THE EFFECT OF INDIVIDUAL GROUPS OF DRUGS ON THE RISK OF PROLONGATION OF THE QTC INTERVAL

Full Text

Известно, что удлинение корригированного QT (QTc) -величины интервала QT, скорректированной относительно частоты сердечных сокращений при помощи специальных формул: Базетта (Bazett), Фредерика (Fredericia), Саги (Sagie), Ходжеса (Hodges), - является официально признанным фактором риска (ФР) и независимым предиктором развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии - тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes -TdP) [1, 2], выступающих в 85% случаев основным механизмом развития внезапной сердечной смерти (ВСС) [3, 4]. В свою очередь, вклад ВСС в общие показатели сердечно-сосудистой смертности достаточно велик и составляет от 13 до 40% [5-8]. Таким образом, становится понятным повышенный научный и практический интерес к проблеме удлинения интервала QTc и ассоциированного с ним риска развития опасных для жизни аритмий и ВСС. Изучение причин удлинения интервала QTc привело к выделению двух больших этиологических групп, одна из которых составляет врожденное удлинение QT, обусловленное наследуемыми генетическими мутациями, изменяющими работу белков ионных каналов, а вторая - приобретенное удлинение интервала QT [9]. В этой группе наиболее часто встречается удлинение QT, обусловленное действием того или иного лекарственного средства (ЛС). Известно, что к настоящему времени практически все существующие группы ЛС имеют представителей, обладающих способностью к пролонгации интервала QTa при этом общее количество QT-удлиняющих ЛС составляет 2-3% от общего числа используемых ЛС [10]. К числу наиболее известных и часто используемых групп ЛС, имеющих представителей, обладающих QT-удлиняющим эффектом, относят как препараты кардиологического спектра - антиаритмики (IA, IC и III класса), так и некардиологические ЛС - антипсихотики, антидепрессанты, антибактериальные препараты (макролиды и фторхинолоны), антигистаминные средства, противоопухолевые и противогрибковые препараты, прокинетики, гиполипидемические средства, диуретики (кроме калийсберегающих). Далее будет рассмотрено влияние отдельных представителей указанных фармакологических групп, обладающих наибольшим удлиняющим влиянием на интервал QTc. Антипсихотики Взаимосвязь между использованием антипсихотиков и электрокардиографическими нарушениями, а также случаями внезапной смерти впервые была отмечена еще в 1960-х годах [11-14]. Именно этот момент является некой «точкой отсчета» поиска и активной полемики теоретиков и практиков медицины относительно причинно-следственных связей внезапной смерти у психиатрических больных, получающих лечение психотропными препаратами. Возможности причинно-следственной связи стали предметом отчетов Американской психиатрической ассоциации (American Psychiatric Association) 1987 г. [15] и Королевского колледжа психиатров (Royal College of Psychiatrists) 1997 г. [16], пришедших к выводу о том, что вероятность внезапной смерти у лиц, получавших антипсихотики, была выше, чем в общей популяции. Однако, учитывая, что доказательства, подтверждающие большую вероятность внезапной смерти у лиц, получающих антипсихотики, были лишь косвенными, оба отчета заявили о необходимости продолжения дальнейших исследований в этой области. Так, ретроспективное исследование W. Ray и соавт. [17] включало 481 744 человека в возрасте от 15 до 84 лет, получающих в настоящее время или получавших ранее антипсихотики (54% когорты были в возрасте от 15 до 44 лет, 21% -от 45 до 64 лет, 25% - 65 лет и старше; 70% женщины). Участники когорты были разделена на 3 группы: текущие пользователи антипсихотиков в низких (менее 100 мг/сут в тиоридазиновом эквиваленте) и средних дозах (более 100 мг/сут в тиоридазиновом эквиваленте); бывшие пользователи антипсихотиков (лица, не являющиеся текущими пользователями антипсихотиков, но получавшие их в предшествующие 365 дней); «непользователи» антипсихотиков (лица, не использовавшие антипсихотики в предшествующие 365 дней). Период наблюдения составил в среднем 2,5 года (1 282 996 человеко-лет). За время наблюдения исследователи выявили 1487 ВСС (11,6 за 10 000 человеко-лет наблюдения). При этом обнаружено, что у текущих пользователей антипсихотиков по сравнению с «непользователями» риск ВСС был выше. Так, у текущих пользователей умеренных доз антипсихотиков риск ВСС был выше в 2,39 раза (95% доверительный интервал - ДИ 1,77-3,22; р=0,001), а у пользователей низких доз антипсихотиков - в 1,30 раза (95% ДИ 0,98-1,72; р=0,003), чем у «непользователей». У бывших пользователей антипсихотиков риск развития ВСС также был выше (1,20; 95% ДИ 0,91-1,58; р=0,001) по сравнению с «неполь-зователями». Абсолютные показатели ВВС, определенные на 10 000 человеко-лет, составили 26,9 у текущих пользователей умеренных доз антипсихотиков по сравнению с 11,3 для «непользователей». Таким образом, для каждых 10 000 человеко-лет наблюдения использование антипсихотиков было связано с 15 дополнительными случаями ВСС. Необходимо отметить, что наиболее высокими показателями риска ВСС отличились текущие пользователи умеренных доз таких антипсихотиков, как галоперидол (1,90; 95% ДИ 1,10-3,30), тиоридазин (3,19; 95% ДИ 1,327,68), хлорпромазин (3,64; 95% ДИ 1,36-9,74) и тиотиксен (4,23; 95% ДИ 2,00-8,91). Исследователями также было выявлено, что риск ВСС повышался с возрастом (1,9, 18,7 и 26,6 на 10 000 человеко-лет для лиц в возрасте 15-44, 45-64 и 65-84 лет соответственно) и был выше у мужчин (19,1 на 10 000 человеко-лет), чем у женщин (8,4 на 10 000 человеко-лет). Кроме того, были проанализированы риски ВСС у групп больных, имеющих/не имеющих в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний. Так, у текущих пользователей умеренных доз антипсихотиков, не имеющих и имеющих легкие (получающие только тиазидный диуретик), умеренные (получающие только дигоксин) и тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (получающие тиазидный диуретик и дигоскин), риск ВВС был в 1,60 (95% ДИ 0,89-2,87), 3,18 (95% ДИ 1,95-5,16), 2,12 (95% ДИ 1,08-4,14) и 3,53 (95% ДИ 1,66-7,51, р<0,001) раза выше по сравнению с «непользова-телями», что привело к 4, 21, 23 и 367 дополнительным смертям на 10 000 человеко-лет наблюдения. В заключении авторы отметили, что выявленное большее значение относительного и абсолютного риска ВСС у пациентов, использующих умеренные дозы антипсихотиков, требует осторожного их назначения и сведения к минимуму неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий. В качестве мер, предпринимаемых для этого, исследователи заявляют о необходимости уделять более пристальное внимание предварительной оценке состояния сердечно-сосудистой системы, а также о титровании доз антипсихотиков до минимально-эффективных. В другом исследовании, изучавшем причинно-следственные связи внезапной смерти 49 лиц, использовавших терапевтические дозы антипсихотических препаратов, было установлено, что более 1/2 случаев были на фоне приема тиоридазина. При этом с тиоридазином было связано 75% смертельных исходов в группе лиц, принимающих один антипсихотик. Другие антипсихотические препараты, которые также, хотя и реже, были ассоциированы с внезапной смертью, представлены сертиндолом, дропери-долом, рисперидоном и клозапином. В 1998 г. Комитет по безопасности лекарственных средств (Committee on Safety of Medicines/Medicines Control Agency) приостановил использование сертиндола из-за сообщений о 36 случаях внезапной смерти. А в 2001 г. производитель прекратил распространение дроперидола в Великобритании из-за регистрации во всем мире 72 случаев удлинения интервала QT, тяжелой желудочковой аритмии или внезапной смерти, ассоциированной с использованием дроперидола [18, 19]. D. Ravin и соавт. [20] описали случай внезапной смерти женщины спустя несколько дней после начала использования рисперидона. А в исследовании I. Modai и соавт. [21] показано, что частота внезапной смерти во время лечения клозапином была в 2,5 раза выше, чем при терапии другими психотропными ЛС. К настоящему времени известно, что антипсихотические ЛС способны приводить к развитию ВВС посредством нескольких механизмов, среди которых выделяют периферическую вазодилатацию, приводящую к гипотензии и сердечно-сосудистому коллапсу [22], респираторные дискинезии, нарушающие координацию дыхательных мышц и приводящие к асфиксии [23], орально-гортанно-глоточную дистонию с острой обструкцией дыхательных путей [24], а также острый миокардит [25] и кардиомиопатию [26]. Однако наибольший интерес клиницистов сосредоточился на удлинении интервала QT как предиктора развития пируэтной тахикардии, способной прогрессировать до фибрилляции желудочков с развитием внезапной смерти. Известно, что потенциал действия кардиомиоцитов генерируется трансмембранным движением различных ионных токов в клетках сердца (натриевого, кальциевого и калиевого) в разных подтипах ионных каналов, представляющих собой белковую молекулу, расположенную в мембранах кардиомиоцитов [27]. Так, деполяризация является в первую очередь результатом внутреннего «входящего» движения ионов натрия, а фаза реполяризации - это прежде всего результат внешнего «выходящего» движения ионов калия. Одним из наиболее изученных токов калия является ток задержанного выпрямления (IK), который представляет собой сумму двух токов, обладающих кинетической неоднородностью и различной фармакологической чувствительностью: быстро активирующийся (IKr) и медленно активирующийся (IKs). Практически все препараты, вызывающие удлинение QT и развитие TdP, оказывали прямое и/или непрямое (путем ингибирования движения hERG/IKr к поверхности клетки) блокирующее действие на сердечный калиевый канал - hERG (human ether-a-go-go-related gene), кодирующий IKr. Таким образом, способность антипсихотических ЛС вызывать пролонгацию QTc и развитие TdP определяется их антагонистической активностью в отношении IKr, а выраженность QT-удлиняюще-го эффекта и риск развития TdP определяются, прежде всего, различной степенью сродства к ионным каналам сердца, свойственного различным антипсихотическим препаратами. Это было продемонстрировано в исследовании, проведенном Pfizer (исследование 054), разработанном для оценки влияния разных антипсихотических препаратов на интервал QT [28]. В исследование были включены пациенты с шизофренией и исходно нормальными показателями электрокардиографии - ЭКГ (QTc<450 мс). Каждый из включенных в исследование пациентов получал дозу антипсихотического препарата, которую постепенно титровали до максимально переносимой и возможной в пределах указанного диапазона доз для каждого ЛС. Для тиоридазина максимальная доза было 300 мг/сут. Повторные ЭКГ были выполнены во время расчетной максимальной концентрации ЛС в плазме. QTc определяли с помощью формул Ба-зетта и Фредерика. В результате исследования было выявлено, что тиоридазин и зипразидон вызвали наиболее выраженное удлинение QTc у большего числа пациентов. Так, в среднем увеличение QTc для зипразидона был примерно на 15 мс меньше, чем для тиоридазина, и на 12 мс превышало средние показатели удлинения интервала QT для других препаратов (галоперидол, оланзапин, кветиапин и рисперидон). Все исследуемые препараты продемонстрировали относительное удлинение QTc>0,06 с, но только тиоридазин (10% пациентов) и зипразидон (3% пациентов) были связаны с относительным удлинением интервала QTc>0,075 с. При этом в исследовании не было выявлено случаев абсолютного удлинения интервала QTc>0,5 с. Кроме того, исследования демонстрируют зависимость степени пролонгации QTc от дозы антипсихотических ЛС [28]. Так, J. Warner и соавт. [29] показали, что удлинение QTc значительно чаще встречается у пациентов, получающих дозы антипсихотических ЛС, превышающие 2000 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте (отношение шансов - ОШ 4,28; р<0,02). А J. Reilly и соавт. [30], определяя предикторы удлинения QTc (для группы контроля определена как более 465 мс), оценили ЭКГ 495 психиатрических пациентов, 339 из них получали антипсихотики. Доза антипсихотических ЛС была определена как стандартная (от 0 до 1000 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте), высокая (1001-2000 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте) и очень высокая (более 2000 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте). В результате исследования было выявлено, что наибольший риск удлинения QTc был ассоциирован с приемом дроперидола (ОШ 6,7; 95% ДИ 1,8-24,8; р=0,004), тиоридазина (ОШ 5,3; 95% ДИ 2,0-13,7; р<0,001), галоперидола (ОШ 3,6; 95% ДИ 0,96-13,6; р=0,06), флуфеназина (ОШ 3,4; 95% ДИ 0,76-15,3; р=0,11), сульпирида (ОШ 3,65; 95% ДИ 0,61-21,7; р=0,1), клозапина (ОШ 2,5; 95% ДИ 0,38-16,6; р=0,34). При этом увеличение дозы антипсихотика было связано с увеличением ОШ удлинения QTc. Так, для высокой дозы ОШ составил 5,3 (95% ДИ 1,2-24,4; р=0,03), для очень высокой - 8,2 (95% ДИ 1,5-43,6; р=0,01). Также было выявлено, что возраст старше 65 лет и женский пол также были статистически значимо ассоциированы с удлинением QTc. Антидепрессанты Общепризнанным является тот факт, что трициклические антидепрессанты (ТЦА) обладают выраженным кар-диотоксическим эффектом, включающим удлиняющее действие на продолжительность интервала QT, ассоциированного с возникновением TdP и ВСС и опосредованного блокирующим влиянием на калиевые IKr [10]. В своем исследовании J. Reilly и соавт. [30] изучили ЭКГ 101 здорового человека и 495 пациентов психиатрических стационаров в возрасте от 18 до 74 лет, все включенные в исследование лица не имели сердечно-сосудистых заболеваний. Интервал QTc был определен по формуле Базетта, удлинение QTc регистрировали при его продолжительности более 0,44 с. В результате исследования было обнаружено, что удлинение QTc>0,456 с развилось у 5 (11%) из 44 пациентов, использующих ТЦА, и 8 (15%) из 53 пациентов, принимавших комбинацию антипсихотиков и ТЦА. Также было выявлено, что использование ТЦА наряду с женским полом и возрастом старше 65 лет было ассоциировано с повышенным риском удлинения QTc (4,4; 95% ДИ 1,6-12,1; р=0,004). Авторы сделали вывод о значимости приема ТЦА как независимого ФР и предиктора удлинения интервала QTc. В литературе описаны случаи удлинения QTc, ассоциированные с приемом амитриптилина, доксепина, дезипра-мина, имипрамина и кломипрамина. Так, E. Giardina и со-авт. [31] изучали влияние имипрамина на продолжительность интервала QTc у 44 пациентов с депрессией (средний возраст 59±11 лет). Через 4 нед терапии имипрамином было отмечено увеличение продолжительности интервала QTc с 0,449±0,031 до 0,476±0,036 с, в сравнении с группой плацебо увеличение QTc составило 16,9±3,66 (p<0,001). R. Vieth и соавт. [32] оценили изменения на ЭКГ у 26 пациентов, получавших терапию дезипрамином в разных дозах, но не превышающих 200 мг/сут. Было обнаружено, что терапия дезипрамином ассоциировалась с увеличением продолжительности интервала QTc (с 0,4±6 с до 0,432±8 с; p<0,001), не достигнув, однако, клинически значимых значений. В исследовании J. Vohra и соавт. [33] использование терапевтических доз антидепрессантов (нортриптилин, док-сепин, амитриптилин, имипрамин) не сопровождалось изменениями продолжительности интервала QTc у 32 пациентов с депрессией. В то же время J. Swanson [34] описал 2 случая внезапной смерти, 21-летней женщины и 7-летнего мальчика, получавших терапию имипрамином. При этом концентрация активного метаболита препарата в плазме была повышенной. В качестве возможной причины, учитывая отрицание передозировки препарата, были выдвинуты генетически детерминированный фенотип «медленного» метаболизатора по цитохрому CYP 2D6 и/или одновременный прием фенотиазинов, способных привести к увеличению концентрации имипрамина и потенцированию его удлиняющего влияния на интервал QTc с развитием желудочковых тахиаритмий и ВСС. В свою очередь, представители ингибиторов обратного захвата серотонина - флуоксетин, сертралин и пароксетин -обладают меньшим кардиотоксическим потенциалом и редко ассоциированы с удлинением QTc. Так, B. Baker и соавт. [35] проанализировали данные ЭКГ с определением QT^ пациентов с серьезными депрессивными расстройствами, получавшими флуоксетин (n=20) или доксепин (n=20) исходно и через 2, 4 и 6 нед терапии. В результате исследования было выявлено, что использование доксепина (средняя суточная доза в течение 6 нед - 169±42 мг) было ассоциировано с большим количеством побочных эффектов, чем использование флуоксетина (37±18 мг). В частности, на фоне терапии доксепином было выявлено удлинение QTc (от 0,417±0,036 с до 0,439±0,028 с; p<0,03), в то время как терапия флуоксетином не привела к увеличению QTc (от 0,428±0,024 с до 0,43±0,024 с). Полученные результаты позволили исследователям сделать вывод о том, что использование флуоксетина является более безопасным в отношении кардиотоксических эффектов. Антиаритмические ЛС Первым препаратом с четко определенной способностью к развитию удлинения интервала QT и TdP был хинидин, экстракт коры хинного дерева. Препарат, изначально разрабатывавшийся как противомалярийное средство, в начале ХХ в. стал активно использоваться в кардиологической практике с антиаритмической целью. Однако даже при первоначальном использовании при ряде инфекционных заболеваний (малярия, брюшной тиф, скарлатина) в XIX в. уже были описаны случаи ВВС, ассоциированные с приемом хинидина. Позже при анализе первых 460 случаев использования хинидина у лиц с фибрилляцией предсердий R. Levy [36] выявил 5 случаев синкопе или ВВС. Метаанализ S. Coplen и соавт. [37], включивший 6 исследований за период с 1970 по 1984 г. и объединивший данные 808 пациентов, оценивал безопасность терапии хинидином. В результате у пациентов в группе хинидина в сравнении с лицами контрольной группы выявлен повышенный в 3 раза риск смерти (ОШ 2,98; р<0,05). A. Selezer и H. Wray [38] описали 8 случаев развития синкопе с судорожным синдромом продолжительностью от 30 с до 3 мин, ассоциированных с развитием желудочковых аритмий на фоне терапии хинидином или комбинацией хинидин + прокаинамид в течение первых 1-2 сут, часть из которых купировалась самостоятельно, а часть потребовала реанимационных мероприятий. Суточная доза хинидина у всех пациентов не превышала 4 г. Кроме того, исследователи обнаружили, что редицивы «хинидиновых обмороков» развивались и при меньших дозах хинидина. J. Bauman и соавт. [39] оценили ЭКГ 31 пациента с развившемся TdP, принимавших хинидин в суточной дозе от 0,65 до 2,4 г, и обнаружили, что 2/3 из них имели значения интервала QTa превышающие пределы нормы. D. Roden и соавт. [40], проанализировав клинические данные 24 пациентов с хини-дин-ассоциированным удлинением интервала QT, 20 из которых имели TdP, выявили, что кардиотоксические эффекты хинидина проявлялись при низких концентрациях препарата в плазме. Однако у большинства пациентов (n=20) имелся хотя бы один из факторов, предрасполагающих к удлинению QT и развитию TdP, а именно гипокалиемия, врожденное удлинение интервала QT, нарушение атриовентрикулярной проводимости. В настоящее время помимо хинидина QT-удлиняющее действие также отмечено у амиодарона, дизопирамида, до-фетилида, ибутилида, прокаинамида, соталола. Известно, что в суточных дозах 160-640 мг соталол способствует удлинению интервала QT в пределах от 0,01 до 0,04 с. При этом известно, что увеличение дозы соталола и других антиаритмических препаратов, в отличие хинидина, увеличивает продолжительность QT-интервала и риск развития TdP [41]. Возможным объяснением здесь может быть тот факт, что при более высоких концентрациях блокада натриевых каналов антиаритмиками Ia класса подавляет их QT-пролонгирующий эффект. В свою очередь, ан-тиаритмические препараты III класса - «чистые» блокаторы калиевых каналов (IKr) - с увеличением дозы увеличивают и антагонистическое действие на калиевые каналы, продлевая интервал QT [10]. Однако, обладая мощным блокирующим влиянием на калиевые каналы, отражающимся в выраженном дозозависимом удлинении интервала QT, соталол и амиодарон обладают разной ассоциацией с частотой развития TdP [10]. Так, в обзоре 17 исследований (2878 пациентов) выявлено, что частота TdP, ассоциированных с амиодароном, составила 0,7%. Причем эпизоды TdP при терапии амиодароном в основном возникали у пациентов с другими ФР удлинения QT и TdP (гипокалиемия или брадикардия). В свою очередь, со-талол в суточной дозе 80 мг вызывал развитие TdP у 0,3% пациентов и у 3,8% - при повышении дозы до 680 мг [10]. Выраженное QT-удлиняющее действие соталола и высокая степень ассоциации с развитием TdP привели к формированию такого противопоказания для его использования, как продолжительность интервала QT>0,45 с. Подобно соталолу, дофетилид также проявляет дозозависимое влияние на пролонгацию QTc и развитие TdP. Удлинение интервала QTc, ассоциированное с использованием дофетилида, варьирует от 0,005 до 0,02 с для суточной дозы 250-1000 мг, а частота TdP колеблется от 0 до 10,5% для доз от 250 до 500 мг [10]. Другие представители антиаритмиков III класса, такие как ибутилид, азимилид, также обладают кардиотоксиче-ским эффектом. Так, пероральный прием азимилида в суточной дозе до 200 мг сочетался с умеренным увеличением продолжительности интервала QTc на 4-42%. Зарегистрировано также несколько сообщений о случаях развития TdP, ассоциированных с использованием азимилида, развивающихся, как правило, в присутствии других ФР, таких как брадикардия или гипокалиемия [10]. А повторное введение ибутилида через 10 мин после введения первой дозы препарата привело к развитию TdP у 8,3% пациентов во время второй инфузии или вскоре после нее. Антибактериальные препараты Известно, что антибактериальные препараты из групп макролидов и фторхинолонов зачастую являются препаратами первой линии для лечения инфекционных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Использование представителей этих групп широко распространено как в стационарной, так и в амбулаторной терапевтической практике, а частота назначений достигает 70% [42]. Как правило, возникновение нежелательных побочных эффектов этой группы ЛС не требует прекращения терапии, однако выявленная способность отдельных представителей этих групп удлинять интервал QT может стать серьезным препятствием к их использованию у отдельных категорий больных. Способность макролидов и фторхинолонов оказывать удлиняющее действие на интервал QT определяется их блокирующим действием на IKr [10, 43]. Кроме того, макролиды, обладая мощным ингибирующим действием на ферменты системы цитохрома Р450 (CYP 3А4), способны нарушать метаболизм с повышением концентрации в крови других препаратов, удлиняющих QTa что, в свою очередь, увеличивает риск проявления их кардиотоксичности вследствие лекарственных взаимодействий. В исследовании D. Guo и соавт. [43], включившем 18 клинических исследований и 30 отдельных случаев, изучался кардиотоксический эффект макролидов, а именно влияние на продолжительность интервала QTc. В результате было выявлено, что наибольшим риском удлинения интервала QTc обладал эритромицин (21 случай из 48), за ним следовал кларитромицин (12 случаев из 48) и азитромицин (6 случаев из 48) [43]. В проспективном исследовании А. Mishra и соавт. [44] показано, что у 19 пациентов с пневмонией инфузия разовой дозы эритромицина ассоциировалась со статистически значимым увеличением продолжительности интервала QTc (с 0,411±0,007 до 0,431±0,008 с), зафиксированным через 15 мин после начала инфузии. В рандомизированном клиническом исследовании R. Kne-en и соавт. [45] выявлено, что у 42 пациентов, включенных в исследование и принимавших эритромицин, интервал QTc во время терапии был продолжительнее (в среднем 0,42 с), чем до ее начала (в среднем 0,39 с), однако абсолютное удлинение QTc>0,44 с на фоне терапии эритромицином обнаружено только у одного из 42 пациентов. В исследовании А. Kdesh и соавт. [46] показано, что у 27 пациентов, получавших внутривенную инфузию эритромицина в течение 3 дней, было отмечено увеличение QTc с 0,427±0,005 до 0,461±0,008 с в течение первых 24 ч. При этом дальнейшего нарастания продолжительности QTc не отмечалось, и к 3-му дню терапии продолжительность интервала QTc составила 0,457±0,01 с. Ретроспективное исследование K. Oberg и соавт. [47], в котором приняли участие 278 пациентов, получавших эритромицин, показало, что у 49 пациентов продолжительность интервала QTc возросла до 0,489 с по сравнению с исходным ее значением (0,432 с). При этом наибольшее увеличение продолжительности интервала QT выявлено у пациентов, имеющих сердечно-сосудистые заболевания (ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, пороки сердца). Кроме того, степень удлинения интервала QTc ассоциирована со скоростью внутривенного введения ЛС: так, W. Haefeli и соавт. [48] показали, что наибольшая продолжительность интервала QTc сочетается с более быстрыми темпами инфузии эритромицина (свыше 10 мг/мин). Результаты исследования J. Camilleri и соавт. [49] также зафиксировали прямую зависимость степени удлинения интервала QT от скорости инфузии эритромицина (р 0,05). I. Germanakis и соавт. [50] изучали влияние кларитромицина на продолжительность интервала QTc в группе из 28 детей (исходно и через 24 ч терапии). В результате было обнаружено, что на фоне терапии прирост продолжительности QTc в среднем составил 0,022 с (95% ДИ 0,014-0,03 с, р<0,001). Также было выявлено 7 случаев удлинения QTc>0,44 с, включая один случай с QTc>0,46 с. Также в литературе описаны отдельные случаи, демонстрировавшие удлинение интервала QTc на фоне терапии кларитромицином [51, 52]. Азитромицин, обладая лучшим профилем безопасности по сравнению с другими макролидами в отношении кардиотоксичности и лекарственных взаимодействий (благодаря отсутствию влияния на систему цитохрома P450), хоть и в меньшем количестве случаев, но также был ассоциирован с удлинением интервала QT. Так, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration - FDA) сообщает о 10 случаях удлинения QTc на 10 млн назначений, зафиксированных в США [53]. В проспективном исследовании F. Strle и соавт. [54], изучавшем продолжительность интервала QT у 47 человек, принимавших азитромицин, было проведено сравнение исходных показателей (до терапии азитромицином) с показателями на 7 и 14-й день терапии. В результате исследования было выявлено незначительное удлинение интервала QTc в среднем до 0,406 (339-488), 0,413 (352-510) и 0,419 (346-505) с соответственно. Имеется также описание отдельных случаев удлинения QTc на фоне приема азитромицина [55, 56]. Использование рокситромицина и спирамицина гораздо реже, но также способно привести к удлинению интервала QTc, особенно у пациентов с ФР удлинения QT [57-60]. Удлинение интервала QT в настоящее время рассматривается как класс-эффект фторхинолонов [61-63]. Несмотря на то, что среднее увеличение продолжительности интервала QT, вызванное фторхинолонами, очень невелико (около 0,003-0,006 с) и имеет небольшое клиническое значение, следует учитывать тот факт, что степень антагонистического воздействия на калиевые каналы разных представителей группы неодинакова. Так, спарфлоксацин и грепафлоксацин обусловливают значительное удлинение интервала QTc, приводя к развитию или создавая условия для развития тяжелых жизнеугрожающих аритмий, эти препараты были отозваны с фармакологического рынка и сняты с производства [64]. В настоящее время в странах Европы и Северной Америки изучение кардиотоксичности и, в частности, влияния на продолжительность интервала QT является обязательным требованием ко всем новым фторхинолонам. В литературе описаны исследования, изучающие степень ингибирующего воздействия разных представителей фторхинолонов на IKr [65], соответствующую их QT-удли-няющей активности и ранжирующую представителей группы в следующей последовательности: спарфлоксацин > грепафлоксацин > моксифлоксацин > гатифлоксацин > левофлоксацин > ципрофлоксацин > офлоксацин [65]. Эти данные соотносятся с результатами клинических исследований, свидетельствующих о том, что моксифлокса-цин обладает наибольшим потенциалом влияния на продолжительность интервала QT. Так, в исследовании J. Tsi-kouris и соавт. [66] обнаружено, что использование мок-сифлоксацина в суточной дозе 400 мг в течение 7 дней было ассоциировано с увеличением длительности QTc в среднем на 0,012 с (с 0,409 до 0,421 с; р=0,022). J. Demolis и со-авт. [67] изучали влияние однократного приема моксиф-локсацина в дозе 400 и 800 мг на продолжительность интервала QTc в сравнении с плацебо. Через 2 ч после однократного перорального приема моксифлоксацина было отмечено статистически значимое увеличение продолжительности интервала QT для обеих доз по сравнению с плацебо (р<0,05). Так, при использовании моксифлокса-цина в дозе 400 мг она увеличилась с 0,271±0,011 до 0,394±0,033 с, а при использовании дозы в 800 мг - с 0,271±0,014 до 0,396±0,028 с. Что же касается других представителей группы фторхи-нолонов, то исследование J. Tsikouris и соавт. [66] показало, что использование ципрофлоксацина в суточной дозе 1000 мг и левофлоксацина 500 мг не сопровождалось увеличением QTc. Исследование A. Makaryus и соавт. [68] также не выявило удлинения интервала QTc у пациентов, принимающих левофлоксацин (n=27) или ципрофлоксацин (n=11) - 0,00±0,01 с (р=0,2) и 0,01±0,02 с (р=0,1) соответственно. Ассоциации между удлинением интервала QTc и использованием высоких доз фторхинолонов были изучены в двойном слепом рандомизированном исследовании G. Noel и соавт. [69] при анализе ЭКГ за 24 ч до и после приема плацебо, 1000 мг левофлоксацина, 800 мг моксиф-локсацина и 1500 мг ципрофлоксацина. Выявлено, что наибольшее удлинение QT и QTc по сравнению с плацебо ассоциировано с приемом моксифлоксацина, в отличие от левофлоксацина и ципрофлоксацина. Так, увеличение показателя QTc через 24 ч после терапии моксифлоксацином колебалось в пределах от 0,016 до 0,018 с (р<0,001 по сравнению с плацебо), в то время как для левофлоксацина аналогичный показатель был в пределах от 0,004 до 0,005 с, а для ципрофлоксацина - от 0,002 до 0,005 с (в обоих случаях р<0,05 по сравнению с плацебо). Согласно отчетным данным, в период с марта 1997 г. по март 2000 г. в США было выдано почти 15 млн рецептов левофлоксацина, при этом количество зарегистрированных случаев удлинения QT или TdP равнялось 1 и менее на 1 млн выданных рецептов [68, 70]. Аналогичная картина наблюдалась и в отношении ципрофлоксацина: при 250 млн выданных рецептов количество случаев удлинения QT или TdP регистрировалось не чаще, чем 1 случай на миллион [68, 71]. Следовательно, имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что левофлоксацин и ципрофлоксацин у большинства пациентов не оказывают значительного пролонгирующего действия на продолжительность интервала QT, в то время как прием моксифлоксацина может быть ассоциирован с удлинением интервала QT. Противогрибковые ЛС Противогрибковые препараты из группы производных имидазола - флуконазол, кетоконазол и итраконазол -также способны удлинять интервал QTc посредством прямого и непрямого ингибирования IKr калиевых каналов, что было продемонстрировано при описании нескольких клинических случаев [10, 72, 73]. Так, С. Pham и соавт. [72] описали случай удлинения интервала QTc и развития TdP у 55-летней женщины с системной красной волчанкой и кандидозной пневмонией, получавшей внутривенную инфузию флуконазола в суточной дозе 200 мг с титрованием дозы в зависимости от функции почек. На исходной ЭКГ продолжительность интервала QTc составляла 0,427 с. Через 2 нед терапии продолжительность QTc увеличилась до 0,675 с, развились эпизоды TdP. Исследование нарушения электролитного обмена не выявило патологических изменений. Анализ осуществляемой терапии, подозрительной в отношении удлинения (QT., выявил возможное влияние домперидона и флуконазола. Домперидон, вызвавший наибольшее подозрение, был отменен. Однако на фоне продолжающегося лечения флуконазолом удлинение QTc сохранялось, рецидивировали TdP и прекратились только с отменой препарата. Прекращение лечения флуконазолом привело к нормализации продолжительности QTa а возобновление терапии вновь привело к удлинению показателя QTc до 0,528 с, который снизился до 0,455 с на 3-и сутки после повторной отмены флуконазола. TdP после отмены препарата также не рецидивировали. Одним из ФР, возможно, повлиявших на удлинение интервала QTc, исследователи называют нарушение функции почек с кумуляцией и формированием высокой концентрации препарата в крови, что для флуконазола, имеющего длительный период полувыведения, имеет важное значение. Так, S. Wassmann и соавт. [73] наблюдали развитие удлинения QTc и TdP у пациента, получавшего в течение 5 нед внутривенную инфузию флуконазола в суточной дозе 400-800 мг, а затем в течение 2 дней - интраперитонеально. На фоне терапии концентрация препарата в крови достигала значений в 216 мг/л (при том что максимальные концентрации для дозировок в 400 и 800 мг составляют 18 и 28 мг/л). Уменьшение продолжительности QTc и прекращение ре-цидивирования TdP произошли только спустя 3 сут после отмены препарата на фоне падения концентрации флуконазола в крови. Влияние ФР, похоже, имеет решающее значение для реализации QT-удлиняющего действия противогрибковых препаратов. Так, в сравнении с плацебо у добровольцев, принимавших кетоконазол в течение 4 дней в суточной дозе 400 мг, обнаружено увеличение продолжительности QTc лишь на 0,005 с (p<0,02) [74]. Известно также, что флуконазол, кетоконазол и итраконазол обладают способностью ингибирующего воздействия на систему цитохрома P450 (CYP 3А4) [75]. Таким образом, проблема лекарственных взаимодействий становится одной из ведущих, особенно для интраконазола и кетоконазола. Так, для итраконазола и кетоконазола клинически значимые удлинения интервала QT с развитием TdP наблюдались на фоне взаимодействия с цизапридом, хинидином, терфенадином и астемизолом [76-79]. S. Pohjola-Sintonen и соавт. [76] наблюдали за 26-летней женщиной, госпитализированной по поводу рецидивирующих синкопальных состояний. Из анамнеза пациентки было известно, что до поступления в клинику она в течение 11 дней получала терфенадин в суточной дозе 60 мг, в течение 3 дней до поступления принимала также итраконазол в суточной дозе 200 мг. Также было известно о неоднократном использовании терфенадина пациенткой ранее, не сопровождавшемся какими-либо неблагоприятными клиническими последствиями. На ЭКГ при поступлении выявлен увеличенный QT-интервал, равный 0,58 с при частоте сердечных сокращений 67 уд/мин. Также в течение 5 ч наблюдения были выявлены и задокументированы рецидивирующие эпизоды TdP, 2 из которых были ассоциированы с синкопальными состояниями. Через 20 ч после отмены терфенадина и итраконазола эпизоды TdP не рецидивировали, а продолжительность интервала QTc вернулась к нормальным значениям в течение 3 дней после отмены препарата и оставалась в пределах нормы в течение следующей недели наблюдения. Полученные данные позволили исследователям сделать вывод о том, что интраконазол в терапевтических дозах, ингибируя метаболизм терфенадина, способствовал проявлению повышенной токсичности препарата, а также акцентировать внимание на необходимости избегать одновременного использования терфенадина и итраконазола. Немногим ранее похожие изменения были зафиксированы в отношении использования кетоконазола в комбинации с терфенадином. Так, М. Zimmerman и соавт. [77] наблюдали удлинение QTc до 0,52 с и эпизод TdP у 22-летней женщины, принимавшей в течение 5 дней терфенадин в суточной дозе 120 мг и кетоконазол в суточной дозе 200 мг. После отмены препаратов продолжительность QTc в течение 5 дней достигла 0,42 с и в течение последующих 10 мес наблюдения оставалась близка к этому значению. В свою очередь, W. Tsai и соавт. [78] наблюдали удлинение интервала QTc и рецидивирующие эпизоды TdP у 63-летней женщины, принимавшей астемизол и кетоконазол, с нормализацией показателей после отмены препаратов. С. Hoover и соавт. [79] представили случай остановки сердечной деятельности на фоне удлинения интервала QTc у 31-летней женщины, принимавшей цизаприд и кетоконазол. После отмены препаратов показатель QT вернулся к норме, а электрофизиологическое тестирование не выявило серьезных нарушений ритма (желудочковой тахикар-дии/фибрилляции желудочков). В результате наблюдения исследователи сделали вывод о необходимости добавления данной комбинации препаратов к группе потенциально опасных в плане развития тяжелых жизнеугрожающих аритмий и риска ВСС. Противоопухолевые препараты Противоопухолевая терапия часто ассоциирована с различными нежелательными побочными эффектами ЛС, при этом неблагоприятные побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы являются одними из наиболее распространенных и опасных, оказывающих серьезное влияние на выживаемость пациентов и результаты лечения. Так, данные Национального обследования здоровья и питания США (U.S. National Health and Nutrition Examination survey, NHANES) свидетельствуют о том, что из 1807 больных раком, выживших после противоопухолевой терапии, в течение следующих 7 лет 51% умер от онкологического заболевания, а 33% - от сердечно-сосудистой патологии [80]. Конечно, этот факт не может не вызывать беспокойство как у онкологов, так и у кардиологов, обеспечивая пристальное внимание к изучению проблемы сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевых препаратов, что может иметь решающее значение для профилактики и успешного ведения онкологических больных с сердечно-сосудистыми осложнениями. Потенциальная сердечно-сосудистая токсичность противоопухолевых ЛС выражается в развитии ишемии миокарда, инсульта, повышении артериального давления, развитии брадиаритмий, тромбоэмболий, дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности, а также в удлинении интервала QT [81]. Интерес к пролонгации интервала QT, индуцированного противоопухолевыми препаратами, по сравнению с другими сердечно-сосудистыми осложнениями возник относительно недавно, однако в настоящее время настороженность настолько велика, что продолжительность интервала QT оценивают до начала терапии противоопухолевыми препаратами, во время лечения, а в некоторых случаях и после окончания терапии [81]. Известно, что онкологические больные особенно склонны к пролонгации QT. Так, в ретроспективном исследовании у 160 пациентов с почечно-клеточным раком почки и стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта были проанализированы исходные данные ЭКГ и выявлено, что у 10,6% пациентов показатели QTc превышали верхний предел нормы (менее 0,43 с) [82]. Кроме того, онкологические больные имеют высокую распространенность сопутствующих заболеваний, включая структурные заболевания сердца, почечную и печеночную дисфункцию, а также используют сопутствующие QT-удлиняющие препараты (противорвотные средства, противогрибковые средства, антибактериальные препараты, кардиотропные и психотропные средства). Так, известно, что от 16 до 36% онкологических пациентов исходно имеют такие изменения на ЭКГ, как синусовая тахикардия, блокады ветвей пучка Гиса, аберрации сегмента ST и зубца T, фибрилляцию предсердий и постинфарктные рубцовые изменения миокарда. Также у этих больных часто возникают тошнота, рвота, диарея и нарушения питания, что может привести к нарушениям обмена электролитов, что является ФР развития удлинения интервала QT [83, 84]. Механизм, лежащий в основе пролонгации QT, потенцируемой противоопухолевыми ЛС, связан как IKr, так и с блокадой IKs соответствующих каналов. Кроме того, наличие у пациентов одного или более ФР удлинения QT может привести к значительному, клинически значимому увеличению его продолжительности [85]. К ФР удлинения интервала QT при противоопухолевой терапии относят женский пол, структурную патологию сердца, гипокалиемию, наличие врожденного синдрома удлинения QT. К ФР также относят назначение QT-пролонгирующего препарата в чрезмерных дозах или лекарственную токсичность (т.е. введение стандартных доз ЛС пациентам с нарушением метаболизма ЛС из-за почечной или печеночной недостаточности) или использование комбинации QT-удли-няющих препаратов, а также комбинации QT-удлиняюще-го препарата с ЛС, ухудшающим его метаболизм. Удлинение интервала QT, как и сопряженные с ним нарушения сердечного ритма, в том числе TdP, могут быть вызваны назначением различных противоопухолевых ЛС. Из них наиболее часто удлинение интервала QT было ассоциировано с триоксидом мышьяка, кроме того, QT-удли-няющим действием обладают ЛС из групп ингибиторов гистондеацетилазы (депсипептид, вориностат) и ингибиторов тирозинкиназы - ИТК (акситиниб, бозутиниб, кабо-зантиниб, кризотиниб, дазатиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, понатиниб, сорафениб, сунитиниб, вандета-ниб, вемурафениб). Триоксид мышьяка, используемый для лечения острого промиелоцитарного лейкоза и миеломы, оказывает наиболее выраженное действие на продолжительность интервала QT - по разным данным, в 26-93% случаев [86]. Так, J. Barbey и соавт. [87] ретроспективно проанализировали ЭКГ 99 пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями, получивших суммарно 170 курсов терапии триоксидом мышьяка. Было выявлено, что удлинение интервала QT развилось у 38 пациентов, из них у 26 пациентов обнаружено абсолютное удлинение QTc>0,5 с. Относительное удлинение QT в 36,6% случаев составило 0,03-0,06 с, а в 35,4% превысило 0,06 с. Степень пролонгации была более выражена у пациентов с гипокалиемией. Кроме того, у одного из пациентов с гипокалиемией, получавших триоксид мышьяка, развился бессимптомный эпизод пируэтной тахикардии, который спонтанно разрешился и не рецидивировал после нормализации уровня калия. Случаев ВСС зарегистрировано не было. В исследовании K. Ohnishi и со-авт. [88] удлинение интервала QT на фоне приема триоксида мышьяка отмечено у всех пациентов, включенных в исследование, при этом у 4 их них интервал QTc исходно был равен 0,44 с. J. Barbey и соавт. [87] выявили, что у пациентов, получающих несколько курсов терапии триоксидом мышьяка, интервалы QTc возвращались к исходным уровням после окончания 1-го курса перед началом 2-го. А S. Soignet и соавт. [89] наблюдали увеличение продолжительности интервала QTc у 63% пациентов через 1-5 нед после начала инфузии триоксида мышьяка с возвращением его значения к исходному уровню к концу 8-й недели (т.е. до 2-го курса химиотерапии). При этом у одного из пациентов на фоне терапии величина интервала QTc превысила 0,5 с и развился бессимптомный эпизод TdP. К другим лекарственным препаратам, часто вызывающим удлинение интервала QT, относятся препараты класса ИТК, особенно вандетаниб и сунитиниб. Так, в метаанализ Р. Ghatalia и соавт. [90] было включено 18 рандомизированных контролируемых исследований, в которых приняли участие 6548 пациентов с онкологическими заболеваниями (рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак щитовидной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак желчных путей, почечно-клеточный рак, саркома мягких тканей, гепатоцеллюлярная карцинома), из них 3737 составили основную группу терапии ИТК и 2811 - контрольную группу. Цель исследования была определена как оценка риска удлинения интервала QTc, ассоциированного с использованием ИТК (сунитиниб, акси-тиниб, вандетаниб, кабозантиниб, сорафениб, пазопаниб, понатиниб и регорафениб). Средний возраст больных варьировал в пределах от 50,7 до 72,3 года. В исследование не включались лица с исходным уровнем QTc>0,500 с. Авторы обнаружили увеличение продолжительности QTc у 165 (4,41%) из 3737 пациентов, получавших ИТК, в то время как в контрольной группе удлинение QTc было обнаружено лишь у 7 (0,25%) из 2811 пациентов. Также отмечено, что представители группы ИТК имели статистически значимо более высокий риск удлинения QTc, чем представители контрольной группы (относительный риск - ОР 8,66; 95% ДИ 4,92-15,2; р<0,001). Анализ риска развития удлинения QT в подгруппах ЛС выявил значительно более высокий риск у пациентов, получавших вандетаниб (n=2432) и сунитиниб (n=455), ОР 9,63 (95% ДИ 5,14-18,0; р<0,001) и ОР 9,01 (95% ДИ 1,1570,7; р=0,04) соответственно. При этом статистически значимых ассоциаций между удлинением QTc и приемом пазопаниба (n=536) и акситиниба (n=314) выявлено не было (ОР 1,51; 95% ДИ 0,16-4,41; р=0,72 и ОР 3,02; 95% ДИ 0,12-73,8; р=0,50 соответственно). Также было обнаружено, что у пациентов, получавших 300 мг вандетаниба (n=1291), риск удлинения QTc был выше (ОР 10,6; 95% ДИ 5,31-21,2; р<0,001), чем у пациентов, получавших 100 мг вандетаниба (n=1141; ОР 4,83; 95% ДИ 1,94-12, р=0,001). Исследователи не выявили взаимосвязи между удлинением QTc и продолжительностью терапии [90]. В исследованиях, в которых изучалось влияние нилоти-ниба и дазатиниба на продолжительность интервала QT, обнаружено, что оба препарата были ассоциированы с удлинением интервала QT. Так, в исследовании, включившем 467 онкологических больных, принимавших дазати-ниб, отмечено, что среднее удлинение QT составило от 0,003 до 0,006 с, при этом у 3 пациентов на фоне терапии абсолютное значение QT превысило 0,5 с, а у 14 пациентов было замечено относительное увеличение Q'//, превысившее 0,06 с от исходного уровня [84]. Депсипептид и вориностат - ингибиторы гистондеацетилазы, активно использующиеся для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, также обладают способностью к пролонгации интервала QT. Известны несколько доклинических и клинических исследований, демонстрирующих связь приема депсипептида с удлинением интервала QT и ВСС [91-96]. Одним из наиболее показательных является исследование R. Piekarz и соавт. [91], в котором приняли участие 42 пациента с кожной или периферической Т-клеточной лимфомой, с оценкой 2051 ЭКГ до, во время и после лечения депсипеп-тидом (282 циклов и итого 736 доз препарата). Анализ результатов исследования выявил, что после начала терапии значения QTc, превышающие 0,45 с, были выявлены на 163 (8,0%) ЭКГ у 28 пациентов, значения QTc>0,48 с - на 20 (1%) ЭКГ у 10 пациентов, а значения QTc>0,5 с - на 5 (0,2%) ЭКГ у 4 пациентов. В целом 514 (89%) из 670 ЭКГ со значениями QTc>0,45 с были сняты либо в 1-е сутки терапии, либо на следующий день после ее начала, при этом в среднем показатель QTc превысил исходный уровень на 0,13 с. В 1-е сутки после начала терапии среднее увеличение продолжительности QTc составило 0,165 с (р<0,0001) от исходного уровня, а среднее удлинение QTc на ЭКГ, полученных на 2-е сутки после введения 1-й дозы препарата, было на 0,144 с больше среднего значения QTc до начала терапии. Кроме того, обнаружено, что 25% и 2,6% доз были связаны с пролонгированием QTc в 0,03-0,06 с и более 0,06 с соответственно. В исследовании Е. Olsen и соавт. [97] у 15 из 74 включенных пациентов на фоне приема вориностата были отмечены изменения на ЭКГ в виде удлинения интервала QTc. При этом у одного из 15 пациентов развилось абсолютное удлинение QTc в пределах от 0,47 до 0,5 с и относительное более 0,06 с, а у 2 из них - в пределах от 0,45 до 0,47 с. Исследователи отметили, что изменения на ЭКГ, развившиеся на фоне терапии вориностатом, не потребовали ни изменения дозы препарата, ни прекращения лечения. Диуретики Известно, что гипокалиемия предрасполагает к развитию желудочковой аритмии. Внеклеточная концентрация калия является основным фактором, определяющим величину потенциала покоя кардиомиоцитов, уменьшение концентрации внеклеточного калия способствует увеличению продолжительности потенциала действия, т.е. пролонгированию интервала QT. В литературе описаны случаи возникновения TdP при хронической гипокалиемии. Однако J. Chvilicek и соавт. [98] описали случай удлинения QTc и развития TdP при диуретикиндуцированной острой гипокалиемии у 4-летнего мальчика, госпитализированного для трансплантации печени и тонкой кишки. Предоперационный уровень калия был в пределах нормы, на исходной ЭКГ интервал QTc 0,37 с, семейный анамнез по удлинению QT отягощен не был. В раннем послеоперационном периоде развилась анурия, что послужило причиной назначения фуросемида в общей дозе 180 мг, разделенной на 3 введения в течение 3 ч. При этом были отмечены снижение содержания калия в сыворотке крови с 3,9 до 2,9 ммоль/л и увеличение продолжительности интервала QT до 0,6 с с быстрым развитием TdP, продолжительностью 5,6 с. Описание данного случая убедительно демонстрирует необходимость учета проаритмогенного действия острого снижения внеклеточной концентрации калия, что может быть обусловлено диуретической терапией препаратами, снижающими уровень калия в плазме крови. Другие ЛС, способствующие удлинению QTc К другим ЛС, обладающим выраженным влиянием на продолжительность интервала QT, относят некоторые антигистаминные средства, прокинетики и гиполипидемиче-ские препараты. В данном обзоре мы решили объединить для рассмотрения QT-удлиняющих представителей этих групп по нескольким причинам. Во-первых, препараты, представленные ниже, сняты с производства и в настоящее время в клинической практике не используются, во-вторых, влияние на интервал QT других представителей указанных групп остается дискутабельным и продолжает активно изучается. Антигистаминные препараты давно и широко используются в клинической практике. Основным различием между препаратами I поколения (традиционными) и препаратами II поколения является отсутствие у последних побочных эффектов, обусловленных влиянием традиционных антигистаминных ЛС на дофаминергические, серотонинергические и холинергические рецепторы (седация, снижение психомоторной функции, антихолинерги-ческие побочные эффекты). Однако с 1990-х годов накопились данные, свидетельствующие о том, что высокие дозы препаратов II поколения, терфенадина и астемизола, обусловливают удлинение интервала QT, способствуя развитию TdP и, потенциально, ВВС. Так, база данных FDA располагает сведениями о 396 случаях смертельных исходов, 39 случаях развития TdP, 145 случаях удлинения интервала QTc и 207 случаях остановки сердечной деятельности, ассоциированных с приемом терфенадина. QT-удлиняющее действие терфенадина и астемизола реализуется посредством ингибирующего воздействия ЛС на IKr калиевых каналов миокарда [99], а мощное ингибирующие воздействие, достигающее 50% при концентрации менее 1 мкМ [100], определяет зависимость степени блокады от концентрации активной фракции препаратов в плазме крови и способности их к кумуляции в тканях сердца [101]. То есть риск кардиотоксических эффектов будет увеличиваться при передозировке данных ЛС, нарушении функции органов, принимающих участие в их метаболизме и/или выведении, а также вследствие лекарственных взаимодействий. Еще в 1986 г. Т. Craft [102] описал случай развития рецидивирующих эпизодов TdP на фоне удлинения интервала QTc у 16-летней девушки после приема 20 таблеток астемизола (общая доза 200 мг), назначенного ей ранее в суточной дозе 10 мг по поводу аллергического ринита. Исходное ЭКГ показало удлинение QTc до 0,65 с при частоте сердечных сокращений 80 уд/мин, а отмена препарата привела к сокращению продолжительности интервала QTc до 0,41 с. Похожий случай описали A. Davies и соавт. [103], когда двукратное превышение рекомендованной суточной дозы терфенадина (120 мг) в течение 7 дней было ассоциировано с удлинением интервала QTc до 0,57 с и уменьшением его продолжительности до 0,4 с на 5-й день после отмены препарата. При этом концентрация неметаболизи-рованного терфенадина в плазме менялась от 43 мг/л (концентрация метаболита - 1,504 мг/л) исходно до 26,5 мг/л (концентрация метаболита до 389 мг/л) через 9 ч. Вскоре были опубликованы и результаты других наблюдений, свидетельствующие о кардиотоксических эффектах передозировки астемизола или терфенадина [103]. В 1990 г. В. Monahan и соавт. [104] описали случай лекарственного взаимодействия с развитием TdP у 39-летней женщины, принимавшей рекомендованную дозу тер-фенадина (60 мг) и 400 мг кетоконазола (который начала принимать самостоятельно, заменив им назначенный лечащим врачом цефаклор в суточной дозе 750 мг). При этом исходная продолжительность интервала QT составляла 0,665 с, а через 7 дней после отмены препаратов уменьшилась до 0,429 с. Исходные концентрации немета-болизированного и метаболизированного терфенадина в плазме составляли 57 и 385 нг/мл соответственно при ожидаемых для суточной дозы терфенадина в 60 мг - 10 нг/мл и 215-250 нг/мл. Этот случай побудил FDA определить несколько ФР, предрасполагающих к развитию удлинения интервала QTc с возникновением TdP, в число которых были включены и факторы, ассоциированные со снижением метаболизма терфенадина, т.е. заболевания печени и/или лекарственные взаимодействия [105]. И здесь особую роль играет совместное использование терфенадина и астемизола с препаратами, ингибирующими ферменты цитохрома Р450, угнетающими метаболизм и, следовательно, обусловливающими увеличение концентрации в сыворотке крови неизмененных терфенадина и астемизола. К таким препаратам относят макролиды (эритромицин и тролеандомицин) и имидазольные антигрибковые препараты (кетоконазол и интраконазол) [105]. Эти вопросы были освещены выше. Однако, несмотря на эти предупреждения, в литературе имеются описания случаев об использовании нерекомендо-ванных комбинаций указанных ЛС. Так, A. Zechnich и соавт. [106] ретроспективно проанализировали назначения, сделанные в течение 22 мес (с 1991 по 1992 г.), определив частоту одновременного назначения терфенадина или астемизола с макролидными антибиотиками или кетоконазолом. Так, было зарегистрировано 122 эпизода одновременного применения терфенадина или астемизола с макролидными антибиотиками или кетоконазолом, причем в большинстве случаев в назначениях фигурировал терфенадин (94%). Кроме того, было выявлено, что с 1991 по 1992 г. частота одновременного использования нерекомендованных комбинаций ЛС увеличилась более чем в 3 раза. В результате астемизол был изъят с фармацевтического рынка Европы и США в 1997 г., в то время как терфенадин, замененный метаболитом - фексофенадином, был изъят в 1999 г., а в некоторых странах был переведен в ранг рецептурных средств. Большое внимание в настоящее время уделяется безопасности других антигистаминных препаратов. В отношении некоторых представителей антигистаминных средств I поколения (Димедрол, гидроксизин) также известны кар-диотоксические эффекты, обусловленные воздействием ЛС на калиевые каналы и реализуемые при передозировке указанных ЛС [107-110]. Что же касается ряда антигистаминных ЛС II поколения (эбастин, лоратадин, цетиризин, акривастин, рупатадин, мизоластин, биластин), то вопрос относительно QT-удлиняющего действия этих препаратов остается дискутабельным [111-119]. У некоторых из них in vitro обнаружена способность блокировать IKr калиевых каналов [120] при отсутствии сведений о QT-удлиняющем действии при использовании в клинической практике. Однако все исследователи сходятся во мнении, что этот вопрос требует дальнейшего изучения [121, 122]. Несмотря на имеющиеся доказательства о связи циза-прида с нарушениями сердечного ритма, в 1993 г. препарат был одобрен для использования, а уже в 2000 г. был отозван с фармацевтичекого рынка США, Канады, Великобритании [123]. Цизаприд - прокинетическое средство, обладающее мощным антагонистическим действием на IKr калиевых каналов, обусловливающее QT-удлиняющее действие ЛС, риск развития фатальных желудочковых аритмий и ВСС. Так, с 1993 по 1996 г. в FDA поступили сообщения о 23 пациентах с удлинением интервала QTc и 34 - с развившейся TdP, использовавших цизаприд, из них 7 - дети, 1 - подросток. Было зафиксировано 4 летальных исхода. Из 57 пациентов 32 получали комбинированную терапию - вместе с цизапридом принимали имидазоловые противогрибковые препараты (кетоконазол, флуконазол, итраконазол и метронидазол) или макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин). Была выявлена четкая зависимость между развитием удлинения QT и TdP и началом терапии цизапридом, а также увеличением дозы препарата, добавлением к цизаприду противогрибкового ЛС или макролида, препаратов, ингибирующих ферментную систему цитохрома P450 (CYP 3А4), влияющего на метаболизм цизаприда. У пациентов на фоне подобной комбинированной терапии были обнаружены повышенные концентрации препарата в плазме крови. У большинства пациентов удлинение QTc и рецидивы TdP прекращались после отмены цизаприда, или имидазолового ЛС, или макролидного антибиотика, или обоих. Также было отмечено, что у 22 (39%) пациентов имелась патология сердца (ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий), у 14 - почечная или печеночная недостаточность (25%), у 11 (19%) -электролитный дисбаланс и 7 (12%) человек принимали ан-тиаритмики (амиодарон и фенотиазины) [123]. Систематический обзор J. Tack и соавт. [124], включивший 75 публикаций (фармакокинетических, фармакодинамических, по клинической эффективности, по безопасности), также выявил, что наиболее часто удлинение QTc и развитие TdP, ассоциированное с цизапридом, отмечались при назначении комбинированной терапии, при использ-вании препарата совместно с другими QT-удлиняющими ЛС и/или препаратами, ингибирующими ферментную систему цитохрома Р450: антиаритмиками (хинидин, прокаинамид, соталол, амиодарон, дизопирамид), макролидными антибиотиками (эритромицин), астемизолом, терфенади-ном, фенотиазинами, противогрибковыми ЛС и ТЦА. Вероятность кардиотоксического действия цизаприда увеличивалась при наличии у пациентов заболеваний сердца, сердечной недостаточности, дыхательной недостаточности, почечной недостаточности, гипокалиемии или гипомагниемии, а также у лиц с врожденным удлинением QT. В целом за почти 7 лет использования ЛС FDA обнародовала 302 случая внезапной смерти на фоне лечения ци-запридом [125], к моменту отзыва цизаприда FDA получила сообщение еще о 24 случаях внезапной смерти детей в возрасте до 6 лет [125]. К тому времени объемы продаж цизаприда в США составляли 2,5 млрд дол. США [125]. Известно, что пробукол обладает способностью продлевать интервал QT благодаря непрямому блокирующему действию на сердечный калиевый канал hERG/IKr и блокирующему действию на IKs калиевых каналов [126, 127]. В литературе описаны несколько случаев, демонстрирующих влияние пробукола на продолжительность интервала QT и развитие TdP. Так, М. Tamura и соавт. [128] описали случай развития обратимого удлинения интервала QT и двух эпизодов потери сознания у 64-летней женщины, случившихся через 8 и 11 нед после начала лечения пробуко-лом (1000 мг/сут). На ЭКГ, снятой до начала лечения про-буколом, отмечалось незначительное удлинение QTc до 0,46 с, а к 12-й неделе терапии показатель QTc увеличился до 0,62 с. Через 6 нед после отмены препарата продолжительность интервала QTc снизилась до 0,48 с. С. Dujovne и соавт. [129] оценили ЭКГ 42 пациентов, получавших про-букол в течение 18-24 мес. У 48% пациентов было выявлено удлинение интервала QTc на 0,011-0,07 с. Случай, описанный Н. Matsuhashi и соавт. [130], показал, что использование пробукола в течение 4 нед было ассоциировано с увеличением интервала QTc до 0,62 с и развитием TdP у 36летней женщины с врожденным удлинением интервала QT. Прекращение приема пробукола сочеталось со снижением продолжительности интервала QTc до 0,5 с. Конечно, общее количество случаев развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT в целом не очень велико, и далеко не у всех больных на фоне увеличения продолжительности интервала QT развиваются TdP. Так, пируэтная тахикардия по разным данным развивается в 6-10% всех случаев лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT [131, 132]. Однако реальная угроза для жизни (на долю TdP приходится в общей сложности 5% в общей структуре причин ВСС) диктует необходимость обращать самое пристальное внимание на эту проблему. Наиболее важным направлением являются разработка и применение в клинической практике профилактических мероприятий, призванных предотвратить проявление кардиотоксиче-ских неблагоприятных побочных реакций ЛС. В свою очередь, развитие TdP на фоне удлинения QTc наиболее часто ассоциировано с такими ФР, как женский пол, структурная патология сердца, гипокалиемия, лекарственные взаимодействия, причем вероятность развития TdP увеличивается при одновременном присутствии нескольких ФР [133]. Выделяют ряд ФР развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT [134]: женский пол, пожилой и старческий возраст (65 лет и старше), наличие структурной патологии сердца, брадикардии, наследственно-обусловленное удлинение интервала QT, нарушения электролитного обмена, использование 2 и более QT-удлиняю-щих ЛС, их передозировка, лекарственные взаимодействия. К модифицируемым ФР относят нарушения электролитного обмена (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия), брадикардию, одновременное назначение двух и более QT-удлиняющих средств, комбинаций QT-удлиняющего препарата с ингибиторами ферментов цитохрома P450, влияющих на метаболизм QT-пролонгирую-щих ЛС, а также с ЛС, нарушающими баланс электролитов, вызывающими нарушение функции печени и/или почек. К немодифицируемым ФР лекарственно-индуцированного удлинения QT относят женский пол, возраст 65 лет и старше, заболевания сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), врожденное удлинение интервала QT. Учитывая изложенное, становится очевидной необходимость оценивать не только потенциальную QT-удлиняю-щую способность препарата перед его назначением пациенту, но и наличие всех других факторов, определяющих и повышающих риск лекарственно-обусловленного удлинения интервала QT, в том числе других ЛС. Все модифицируемые ФР (например, нарушения электролитного обмена), а также другие назначения, таящие угрозу лекарственного взаимодействия, должны быть скорректированы. Необходимо помнить, что следует избегать одновременного назначения двух и более QT-удлиняющих средств, комбинаций QT-удлиняющего препарата с ингибиторами ферментов цитохрома P450, влияющих на метаболизм QT-пролонгирую-щих ЛС, а также с ЛС, нарушающими баланс электролитов, вызывающими нарушение функции печени и/или почек. При увеличении длительности QTc более 0,5 с или более 0,06 с от исходного значения следует отменить все подозреваемые в отношении QT-удлиняющего эффекта препараты, проверить и устранить возможные ФР (электролитные расстройства, брадикардия). Лечение может быть возобновлено после консультации кардиолога, в уменьшенной дозе ЛС и только после нормализации величины QTc. Осуществление мониторинга ЭКГ и всех модифицируемых ФР является обязательным. Заключение Удлинение интервала QT ассоциируется с повышенным риском развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий, в том числе TdP и/или ВСС. Наиболее частой причиной приобретенного удлинения QT является влияние тех или иных ЛС - представителей разных фармакологических групп как кардиологического, так и некардиологического профиля. Проблема лекарственно-индуцированного удлинения QTc является настолько острой и актуальной, что QT-удлиняющее действие одних ЛС стало причиной ограничения их использования или полного изъятия с фармакологического рынка (терфенадин, астемизол, циза-прид, спарфлоксацин, грепафлоксацин, пробукол и др.), а для других ЛС, как уже существующих, так и появляющихся вновь, одним из обязательных критериев безопасности и допуска на фармакологический рынок стало отсутствие пролонгирующего влияния на интервал QT. Огромную роль в решении данной проблемы играют продолжающиеся доклинические и клинические исследования, изучающие влияние различных ЛС на сердечную проводимость, а также постмаркетинговые наблюдения -необходимое условие для мониторинга неблагоприятных кардиологических побочных эффектов ЛС, объединяемых в общедоступные базы данных. Формирование соответствующей настороженности и обучение как медицинского персонала, так и самих пациентов правилам диагностики и предотвращения аритмогенных проявлений, индуцированных ЛС, позволяет надеяться на то, что проблема лекарственно-обусловленного удлинения интервала QT и ассоциированных с ней рисков будет решена. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Olga D. Ostroumova

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: ostroumova.olga@mail.ru

Irina V. Goloborodova

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

References

Supplementary files