FEATURES OF DIABETIC POLYNEUROPATHY IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS ACCORDING TO THE RESULTS OF ELECTRONEUROMYOGRAPHY

Full Text

Актуальность Диабетическая полинейропатия (ДП) является наиболее частым осложнением сахарного диабета (СД), нередко приводит к нарушению трудоспособности, ранней инвалидизации, увеличивает риск летального исхода. По данным литературы, частота ДП колеблется от 15 до 100%, прогрессивно нарастает с увеличением длительности СД и степени тяжести заболевания [1, 2]. К моменту манифестации СД у 1/4 пациентов уже имеются клинические признаки ДП, которая развивается в результате характерных для СД метаболических и сосудистых изменений, возникающих на фоне хронической гипергликемии. Длительное действие гипергликемии является главной причиной развития ДП [1, 2]. Активация дополнительных путей утилизации глюкозы, накопление сорбитола в нервном волокне способствуют прогрессированию ДП. Именно декомпенсация диабета играет решающую роль в прогрессировании ДП, а интенсивный контроль уровня гликемии значительно уменьшает клинические признаки поражения нервов и сосудов [3]. В последнее время особую роль в формировании диабетических осложнений отводят вариабельности гликемии. С внедрением в клиническую практику современных Корреляционные взаимосвязи поражения нервных волокон при ДП у больных СД Корреляционные взаимосвязи (r) с типом СД с длительностью СД с полом пациента с возрастом пациента Поражение сенсорных волокон демиелинизирующее r=0,3 (р=0,1) r=0,4 (р=0,048) r=-0,3 (р=0,1) r=0,4 (р=0,04) аксональное r=0,1 (р=0,5) r=0,4 (р=0,04) r=-0,2 (р=0,3) r=0,3 (р=0,01) Поражение моторных волокон демиелинизирующее r=0,2 (р=0,4) r=0,4 (р=0,03) r=-0,09 (р=0,6) r=0,4 (р=0,03) аксональное 1=0,1 (р=0,4) r=0,3 (р=0,04) r=-0,1 (р=0,5) r=0,4 (р=0,047) Формы полиневропатии сенсорная r=-0,3 (р=0,2) r=-0,5 (р=0,01) r=0,03 (р=0,9) r=-0,4 (р=0,04) моторная сенсорно-моторная r=0,3 (р=0,2) r=0,5 (р=0,003) r=-0,2 (р=0,4) r=0,5 (р=0,01) электрофизиологических методов исследования частота выявления ДП значительно увеличилась и составила 70100%. Электронейромиография (ЭНМГ) при оценке ДП является «золотым стандартом» [4, 5]. Поражения нервных волокон при СД не всегда имеют проявления, а жалобы, характерные для ДП, отмечаются только у 1/2 пациентов, у остальных ДП протекает бессимптомно. Наличие данных о ДП после ЭНМГ позволяет выделить симптомную и бессимптомную ДП. Раннее выявление признаков и своевременная патогенетическая терапия на фоне достижения целевых значений гликемии позволяют значительно увеличить эффективность проводимой терапии и предупредить прогрессирование ДП [3]. Среди препаратов, направленных на изменение течения ДП, наиболее активно обсуждаются a-липоевая кислота (АЛК), витамины группы В, комплексы витаминов и метаболически активных веществ. Оксидативный стресс - важное звено патогенеза ДП, что делает патогенетически обоснованным лечение, направленное на его подавление. К препаратам с антиоксидантной активностью относится АЛК, которая при введении в организм восстанавливается до дигидролипоевой кислоты и нейтрализует свободные радикалы, супероксиды. В условиях реальной клинической практики АЛК широко используется для лечения пациентов с ДП и целым рядом других заболеваний периферической и центральной нервной системы. На сегодняшний день накоплен значительный опыт клинического применения препаратов АЛК при ДП. Результаты серии рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о значительной эффективности АЛК у данного контингента больных. Положительный эффект, регистрируемый в виде достоверного 50% уменьшения клинических проявлений ДП (уменьшение выраженности болевого невропатического синдрома, регресс парестезий, восстановление изначально сниженной чувствительности), имел место более чем у 1/2 включенных в исследования пациентов. Клиническое улучшение подтверждалось электрофизиологическим обследованием (ЭНМГ) и анализом вариабельности сердечного ритма. Одним из эффективных метаболических комплексов для купирования нейропатической боли и структурно-функционального восстановления нервной ткани является препарат Кокарнит, который обладает антиишемическим и мембраностабилизирующим действием, оптимизирует потребление кислорода клетками при острой и хронической гипоксии, нормализует углеводный обмен, способствует усвоению глюкозы. Применяется для симптоматического лечения ДП. Цель работы - выявить особенности течения ДП у больных с СД 1 и 2-го типа по данным ЭНМГ на фоне применения Кокарнита и АЛК в виде комплексной патогенетической терапии. Материалы и методы На базе специализированного эндокринологического отделения ОБУЗ ГКБ №4 в период госпитализации обследовали 30 пациентов с СД 1 и 2-го типа и ДП, из них 16 (53,3%) женщин и 14 (46,7%) мужчин в возрасте от 20 до 72 лет, средний возраст 46,8±18,3 года. СД 1-го типа отмечался у 10 (33,3%) пациентов, СД 2-го типа - у 20 (66,7%). Длительность СД от манифестации до 46 лет, в среднем 11,5±10,5 года. Лабораторные методы включали определение гликемического профиля, уровня общего холестерина, триглицеридов, мочевины, креатинина, калия, натрия, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы. Исследовали функцию почек (определяли микроальбуминурию, протеинурию, скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Голта). Проводили анализ структурно-функционального состояния сердца и сосудов на основании данных электрокардиографии, эхокардиографии и дуплексного сканирования артерий нижних конечностей. По результатам ЭНМГ с помощью компьютерного многофункционального комплекса (Нейрон-Спектр-4/ВПМ) определяли выраженность ДП, преобладание демиелинизирующего или аксонального поражения [4, 5]. Основные методики включали исследование моторного проведения с выполнением анализа амплитуды М-ответа, анализом проведения по нерву на дистальном участке (резидуальная латентность) и анализом скорости на 2-3 сегментах исследуемого нерва, анализом проведения по F-волне, исследованием сенсорного проведения с выполнением анализа сенсорного ответа, а также анализа скорости проведения на дистальном участке. Проводили следующий объем исследования: малоберцовый нерв с обеих сторон, регистрация с дистальных мышц стопы (m. extensor digitorum brevis; CPBm, F-волна), большеберцовый нерв с обеих сторон, регистрация с дистальных мышц стопы (m. abductor hallucis; CPBm). Исследовали проведение по сенсорным нервам: глубокий малоберцовый нерв (n. peroneus profundus) и поверхностный малоберцовый нерв (n. peroneus superficialis) с обеих сторон, икроножный нерв (n. suralis) с обеих сторон и подкожный нерв (n. saphenus) с обеих сторон. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программы Microsoft Excel Windows 7. Количественные признаки при нормальном распределении значений представлены в виде М±о, где М - среднестатистическое значение, о - стандартное отклонение. Различия при р<0,05 считались статистически значимыми. С целью статистического изучения связи между изучаемыми признаками использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r). Статистическую значимость полученного коэффициента оценивали при помощи t-критерия Стью-дента. Различия считались достоверными при уровне значимости р< 0,05. Результаты Средний уровень гликемии натощак при поступлении составил 12,1±2,3 ммоль/л, выписке - 8,9±1,7 ммоль/л (р< 0,05). Уровень постпрандиальной гликемии исходно 14,4±0,5 ммоль/л, при выписке - 10,2±1,2 ммоль/л (р< 0,05). Уровень холестерина составил 4,9±0,9 ммоль/л, триглицеридов - 2,3±0,5 ммоль/л, уровень креатинина - 94,3±11,6 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации - 80,1±11,1 мл/мин. Медикаментозная терапия СД 1-го типа включала базис-болюсную инсулинотера-пию. Сахароснижающая терапия СД 2-го типа: метформин - 88%, препараты сульфонилмочевины - 55%, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 - 31%, инсулин - 65%. В 100% случаев назначались ангиотен-зинпревращающие ферменты или сар-таны (63 и 37% соответственно), селективные Р-адреноблокаторы (82%), статины (82%), антиагреганты (100%). По результатам ЭНМГ определяли взаимосвязи поражения нервных волокон у больных СД с возрастом и полом пациентов, длительностью и типом диабета. Для абсолютного большинства больных СД (92,6%) характерно поражение сенсорных волокон, в основном демиелинизирующее поражение (74,1%) сенсорных волокон: умеренное нарушение (52%) и выраженное нарушение (48%). Демиелинизирующее и аксональное поражение сенсорных и моторных волокон тесно взаимосвязано с возрастом пациентов и длительностью СД, но не зависит от типа диабета и не имеет гендерных особенностей (см. таблицу). Из таблицы видно, что демиелинизирующее поражение сенсорных волокон тесно взаимосвязано с возрастом пациентов (r=0,4; р=0,04) и длительностью СД (r=0,4; р=0,048), но не зависит от пола (r=-0,3; р=0,1) и типа диабета (r=0,3; р=0,1). У 1/4 (25,9%) больных выявлены аксональные поражения сенсорных волокон, наличие данного поражения также тесно коррелировало с возрастом (r=0,3; р=0,01) и длительностью заболевания (r=0,4; р=0,04), но не взаимосвязано с полом пациентов (r=-0,2; р=0,3) и типом СД (r=0,1; р=0,5). При этом аксональные поражения сенсорных волокон отмечались преимущественно при СД 2-го типа (71%). Поражения моторных волокон отмечались только в сочетании с поражением сенсорных волокон. Выявлена взаимосвязь демиелинизирующего поражения моторных волокон с возрастом (r=0,4; р=0,03) и длительностью заболевания (r=0,4; р=0,03), но также не с полом пациентов (r=-0,09; р=0,6) и типом СД (r=0,2; р=0,4). Аксональное поражение моторных волокон взаимосвязано с возрастом (r=0,4; р=0,047) и стажем СД (r=0,3; р=0,04), но не с полом (r=-0,1; р=0,5) и типом СД (r=0,1; р=0,4). По данным ЭНМГ у абсолютного большинства пациентов (92,6%) выявлены признаки ДП, при этом более чем у 1/2 (55,6%) из них выявлена сенсомоторная форма ДП, у 37% отмечалась сенсорная форма ДП. Наличие сенсомоторной формы ДП тесно взаимосвязано с возрастом (r=0,5; р=0,01) и длительностью СД (r=0,5; р=0,003), не зависело от пола (r=-0,2; р=0,4) и типа СД (r=0,3; р=0,2). Сенсорная форма ДП также взаимосвязана с возрастом (r=-0,4; р=0,04) и длительностью диабета (r=-0,5; р=0,01), отсутствовала взаимосвязь с полом пациента (r=0,03; р=0,9) и типом СД (r=-0,3; р=0,2). Обсуждение ДП развивается на фоне хронической гипергликемии, ассоциирована с патологическими метаболическими изменениями (активация полиолового пути, накопление конечных продуктов гликирования, оксидативный стресс, дислипидемия) и основными факторами сердечно-сосудистого риска. По данным ЭНМГ в этом научном исследовании у абсолютного большинства пациентов (92,6%) с СД выявлены признаки ДП, основным фактором риска развития ДП следует считать длительность хронической гипергликемии и возраст пациента. Нормализация гликемии зачастую ведет к стабилизации течения ДП или к ее улучшению, однако на современном этапе развития нейродиабетологии практически не осталось сомнений в том, что только достижение стабильной нормогликемии не позволяет достичь прекращения прогрессирования ДП. В этой связи своевременное назначение патогенетической терапии поможет избежать прогрессирования течения ДП, связанного с патологическими метаболическими изменениями. В данном случае АЛК при внутривенном, а затем пероральном назначении является эффективным средством патогенетической терапии. Внутривенная терапия АЛК способствует не только регрессу клинической симптоматики ДП, но и улучшает объективные показатели функции периферической нервной системы по данным ЭНМГ. Результаты метаанализов клинических исследований подтвердили эффективность АЛК в дозе 600 мг/сут в форме внутривенных введений в течение 3 нед при лечении ДП. Эффективность таблетированной формы АЛК также доказана в ряде зарубежных и российских исследований. Однако продолжительность приема этой формы препарата и необходимость повторных курсов лечения продолжают обсуждаться. Отмечается необходимость проведения большего количества рандомизированных плацебо-контро-лируемых исследований эффективности таблетированных форм АЛК при ДП, предполагающих длительный период наблюдения за пациентами. Но по-прежнему проблема эффективного лечения ДП у многих лиц остается не до конца разрешенной, так как вместе с тем есть результаты некоторых других исследований, которые оказались менее убедительными в пользу АЛК, не продемонстрировав ее эффективности у пациентов с ДП. Так, в соответствии с дизайном исследования ALADIN III больные получали АЛК внутривенно по 600 мг на протяжении 3 нед, а далее на протяжении 6 мес - по 600 мг 3 раза в сутки перорально. К концу наблюдения авторы не смогли выявить признаков существенного улучшения состояния пациентов. В это же время в странах Евросоюза и Северной Америки проведены фармакоэкономические исследования, которые продемонстрировали относительно меньшую стоимость симптоматического лечения (противоэпилепти-ческие препараты + антидепрессанты), что привело к ограничению применения препаратов АЛК у пациентов с ДП. В этой связи возникает необходимость поиска оптимальной комбинации. Принимая во внимание, что патогенетическая терапия ДП подразумевает воздействие на определенные звенья патогенеза, для чего применяют не только АЛК, а также комбинированные препараты (Кокарнит), одной из таких комбинаций может быть АЛК в сочетании с препаратом Кокарнит, который содержит 4 компонента в одной ампуле: аденозин (динатрия аденозина трифосфататригидрат) - 10 мг, кокарбоксилаза - 50 мг, цианокобаламин -0,5 мг и никотинамид - 20 мг. Кокарнит оказывает патогенетическое действие на ключевые точки развития ДП и трифосфат болевого синдрома - улучшает аксональный транспорт, препятствует дегенерации миелиновой оболочки, снижая интенсивность боли и улучшая функцию чувствительных и двигательных волокон. В России в качестве препаратов возможной патогенетической терапии обсуждаются АЛК, витамины группы В, комплексы витаминов и метаболически активных веществ, к примеру Кокарнит - комплексный препарат, содержащий трифосаденин, кокарбоксилазу, цианокобаламин и никотинамид, которые участвуют в энергообеспечении клеток и синтезе миелина нервных волокон [6]. Применение терапии препаратом Кокарнит у больных с ДП в короткие сроки (9 дней) приводит к уменьшению степени нейропатии, снижению интенсивности нейропатических болей, степени неврологического дефицита, оптимизации психовегетативного статуса, улучшению физического функционирования и повседневной активности больных, что свидетельствует о ее патогенетической направленности. Это одновременно нейрометаболиче-ское и ангиопротекторное воздействие, способствующее нормализации окислительно-восстановительных процессов в клетке, стимуляции метаболических процессов, улучшению трофики нервной ткани. Применение препарата Кокарнит за ограниченный период времени активирует интраневральную нервную проводимость, уменьшает гипоксию эндоневраль-ных стволов, что способствует уменьшению степени нейропатической боли у пациентов [7]. Анализ результатов ЭНМГ показывает значительное улучшение проводимости по моторным и сенсорным волокнам периферических нервов в результате терапии препаратом Кокарнит, который избирательно действует на патологически измененные нервные волокна, положительно влияет на состояние аксонов периферических нервов верхних и нижних конечностей, улучшая их трофику. Отмечается достоверное улучшение качества жизни по VAS опросника EuroQol-5D-5L и достоверное улучшение показателей по шкале оценки боли (Pain Detect). В настоящее время в клинической практике невролога и эндокринолога применяется комплексная терапия препаратом Кокарнит в дозе 2,0 мл 1 раз в сутки внутримышечно на протяжении 9 дней и препаратом АЛК дозе 600 мг 1 раз в сутки внутривенно на протяжении 10 дней, что позволяет в короткие сроки снизить интенсивность невропатических болей и степень неврологического дефицита у больных с ДП на фоне СД 1 и 2-го типа, улучшить их физическое функционирование, повседневную активность и качество жизни. Применение ЭНМГ в клинической практике невролога и эндокринолога позволяет выявить ранние стадии поражения, уточнить тяжесть ДП, определить приоритетные пути профилактики и лечения. Выводы У абсолютного большинства пациентов с СД выявлены признаки ДП, при этом более чем у 1/2 из них зафиксирована сенсомоторная форма ДП. Наличие сенсомоторной формы ДП тесно взаимосвязано с возрастом пациентов и длительностью СД, но не зависело от пола пациента и типа диабета. Для большинства больных СД характерно поражение сенсорных волокон, а именно демиелинизирующее поражение (умеренные и выраженные нарушения), аксональные поражения сенсорных волокон встречаются гораздо реже. Поражения моторных волокон отмечались только в сочетании с поражением сенсорных волокон. Как демиелинизирующее, так и аксональное поражение сенсорных и моторных волокон тесно взаимосвязаны с возрастом пациентов и длительностью диабета, не зависят от типа диабета и не имеют гендерных особенностей. С целью нормализации нейрометаболических процессов при СД в последние годы в нашей стране и за рубежом наиболее широко используются препараты тиоктовой кислоты, витамины группы B, антиоксиданты. Назначение препаратов АЛК (тиоктовой кислоты), обладающей антиоксидантным средством, занимает одно из центральных мест в метаболической терапии. В комплексной терапии ДП также используются витамины B, обладающие нейротропной активностью. Одним из современных высокоактивных метаболических препаратов в данный момент является Кокарнит. В состав препарата Кокарнит входят трифосаденин, кокарбоксилаза, цианокобаламин и никотинамид. Каждый из указанных компонентов Кокарнита выполняет определенную функцию в процессах метаболизма. Трифосаденин - производное аденозина, один из ключевых компонентов физиологического процесса энергообеспечения клеток. Кокарбоксилаза - кофермент, образующийся в организме из поступающего извне тиамина (витамина В1). Кокарбоксилаза входит в состав фермента карбоксилазы, катализирующего карбоксилирование и декарбоксилирование a-кетокислот, участвует в синтезе нуклеиновых кислот, белков и липидов, процессах усвоения глюкозы. Цианокобаламин (витамин В12) при введении в организм превращается в метилкобаламин и 5-дезоксиадено-зилкобаламин. Метилкобаламин участвует в реакции превращения гомоцистеина в метионин и S-аденозилметионин -ключевых реакциях метаболизма пиримидиновых и пуриновых оснований. 5-Дезоксиаденозилкобаламин служит кофактором при изомеризации L-метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА - важной реакции метаболизма углеводов и липидов. Дефицит витамина В12 приводит к нарушению образования миелиновой оболочки нейронов. Никотинамид - одна из форм витамина РР, участвует в окислительно-восстановительных процессах в клетке, тканевом дыхании. Кокарнит является оригинальным метаболическим комплексом для структурно-функциональной реабилитации пациентов с ДП. Проведен ряд исследований по эффективности и безопасности препарата Кокарнит при разных формах нейропатии, и по их результатам сделаны выводы: применение препарата Кокарнит является эффективным в лечении ДП, безопасным в применении у больных СД, не вызывает побочных эффектов и может быть рекомендован пациентам при лечении ДП [7]. Включение Кокарнита в терапию ДП у пациентов, получающих терапию АЛК, приводит к более быстрому регрессу неврологических симптомов, а именно снижению интенсивности невропатических болей и степени неврологического дефицита у больных с ДП на фоне СД 1 и 2-го типа, улучшению повседневной активности и качества жизни пациентов с СД, что может служить мощным инструментом в практике врача невролога и эндокринолога. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Galina A. Batrac

Ivanovo State Medical Academy

Email: gbatrak@mail.ru

Natalia F. Metelkina

Ivanovo City Clinical Hospital №4

Anna N. Brodovskaya

Ivanovo City Clinical Hospital №4

Ekaterina A. Andrianova

Ivanovo City Clinical Hospital №3

References

Supplementary files