STATINS AND COGNITIVE FUNCTIONS: ARE THERE ASSOCIATED DISORDERS OR PROTECTION FROM DEMENTIA?

Full Text

Как известно, повышенный уровень холестерина - основной фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, смертность от которых остается достаточно высокой во всем мире. Статины являются наиболее эффективными лекарственными средствами, снижающими уровень холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), и они тесно связаны со снижением риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, их осложнений и смертности от них. В дополнение к эффектам снижения уровня холестерина ЛПНП статины также снижают уровень триглицеридов и увеличивают уровень липопротеинов высокой плотности, а также оказывают многочисленные положительные плейотропные эффекты на организм (улучшают эндотелиальную функцию, стабилизируют атеросклеротические бляшки, индуцируют ангиогенез и пр.) [1]. Таким образом, статины представляют препараты первого выбора для лечения гиперлипидемии в первичной и вторичной профилактике ишемической болезни сердца. Несмотря на позитивные эффекты статинов в 2012 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration - FDA) опубликовало заявление о редких когнитивных нарушениях у некоторых пациентов, связанных с приемом статинов, по данным постмаркетинговых отчетов [2]. FDA приняло решение о внесении информации о несерьезных и обратимых когнитивных побочных эффектах статинов (потеря памяти, спутанность сознания и т.д.) в инструкции. Однако FDA продолжает полагать, что сердечно-сосудистые преимущества статинов перевешивают эти небольшие повышенные риски [2]. Холестерин, статины и когнитивные функции Мозг человека содержит около 25% общего холестерина в организме. Холестерин является основным липидным компонентом миелиновой оболочки и мембран нейронов и астроцитов, участвует в формировании митохондриальной функции и экспрессии рецепторов нейротрансмиттеров, участвует в регуляции проницаемости ионных каналов, передаче сигналов головного мозга и периферических клеток, транспорте антиоксидантов [3]. Липопротеины имеют очень ограниченную проницаемость гематоэнцефалического барьера. Следовательно, практически весь мозговой холестерин локально синтезируется в астроцитах, которые являются основным источником холестерина для нейронов. В качестве альтернативы высокие уровни холестерина ЛПНП могут повредить гематоэнцефалический барьер за счет механизмов воспаления, способствуя проникновению сывороточного холестерина в мозг. Считается, что холестерин является важным фактором в регуляции продукции b-амилоида: высокий уровень холестерина связан с увеличением образования и отложения b-амилоида, тогда как более низкий уровень холестерина уменьшает повреждение мембран белком-предшественни-ка амилоида [3]. Таким образом, холестерин жизненно важен для работы мозга. Поскольку синтез холестерина имеет важное значение для нормального функционирования мозга, теоретически возможно, что чрезмерное ингибирование путей синтеза холестерина может привести к нейрокогнитив-ным побочным эффектам. Статины могут снижать синтез холестерина в мозге и мешать образованию и функционированию миелина. Они могут влиять на когнитивные функции через их влияние на уровень холестерина. В то же время статины имеют плейотропные эффекты, не связанные с их влиянием на холестерин. В доклинических исследованиях было показано, что статины уменьшают продукцию b-амилоида [4]. Сообщения о случаях когнитивных нарушений при приеме статинов Первые 60 сообщений о пациентах с потерей памяти, связанной с приемом статинов, были получены из системы контроля FDA и систематизированы в 2003 г. L. Wagstaff и соавт. [5]. Симвастатин получали 36 пациентов, 23 -аторвастатин и 1 - правастатин. Около 50% пациентов от- Рис. 1. Результаты анализа сообщений о когнитивных нарушениях, связанных с применением статинов, из базы данных FDA; а - сравнение частоты случаев для препаратов; б - ОР для препаратов [7]. Fig. 1. Results of analysis of reports of cognitive dysfunction associated with statins use form FDA database; а - comparison of prevalence of cases for medications; б - risk ratio (RR) for medications [7]. (n=34 668) (n=14 809) (n=226) (n=1029) (n=431) Аторва- Симва- Ловастатин Флувастатин Питавастатин статин статин (n=226) (n=1029) (n=431) (n=34 668) (n=14 809) метили когнитивные побочные эффекты в течение 2 мес терапии статинами. Отметили улучшение состояния после прекращения приема препаратов 14 (56%) из 25 пациентов. А у 4 пациентов, которым повторно был назначен статин, потеря памяти возобновилась во время терапии. Следующая серия 171 случая когнитивных нарушений при использовании статинов была выделена из базы данных Statin Effects Study (Университета Калифорнии Сан-Диего) в 2009 г. [6]. Аторвастатин получали 70% пациентов, 41% - симвастатин, 25% - правастатин, 12% - ловастатин. Период времени до развития когнитивных нарушений сильно варьировал и в среднем составил 53 нед. Изучение причинно-следственной связи когнитивных нарушений с приемом статинов по шкале Наранжо показало 128 (75%) случаев определенной (definite) и вероятной (probable) связи и 43 (25%) случая возможной (possible) связи. Прекратили прием статинов 143 пациента, из них в 90% случаев было отмечено улучшение и в 38% полное устранение когнитивных проблем в течение нескольких недель после прекращения приема статинов (среднее время до выздоровления 2,5 нед). У 13% пациентов с разрешением симптомов после прекращения терапии статинами при повторном воздействии статинов вновь проявились когнитивные проблемы. У 143 пациентов когнитивные нарушения ассоциировались со значимым снижением качества жизни по 7 доменам: эмоциональное состояние, настроение, семейные отношения, социальная активность, профессиональные Таблица 1. Результаты наблюдательных исследований по изучению связи между применением статинов и когнитивными функциями Table 1. Results of observational studies on study of association between statin use and cognitive dysfunction Характеристика исследования Число пациентов (возраст) Длительность наблюдения Критерии оценки ОР «Случай-контроль», 2000 [10] 1364 (старше 50 лет) - Диагноз деменции 0,29* «Случай-контроль», 2002 [11] 655 (52-98 лет) - MMSE, диагноз деменции 0,23* «Случай-контроль», 2002 [12] 2305 (старше 65 лет) - MMSE, диагноз деменции 0,26* Проспективное, 2002 [13] 1037 (средний возраст 71,1 года) 4 года MMSE 0,67 Ретроспективное когортное, 2007 [14] 1 290 071 (средний возраст 74,6 года) - Диагноз деменции 0,46* симва статин 0,91 аторвастатин Проспективное когортное, 2008 [15] 1674 (средний возраст 70 лет) 5 лет MMSE 0,52* Проспективное когортное, 2009 [16] 6992 (средний возраст 69,4 года) 9 лет MMSE, GMS 0,57* Проспективное популяционное, 2015 [17] 57 669 (средний возраст 70 лет) 12 лет Диагноз деменции 0,83* Одномоментное когортное, 2010 [18] 24 595 (старше 45 лет) - SIS 1,03 Проспективное популяционное, 2010 [19] 2196 (средний возраст 73,3 года) 2 года MMSE и другие тесты 1,1 Проспективное когортное, 2005 [20] 2798 (старше 65 лет) 1 год MMSE, диагноз деменции 1,08 Проспективное когортное, 2013 [21] 3587 (средний возраст 72,6 года) 3,4 года MMSE Недостоверно Проспективное когортное, 2007 [22] 756 (средний возраст 74,5 года) Trail Making Test Недостоверно Ретроспективное когортное, 2014 [23] 13626 (средний возраст 61 год) 6 лет Диагноз деменции 1,56* Ретроспективное когортное, 2015 [24] 991 570 (средний возраст 63,8 года) 30 дней Диагноз деменции 4,4* *Наличие статистической значимости. MMSE - опросник Modified Mini-Mental State Examination; GMS - опросник Geriatric Mental State schedule; SIS - опросник Six-Item Screener. *Stastistical significance. MMSE - Modified Mini-Mental State Examination questionnaire; GMS - Geriatric Mental State schedule questionnaire; SIS - Six-Item Screener questionnaire. функции, домашние функции, развлекательные мероприятия и общее качество жизни (p<0,00000001). В этих сообщениях когнитивные нарушения проявлялись чаще всего в форме транзиторной или кратковременной амнезии, которая произошла через несколько месяцев после начала терапии статинами или после увеличения дозы препаратов. Когнитивные нарушения обычно были обратимыми после прекращения терапии статинами и не были связаны с развитием деменции. В дальнейшем полный анализ базы данных более 16 млн спонтанных сообщений о побочном действии в системе FDA с 2004 по 2012 г. выявил 190 727 случаев неблагоприятного действия статинов, из них 3287 случаев описывали когнитивные нарушения, связанные с применением статинов [7]. Детальный анализ показал значительно более высокий риск для липофильных статинов, которые легче проникают через гематоэнцефалический барьер (диапазон относительного риска - ОР 1,47-3,51), по сравнению с гидрофильными статинами (диапазон ОР 0,69-1,64); рис. 1. Наиболее высокий риск развития когнитивных нарушений наблюдался для липофильных аторвастатина (ОР 2,59) и симвастатина (ОР 2,22) в сравнении с контролем. Другие липофильные препараты (флувастатин, ловастатин, питаваста-тин) имели относительно мало неблагоприятных сообщений, а гидрофильные статины (розувастатин, правастатин) не выявили доказательств, свидетельствующих о повышенном риске когнитивной дисфункции. Еще в одной публикации S. Cham и соавт. представлено более подробное описание серии из 12 случаев поведенческих и психических расстройств на фоне приема статинов [8]. Характеристика их симптомов включала не только нарушение памяти, но и депрессию, безрадостность, безнадежность, агрессию, тревожность, беспокойство, раздражительность, повышенную эмоциональную реактивность, потерю интереса к деятельности, общению и даже склонность к суициду. Заметные изменения настроения и поведения у всех пациентов начались после начала приема статина; симптомы сохранялись или прогрессировали с продолжением использования препарата во всех случаях. При проведении оценки причинно-следственной связи по шкале Наранжо с учетом временной связи между приемом препарата и изменением настроения и поведения, а также между прекращением приема препарата и разрешением симптомов 8 случаев были отнесены к определенным и вероятным, остальные к возможным. Таким образом, анализ спонтанных сообщений о негативном нейрокогнитивном эффекте статинов выявил, что сильные липофильные препараты (аторвастатин и симвастатин) составляют значительно большую долю побочных эффектов, по сравнению с другими менее сильными или менее липофильными и гидрофильными препаратами. Наблюдательные исследования по влиянию статинов на когнитивные функции В нескольких наблюдательных исследованиях изучалась связь между приемом статинов и когнитивными функциями. Большинство исследований показали либо положительный эффект, либо отсутствие влияния статинов на когнитивные функции. Так, систематический обзор 15 наблюдательных исследований в 8 из них обнаружил связь между применением статинов и улучшением когнитивной функции, в 5 исследованиях не обнаружено влияния статинов на когнитивные функции, а в 2 исследованиях была обнаружена связь между приемом статинов и повышенным риском снижения когнитивных функций (табл. 1) [9]. Так, в крупном проспективном популяционном исследовании при наблюдении 57 669 пациентов старше 65 лет за период около 12 лет не установлено более высокой частоты развития деменции на фоне применения статинов против группы контроля [17]. В другом крупном ретроспективном исследовании изучались острые эффекты лечения статинами и риск снижения когнитивной функции [24]. В этом исследовании сравнивались 482 543 пользователя статинов с двумя контрольными группами: 482 543 пациента, не принимавших липидоснижающие препараты, и 26 484 пользователя других липидснижающих средств, кроме статинов. Статины показали повышенный риск острой потери памяти в течение 30-дневного периода воздействия (ОР 4,4), причем повышенный риск наблюдался для аторвастатина и симвастатина (ОР 2,4 и 3,53 соответственно). После ис- Таблица 2. ОР развития когнитивных нарушений в метаанализе K. Richardson и соавт. (2013 г.) [30] Table 2. RR of cognitive dysfunction development in K. Richardson et al. (2013) metaanalysis [30] Тип исследования Деменция Болезнь Альцгеймера Умеренные когнитивные нарушения Когортные исследования 0,87 (0,82-0,92) 0,79 (0,63-0,99) 0,66 (0,51-0,86) Исследования «случай-контроль» 0,25 (0,14-0,46) 0,56 (0,41-0,78) 0,37 (0,16-0,84) Перекрестные исследования 0,54 (0,22-1,33) 0,45 (0,35-0,58) 0,97 (0,87-1,09) Примечание. Представлены значения ОР (ДИ); значения менее 1,0 свидетельствуют о преимуществе статинов в снижении частоты случаев [30]. Note. Risk ratio (RR) values are presented; values less than 1.0 indicate the advantage of statins in reducing the frequency of cases [30]. ключения из 119 072 пациентов с острой потерей памяти лиц с ранее существовавшими хроническими состояниями, прогнозирующими потерю памяти, оставшиеся 68 028 пациентов показали существенно меньший риск развития острой потери памяти (ОР 0,93). В недавно опубликованном проспективном наблюдательном когортном исследовании в Канаде с участием 28 815 пожилых пациентов (средний возраст 76 лет) с перенесенным нетяжелым сотрясением головного мозга без предшествующих когнитивных нарушений проведен анализ влияния статинов на развитие деменции [25]. Пациенты наблюдались в течение длительного периода времени с 1993 до 2016 г., 24,5% пациентов получали статины. В результате наблюдения у 4727 пациентов развилась деменция в течение среднего периода наблюдения 3,9 года, что составило 1 случай на 6 пациентов. Пациенты, получавшие статины, имели сниженный риск развития деменции на 13%, по сравнению с пациентами, которые не получали статин (ОР 0,87, доверительный интервал - ДИ 0,81-0,93, p<0,001). Таким образом, среди большого числа наблюдательных исследований получено больше данных в пользу отсутствия негативного влияния статинов на когнитивные функции и в пользу предупреждения развития деменции. Рандомизированные клинические исследования по влиянию статинов на когнитивные функции В трех крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) изучалось влияние статинов на когнитивные функции в качестве вторичной конечной точки. В крупном исследовании HPS (Heart Protection Study), включавшем 20 536 пациентов в возрасте 40-80 лет, изучалось влияние симвастатина в дозе 40 мг/сут на частоту развития инсультов в сравнении с плацебо в течение среднего периода лечения 5,3 года [26]. Вторичным исходом проводилась оценка когнитивной функции с помощью специального телефонного опросника. Не было различий между группами лечения в доле пациентов с выявленными когнитивными нарушениями (23,7% в группе симвастатина и 24,2% в группе плацебо) и частоте развития деменции (0,3% в обеих группах). Важно отметить, что когнитивная функция измерялась только один раз в конце исследования, поэтому отсев из-за когнитивных нарушений во время исследования мог повлиять на результаты. Близкие результаты были получены в другом крупном исследовании PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk for Vascular Disease), в котором изучалась эффективность правастатина в дозе 40 мг/сут по предупреждению сердечно-сосудистых исходов у 5804 пожилых пациентов (средний возраст 75 лет) в сравнении с плацебо [27]. Когнитивную функцию оценивали неоднократно в 6 разных временных точках во время исследования с использованием 4 нейропсихологических тестов, включая MMSE. После среднего периода наблюдения 42 мес в обеих группах наблюдалось достоверное снижение когнитивных функций, но различия между группами, получавшими правастатин и плацебо, не было. В недавно завершенном крупном исследовании HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3), включавшем 12 705 пациентов с умеренным сердечно-сосудистым риском, также в качестве вторичной конечной точки изучали влияние антигипертензивной терапии (кандесартан/гидрохло-ротиазид) и розувастатина в дозе 10 мг/сут на когнитивные функции в субисследовании у 2361 пациента старше 70 лет (средний возраст 74 года) [28]. Оценку когнитивных функций проводили с помощью трех различных тестов (Digit Symbol Substitution Test - DSST), Montreal Cognitive Assessment - MoCA), TrailMaking Test Part B - TMT-B) в начале и в конце исследования, средний период лечения составил 5,6 года; критериями значимости снижения считали: 5 баллов и более по DSST, 2 балла и более по MoCA, 10% и более по TMT-B. Результаты оценок показали некоторое снижение когнитивных функций по всем тестам как в группах розувастатина, так и в группе плацебо. Число пациентов, достигших степени снижения в соответствии с критериями, также не различалось между группами (ОР 1,0), что означало отсутствие повреждающего действия розуваста-тина, впрочем, и защитного эффекта. Кроме того, в систематическом обзоре ряда небольших РКИ (число участников в каждом не более 300), спланированных для изучения эффектов разных статинов на когнитивные функции, не было получено ухудшения нейроког-нитивности, и наоборот в некоторых исследованиях отмечено благоприятное влияние статинов [9]. Таким образом, результаты РКИ не показали негативного влияния статинов на когнитивные функции при длительном лечении. Кроме того, в настоящее время в Австралии проводится еще одно крупное многоцентровое РКИ STAtins for Reducing Events in the Elderly (STAREE, 20152022 гг.) по изучению влияния аторвастатина на смертность, частоту развития деменции и нарушений по шкале KATZ ADL, а также сердечно-сосудистые исходы у 18 тыс. пациентов старше 70 лет [29], которое поможет ответить на вопрос, оказывают ли статины повреждающее или защитное действие на когнитивные функции. Метаанализы исследований по влиянию статинов на когнитивные функции Один из первых крупных метаанализов по изучению влияния статинов на когнитивные функции был проведен K. Richardson и соавт. в 2013 г. [30]. Метаанализ включал 3 РКИ, 16 когортных исследований, 4 исследования «слу-чай-контроль» и 4 перекрестных исследования, которые оценивались раздельно по трем критериям: деменция, болезнь Альцгеймера и умеренное когнитивное нарушение или любое изменение когнитивной деятельности, связанное с глобальными показателями когнитивной эффективности, исполнительной функцией, декларативной памятью, скоростью обработки или визуальным восприятием. Результаты метаанализа свидетельствуют о том, что не наблюдалось увеличения числа случаев развития деменции или умеренных когнитивных нарушений, или каких-либо изменений когнитивных показателей в исследованиях разного типа, хотя количественный анализ данных РКИ провести не удалось из-за разнородности использованных тестов (табл. 2). В следующем метаанализе 16 исследований, объединившем РКИ и проспективные когортные исследования, проводилась оценка влияния статинов на когнитивные функции пациентов, не имеющих когнитивных расстройств, при краткосрочном воздействии (менее 1 года) с помощью валидирован-ных тестов (Digit Symbol Substitution Test, DSST) и длительном воздействии (более 1 года) по выявлению деменции [31]. Результат метаанализа краткосрочных исследований показал преимущество статинов по опроснику DSST в способности воспроизводить больше символов в течение 90 с (ОР 1,65, ДИ -0,03-3,32). Результаты метаанализа 8 долгосрочных исследований (от 3 до 24,9 года) также выявили преимущество приема статинов по снижению риска развития деменции (ОР 0,71, ДИ 0,61-0,82, p<0,00001). Метаанализ, по данным 5 исследований со средним периодом наблюдения в 6,2 года, показал снижение абсолютного риска развития деменции на 2% и число пациентов, которых необходимо пролечить статинами для предотвращения 1 случая деменции, равное 50. Был проведен метаанализ только РКИ, в которых любым исходом (побочным эффектом или применением нейропсихологических когнитивных тестов) указывали влияние статинов на когнитивные функции [32]. Включено 25 РКИ с участием 46 836 пациентов; наибольшее число исследований связано с применением симвастатина (8 РКИ) и ловастатина (6 РКИ). Анализ 14 РКИ с участием пациентов без когнитивных расстройств, в которых применялись различные тесты для оценки когнитивных функций, не выявил достоверных изменений со стороны глобальных функций (множественные домены), внимания, исполнительности, памяти, скорости мышления. Динамика показателей тестов варьировала от -0,35 до 0,10 (в среднем 0,01). Таким образом, во всех когнитивных тестах не обнаружено доказательств неблагоприятного влияния статинов на когнитивные функции. В 4 РКИ участвовали 1153 пациента с болезнью Альцгеймера (средний возраст 68 лет); показана слабоположительная динамика тестов в пользу статинов, а по шкале MMSE эта динамика была статистически достоверной (р<0,05), что свидетельствует о способности статинов замедлять прогрессирование деменции. Эти результаты по исследованию эффектов статинов у пациентов с деменцией были подтверждены в Кок-рейновском метаанализе [33]. Еще в одном Кокрейновском метаанализе проводилось изучение влияния статинов у пациентов с риском деменции (анамнез или риск цереброваскулярного заболевания) [34]. Были включены всего 2 РКИ с участием 26 340 пациентов в возрасте 40-82 лет (44% были старше 70 лет); критериями оценки были диагноз деменции (Альцгеймера или сосудистой) и динамика по шкале MMSE; длительность наблюдения составила от 3 до 5 лет. Частота диагноза деменции оказалась одинаково низкой в группе лечения статинами или плацебо - 31 случай на 10 тыс. пациентов (ОР 1,0), а динамика индекса по шкале MMSE составила 0,06 и не была клинически и статистически значимой. В одном из последних метаанализов проводилось изучение дозозави-симости влияния статинов на когнитивные функции [35]. В анализ включено 31 наблюдательное исследование с участием 3 332 706 пациентов и 184 666 случаев деменции. Результаты метаанализа показали, что использование статинов связано с уменьшением риска деменции (ОР 0,85, ДИ 0,80-0,89) в том числе с уменьшением риска болезни Альцгеймера (ОР 0,81, ДИ 0,73-0,89) и деменции (ОР 0,81, ДИ 0,73-0,89). Изучение взаимосвязи между длительностью применения статинов и риском развития деменции выявило тенденцию к снижению риска: увеличение длительности приема на 1 год сопровождается постепенным дополнительным снижением риска на 20% (р<0,001); рис. 2. Изучение дозозависимости статинов и риска деменции выявило тенденцию к снижению риска: увеличение средней суточной дозы статинов на 5 мг сопровождается дополнительным снижением риска на 11% (р<0,001), хотя более высокие дозы, наоборот, способствуют существенному повышению риска (рис. 3). Таким образом, метаанализы наблюдательных исследований и РКИ не показали негативного влияния статинов на когнитивные функции и развитие деменции. Рис. 2. Взаимосвязь между длительностью применения статинов и риском развития деменции, по данным метаанализа X. Zhang [35]. Fig. 2. Association between duration of statins use and risk of dementia development in X. Zhang et al. metaanalysis [35]. 0,4 0,3 5 ---Линия тренда -■-■ДИ 12 3 4 Длительность применения статинов, годы 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,2 0 Рис. 3. Взаимосвязь между дозой статинов и риском развития деменции, по данным метаанализа X. Zhang [35]. Fig. 3. Association between statins dose and risk of dementia development in X. Zhang et al. metaanalysis [35]. Средняя доза статинов, мг/сут Заключение Имеющиеся данные о влиянии статинов на когнитивные функции являются достаточно спорными и противоречивыми даже после объединения результатов в метаанализы. Результаты РКИ также неоднозначны, так как в них целенаправленно не исследовали данную проблему. Тем не менее имеются случаи развития транзиторных нейроког-нитивных расстройств при лечении статинами, и в то же время есть данные, свидетельствующие о способности статинов снижать риск развития и прогрессирования деменции [36]. Существуют возможные объяснения эффектам статинов на когнитивные функции. Так, считают маловероятным, что снижение уровня холестерина в периферической сыворотке влияет на когнитивные функции. Однако более вероятно, что локальное влияние на уровень холестерина в центральной нервной системе ответственно за когнитивные нарушения. Высказана гипотеза о том, что применение высоких доз и высокая липофильность отдельных препаратов статинов может привести к локальному снижению уровня холестерина в мозге и, как следствие, к когнитивным нарушениям [37]. Об этом могут свидетельствовать результаты исследований, нашедшие объединение в метаанализе о дозозависимости взаимосвязи статинов и когнитивных нарушений. Низкий уровень холестерина в мембранах нейронов может привести к снижению микровязкости липидов и повлиять на синтез нейротрансмиттеров, что приведет к снижению функционирования синапсов в мозге. Снижение уровня холестерина в центральной нервной системе на фоне приема статинов может оказывать негативное влияние на формирование миелиновой оболочки и повлиять на обработку информации и познание. Поскольку уровни холестерина возвращаются к исходному уровню после прекращения приема статинов, этот механизм может объяснить обратимый характер когнитивных нарушений. Исследования также показали большую пользу статинов для снижения риска развития деменции или болезни Альцгеймера, в том числе у пациентов с врожденными аномалиями, подвергающими их гиперлипидемии. Это, возможно, связано с положительным влиянием статинов на восстановление гомеостаза холестерина, который необходим для нормального физиологического функционирования. Кроме того, широко известный переносчик холестерина аполипопротеин E4 (aпoE4) является важным фактором риска и генетическим маркером семейной болезни Альцгеймера и играет важную роль в отложении b-амилоида и формировании сенильных бляшек. Астроциты и микроглия являются основными источниками апоЕ в мозге, они секретируют апоЕ из ключевых белков и мевалоната. Статины ингибируют синтез мевалоната, а значит ингибируют секрецию апоЕ и снижают уровни внеклеточного апоЕ, тем самым предотвращая образование сенильных бляшек и улучшая когнитивную функцию при деменции [34]. Защитные эффекты статинов также могут полностью зависеть от их эффектов снижения уровня холестерина. Это подтверждается способностью статинов уменьшать ишемию в головном мозге, влияя на функцию эндотелиальных клеток и кровоток, уменьшая окисление ЛПНП, повышая стабильность атеросклеротических бляшек, подавляя пролиферацию сосудистых гладких мышц, агрегацию тромбоцитов и уменьшая воспаление сосудов [1]. Текущая литература поддерживает гипотезу о том, что статины потенциально ответственны как за обратимые краткосрочные когнитивные нарушения, так и за снижение риска деменции. Предполагаемые механизмы для каждого из этих эффектов, вероятно, не зависят друг от друга и могут происходить одновременно. Поэтому в настоящее время продолжаются активные исследования и публикации по данной проблеме. Важно понимать, что не все пациенты могут иметь потенциальный риск развития когнитивных расстройств на фоне статинов, и поэтому необходимо выявление подгрупп пациентов, которые могут быть более восприимчивы к одному или обоим из этих эффектов. Пациенты с наивысшим риском когнитивных нарушений - это лица с повышенной восприимчивостью, лица с метаболическим синдромом и принимающие липофильные статины. Большая часть доказательств, подтверждающих значение статинов в профилактике деменции и болезни Альцгеймера, относится к пациентам, подвергшимся воздействию статинов в среднем, а не в более позднем возрасте. Это говорит о том, что польза от статинов может быть ограничена стадией сосудистой профилактики болезни Альцгеймера и деменции. Отдельные данные свидетельствуют о том, что сниженный риск развития деменции со статинами может быть ограничен пациентами с гиперлипидемией в среднем возрасте [37]. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Marina V. Leonova

Interregional Public Organization “Russian Association of Clinical Pharmacologists”

Email: anti23@mail.ru

References

Supplementary files