга). Поэтому еще 1950 г. был предложен термин «диабетическая энцефалопатия» (R. De Jong, 1950). В 1965 г. довольно характерные патологические изменения были обнаружены в мозге 16 длительно болеющих диабетиков молодого возраста, умерших от сосудистых осложнений диабета (E. Reske-Nielsen, K. Lundbaek, 1965): диффузные дегенеративные нарушения, псевдокальциноз, тяжелая ангиопатия мозговых сосудов, атрофия зубчатого ядра, демиелинизация черепно-мозговых нервов и др. В связи с этими различиями было предложение ввести новый термин «диабет-ассоциированное когнитивное снижение» для молодых больных с КН. Этот термин призван описать состояние от легкой до умеренной когнитивной дисфункции в связи с СД 1 (G. Mijnhout, Р. Scheltens, 2006). В связи с найденными нами у лиц данной группы соответствующими изменениями на МРТ ГМ (у 100,0%) и в неврологическом статусе (у 100,0%), мы также придерживаемся мнения о необходимости выделения отдельной нозологической единицы, корректно описывающей данное расстройство. После проведенной терапии препаратом Церебролизин все больные отметили улучшение общего самочувствия и отсутствие побочных реакций. Курс нейротрофической терапии показал положительную динамику в изменении неврологического статуса, субъективных и объективных показателей КН, а также позитивное влияние на аффективно-тревожные, депрессивные и особенно астенические нарушения. Данное влияние сохранялось в течение месяца после окончания терапии. В обследованной группе больных имела место выраженная положительная динамика нейропатических проявлений ПНП. Это касалось прежде всего глубоких распирающих болей, покалывания, а также стреляющих болей и вибрационной чувствительности, что совпадает с данными ряда авторов (Э.И. Богданов, Т.Г. Саковец, 2009). Отмечался в целом регресс болевого синдрома (по ВАШ). Выявленные особенности регресса проявлений диабетической нейропатии под влиянием лечения Церебролизином у больных с СД делают обоснованным применение этого препарата в практической деятельности неврологов. Всем больным с наличием СД любого типа при наличии соответствующих жалоб на расстройство памяти следует проводить минимальное скрининговое нейропсихологическое исследование для выявления когнитивного дефицита, а также тщательно выявлять симптомы ПНП. В связи с высокой распространенностью ПНП среди лиц с СД, а также ранним появлением КН необходимо отметить широкие показания для нейротрофической терапии у данной группы больных. Церебролизин является мощным нейротрофи-ком, способным эффективно восстанавливать нарушения ПНС и ЦНС, которые вызывает СД. Раннее распознавание осложнений этого заболевания, включающее адекватную оценку нейропсихологического статуса, а также комплексное лечение, включающее церебропротективную терапию высокоэффективным и безопасным препаратом Церебро-лизин, могут создавать условия для сдерживания прогрессирования патологического процесса и долгосрочного улучшения качества жизни больных. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Irina E. Gordeeva

Volgograd State Medical University

Email: ira110370@yandex.ru
Volgograd, Russia

Khamzat Sh. Ansarov

Volgograd State Medical University

Volgograd, Russia

Viktoriia Iu. Sokolova

Volgograd Polyclinic №1

Volgograd, Russia

References

Supplementary files