Red clover extract phytoestrogens: action mechanism and clinical efficiency

Full Text

Известно, что снижение эстрогенпродуцирующей функции яичников, наступающее вследствие инволютивных изменений в организме женщин в период пери- и постменопаузы, характеризуется многочисленными клиническими проявлениями, однако не все они, как продемонстрировано, являются следствием дефицита эстрогенов [1]. В зарубежных и отечественных клинических руководствах описывают три категории симптомов, связанных с менопаузой: ранние - вегетативно-сосудистые (приливы) и психоэмоциональные (нарушения сна/бессонница, лабильность настроения/депрессия, расстройства когнитивной функции), средневременные (генитоуринарный менопаузальный синдром) и поздние (эндокринно-метаболические нарушения и остеопороз) [2, 3]. Для недержания мочи, сексуальной дисфункции и других симптомов полученные данные свидетельствуют о неоднозначной связи с менопаузой и эффективности их лечения препаратами менопаузальной гормональной терапии (МГТ) [1]. Иные, кроме применения МГТ, пути воздействия на механизмы возникновения менопаузальных симптомов и способов достижения их редукции представляются важными в ситуациях недостаточной эффективности МГТ, при наличии противопоказаний или ее неприемлемости (отказ пациентки) [4]. Кроме того, Британское общество менопаузы обращает внимание врачей на то, что многие женщины могут испытывать трудности с получением МГТ из-за текущей ситуации с коронавирусом [5]. Среди альтернативных методов лечения менопаузальных расстройств у женщин (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, габапентин, бисфосфонаты, селективные модуляторы рецепторов эстрогена) исследователи особо отмечают применение фитоэстрогенов [4]. Фитоэстрогены и особенности их механизма действия Фитоэстрогены - это нестероидные соединения растительного происхождения (биологически активные вещества или их предшественники), обладающие эстрогеноподобным действием и способные уменьшать тяжесть менопаузальных симптомов. Фитоэстрогены впервые обнаружены в 1926 г., но не было понятно, могут ли они оказывать какой-либо эффект на метаболизм человека. О способности растительных агентов устранять приливы стало известно в 1950-е годы. В 1992 г. описана четкая связь между потреблением сои, богатой фитоэстрогенами, и снижением частоты приливов, связанных с менопаузой, в странах с высоким потреблением этого продукта в рационе питания. Отмечено, что ежедневное потребление фитоэстрогенов в странах Восточной и Юго-Восточной Азии составляет около 20-50 мг на человека и менее 1 мг - в европейских странах и США [4]. Фитоэстрогены подразделяют на 2 группы: производные гликозидов - флавоноиды, включающие изофлавоны и ку-местраны (по структуре относящиеся к гетероциклическим фенолам) и лигнаны (класс дифенолов) [6]. На сегодняшний день наиболее изучены изофлавоны ге-нистеин, дайдзеин, эквол и глицитин, которые являются метаболитами формононетина и биоканина А, образующихся в кишечнике из Р-гликозидов. Они находятся в больших количествах в соевых бобах и красном клевере. Последний содержит наибольшее количество фитоэстрогенов - 10-25 мг/г сухого веса, тогда как в соевых бобах -примерно 1,5 мг/г [7]. Механизм эстрогеноподобного (гормономодулирующего) действия изофлавонов. Изофлавоны по своей структуре схожи с эстрогенами человека и связываются с эстрогеновыми рецепторами (ЭР), оказывая эстрогенный либо слабый антиэстрогенный эффекты в зависимости от насыщенности организма эстрогенами [6], т.е. действуют как селективные модуляторы ЭР, но в отличие от эндогенных эстрогенов не вызывают пролиферацию гормонозависимых тканей. Это связано с тем, что изофлавоны обладают более высоким сродством к ЭР-b, которые присутствуют в таких тканях и органах, как мозг, кости и артерии. ЭР-a экспрессируются преимущественно в репродуктивных органах - матке, яичниках и молочных железах. Так, например, генистеин связывается с ЭР-a с 4% аффинностью, а с ЭР-b - с 87%. Однако фитоэстрогены проявляют в сотни и тысячи раз более низкую биологическую активность по сравнению с эндогенными эстрогенами. Вместе с тем постоянное потребление человеком растительной пищи, молока и мяса травоядных животных либо пищевых добавок может приводить к значительной концентрации фитоэстрогенов в организме, что может компенсировать этот недостаток [6]. При дефиците эндогенных гормонов фитоэстрогены оказывают стимулирующее действие на ЭР, а при избытке - конкурентно связываются с ЭР, тем самым «защищая» от более мощного влияния эстрадиола [7]. Поскольку b-рецепторы широко представлены в гипоталамусе и лимбико-ретикулярном комплексе, основное действие фитоэстрогены оказывают на сосуды и нервную систему за счет нормализации синтеза и обмена серотонина, дофамина и норадреналина и повышения уровней b-эндорфина и нейротензина [8]. Кроме того, изофлавоны оказывают влияние на организм человека другими способами. Под влиянием изофлавонов наблюдается ингибирование синтеза и активности некоторых ферментов, участвующих в метаболизме эстрогена, в результате чего изменяются его биологические эффекты. Изофлавоны могут ингибировать связывание андрогенов с глобулином, связывающим половые стероиды, увеличивая тем самым уровень свободно циркулирующих гормонов [8]. Механизм антиоксидантного действия изофлавонов. Обладая антиоксидантной активностью, они защищают организм от окислительного стресса, оказывая при этом прямое действие, подавляя действие свободных радикалов, и косвенное, повышая активность антиоксидантных ферментов - каталазы, супероксиддисмутазы, глютатионперокси-дазы и глютатионредуктазы [9]. Механизм цитостатического и противоопухолевого действия изофлавонов. Изофлавоны подавляют активность фермента тирозинкиназы, который оказывает влияние на пролиферацию клеток и аномальный ангиогенез, путем ингибирования сигнальных путей, связанных с тирозинкиназными рецепторами. Активация EpRE-опосредованной индукции экспрессии генов и усиление клеточной защиты также могут быть связаны со снижением опухолевых рисков [10]. В уменьшении риска развития рака играют роль эпигенетические изменения под влиянием генистеина, приводящие к изменениям в экспрессии генов, которые регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток: в исследованиях in vitro показано, что генистеин снижает метилирование нескольких генов-супрессоров опухолей, что может быть опосредовано ингибированием активности ДНК-метилтрансферазы и протеинкиназ [10]. Факторы, влияющие на реализацию биологических эффектов фитоэстрогенов Исследования прошлых лет, оценивающие эффективность добавок фитоэстрогенов в отношении менопаузальных симптомов, демонстрировали неоднозначные результаты и подвергались сомнению, поскольку ряд факторов (состав, дозировки, продолжительность приема), влияющих на ответ пациентов, недостаточно учитывались, на что обращали внимание эксперты Кокрановского сообщества [11]. В последующие годы выявлены наиболее значимые из них. Состав изофлавонов в препаратах. Не все изофлавоны обладают высокой эстрогеноподобной активностью. Препараты с преимущественным содержанием дайдзеина и гени-стеина оказывают больший эффект, поскольку они проявляет максимальные среди фитогормонов эстрогеноподобные свойства [12]. В качестве источников изофлавонов, прежде всего генистеина, продукты красного клевера используются в производстве пищевых добавок. Сравнительное исследование показало уменьшение вазомоторных симптомов через 12 нед применения на 34% от исходной их частоты у женщин, получавших препарат на основе черного кокоша (цимици-фуга рацемоза) и на 54% - красного клевера, при этом эффект плацебо в разных исследованиях наблюдался в пределах от 10 до 36% [13]. Эффект препаратов сои к концу 12-й недели в нескольких исследованиях, представленных в обзоре, составил от 40 до 57% [14]. Учеными Венского университета (V. Beck и соавт., 2005) на основании биохимических и фармакологических данных в свете клинических аспектов показано, что действие комбинации изофлавонов красного клевера - биоканина A, фор-мононетина, дайдзеина и генистеина (содержатся в средстве Феминал) - совпадает с действием эстрогена на женский организм в большей степени, чем действие цимицифуги или комбинации изофлавонов сои, которая содержит дайдзеин и генистеин и небольшие количества глицитеина, который не обладает выраженным эстрогенным эффектом [15]. Активная форма изофлавонов. Изофлавоны из пищевых продуктов под действием ферментов пищеварения и процессов брожения преобразуются с образованием биологически активных агликонов. Агликоны изофлавонов относительно устойчивы к деградации в желудочно-кишечном тракте и в основном всасываются из толстой кишки. Недостаточность микробиоты кишечника у индивидов может препятствовать этому процессу. Создание синтетических препаратов в агликолевой форме (например, агликон гине-стин - активный метаболит изофолавонов) предполагает исключение этого недостатка [9]. Эстрогенная активность агликонов намного выше по сравнению с гликозидами изофлавонов, которые практически не способны вызвать эстрогенный ответ клеток [7]. Доза изофлавонов. Для того, чтобы обеспечить достаточный уровень генистеина, вдвое превышающий пороговый уровень воздействия, который необходим для облегчения приливов, в организм должно поступать не менее 30 мг/сут синтетического генистеина [16], а именно столько поступает в организм азиатских женщин, употребляющих традиционную пищу. Адекватная доза агликон генистеина в комбинации с другими изофлавонами в препарате (например, средство Феминал содержит 40 мг) имеет важное значение для обеспечения желаемого эффекта. Базовые клинические показатели. Оценка эффективности добавок изофлавонов для облегчения приливов проведена на основании 13 исследований с участием более 1700 женщин. Выявлена статистически значимая связь (р=0,01) между начальной частотой приливов и эффективностью лечения. Эффект составил 46% у пациенток с начальной частотой 5 эпизодов в день и дальнейшим повышением эффективности примерно на 5% для каждого дополнительного эпизода прилива в день, что было выше, чем в группе плацебо [17]. Продолжительность лечения. Восьми недель лечения может быть достаточно, чтобы судить о том, является ли вмешательство с использованием изофлавонов эффективным для облегчения вазомоторных симптомов [17]. Обычно к 3-му месяцу терапии достигается максимальный эффект, который стабилизируется на протяжении следующих 12 мес [13]. Через 4 нед после прекращения лечения наблюдается сохранение достигнутого эффекта [17]. Среди женщин в пери- и ранней постменопаузе (до 3 лет) в среднем возрасте 51,3 года с наличием менопаузальных симптомов средней степени тяжести, получавших Феми-нал, который содержит экстракт красного клевера, на протяжении 1 года, статистически значимое снижение модифицируемого менопаузального индекса достигнуто к 3 мес, оно сохранялось на протяжении 6 мес, но к 12 мес терапии достигнутый эффект оставался лишь у 1/4 пациенток. Авторами исследованы уровни гонадотропных гормонов в крови, которые не претерпевали значимых изменений, так же как и уровень эстрадиола среди женщин, принимавших Феминал, тогда как у пациенток, его не принимавших, концентрация эстрадиола снижалась (р=0,007) [18]. Влияние изофлавонов на уровень нейротрансмиттеров. Изучение динамики уровней серотонина и дофамина в сыворотке крови, свидетельствующей о патогенетической составляющей действия экстракта красного клевера, показало, что к 3-му месяцу произошло повышение в плазме крови серотонина с 116,8±43,5 до 136,0±71,8 нг/мл (р=0,04) и дофамина с 0,063±0,02 до 0,088±0,03 нг/мл (р=0,002) в отличие от контроля, где эти изменения статистически незначимы. К 12-му месяцу достигнутые показатели оставались выше по сравнению с исходными [18]. Исследования последних лет позволили накопить немало результатов по влиянию 30-50 мг изофлавонов на менопаузальные симптомы. Выводы, которые сделаны в 2018 г. на основании систематического обзора, объединившего исследования 2013-2017 гг. (25 статей, в том числе 7 метаанализов, 14 рандомизированных, 2 когортных и 2 перекрестных исследования), более не оставляют сомнений: фитоэстрогены, обладающие эстрогеноподобным эффектом, могут рассматриваться в качестве лечения для купирования симптомов менопаузы и улучшения качества жизни женщин [19]. Влияние изофлавонов красного клевера на клинические симптомы менопаузы Приливы. Метаанализ 10 исследований с общим числом 35 445 женщин показал, что до 85% пациенток имеют приливы со средней 4-5-летней длительностью, при этом они начинаются примерно за 1 год до последней менструации [13, 20]. Продолжительность их может быть до 10 или более лет [1]. Результаты изучения влияния синтетического генистеина в суточной дозировке 30 мг на симптомы менопаузы в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируе-мом исследовании (РКИ) продемонстрировали первые доказательства его эффективности. Показано, что он снижает частоту приливов с 9,4 до 4,7 эпизода в день к 12-й неделе лечения у 51% пациенток против 29% получавших плацебо (с 9,9 до 7,1; р=0,026) [21]. В дальнейшем систематический обзор 2015 г. (11 РКИ) показал, что изофлавоны экстракта красного клевера способствуют уменьшению частоты и интенсивности приливов на 47-85% против остававшихся стабильными базовых показателей в группах плацебо. Максимальные изменения констатированы на 10-й неделе и после 12-й оставались стабильными. При сравнении экстракта красного клевера с препаратами МГТ эффект достигнут у 57 и 92% пациенток соответственно (р=0,01). Процент пациенток с симптомами, сообщивших о ночной потливости, уменьшился с 96 до 30% в группе принимавших экстракт красного клевера против с 96 до 92% - плацебо (р<0,05) [22]. В одном из исследований частота этого симптома снизилась еще больше - на 73% [23]. ФемшМ ИЗОФЛАВОНЫ ЭКСТРАКТА КРАСНОГО КЛЕВЕРА В КАПСУЛАХ КРАСНЫЙ КЛЕВЕР-ПРИРОДНЫЙ источник СРАЗУ ЧЕТЫРЕХ ИЗОФЛАВОНОВ, С НАИБОЛЬШЕЙ ИХ КОНЦЕНТРАЦИЕЙ1 АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА2 УДОБЕН В ПРИМЕНЕНИИ-ОДНА КАПСУЛА В ДЕНЬ1 МОЖНО ПРИМЕНЯТЬ ДЛИТЕЛЬНО1 2. 1. Инструкция по применению капсул Феминал” » 2. Доброхотова Ю.Э. и соавт. Альтернативная коррекция климактерических о; расстройств. Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 8 №4. Сентябрь. 2008. А Свидетельство о государственной регистрации S KZ.16.01.78.003.E.000083.01.19 Организация, принимающая претензии потребителей: ООО «ЭГИС-РУС». 121108, г. Москва, ул. Ивана Франко, 8. Тел: (495) 363-39-66, Факс: (495) 789-66-31. E-mail: moscow@egis.ni, www.egis.nl Эффективность применения Феминала у женщин, находящихся в хирургической менопаузе и медикаментозной псевдоменопаузе (при приеме агонистов гонадотропин-ри-лизинг-гормона - аГнРГ), изучена российскими исследователями. Для устранения симптомов гипоэстрогенемии Феминал назначали по 1 капсуле (100 мг сухого экстракта красного клевера, стандартизованного до 40% изофлавонов, т.е. 40 мг) 1 раз в день в течение 3 мес с 7-10 сут послеоперационного периода или с конца 1-го месяца применения аГнРГ. Авторами выявлена высокая частота клинических проявлений менопаузального синдрома: в 1-й группе они появились у 77% пациенток на 5-7-е сутки послеоперационного периода, во 2-й - у 41% на 3-4-й неделе от начала приема аГнРГ. Эффект Феминала проявлялся уже через 2-4 нед и достигал максимума через 3 мес, что выражалось в исчезновении или уменьшении нейровегетативных и психоэмоциональных симптомов у 57 и 68% пациентов соответственно (р - не указан) [24]. Нарушения сна. Более 50% женщин ко времени наступления постменопаузы сообщают о нарушении сна [25]. Фрагментация сна, связанная с частыми пробуждениями, коррелирует с высокой частотой умеренных/тяжелых приливов, что, в свою очередь, связано с повышением артериального давления (АД). При этом отмечена корреляция уровня ночного АД с цереброваскулярными и кардиальными осложнениями и повышением общей смертности [26]. На основании полисомнографии в одном РКИ показано значительное повышение эффективности сна в группе женщин, получавших препарат из изофлавонов в течение 4 мес, по сравнению с плацебо: число женщин с умеренной или интенсивной бессонницей снизилось с 89,5 до 36,9%, тогда как в группе плацебо - с 94,7 и 63,2% соответственно [27]. Лабильность настроения, тревога и депрессия. Несколько крупных когортных исследований показали повышенный риск лабильности настроения и тревоги во время менопаузального периода и приблизительно 3-кратное повышение риска развития депрессии во время постменопаузы по сравнению с пременопаузой (около 20% женщин страдают депрессией) [28]. Применение изофлавонов красного клевера в течение 3 мес связано со значительным снижением тревожности на 76% и депрессии на 78,3% по шкале HADS и 80,6% -по шкале депрессии Zung против плацебо - на 21,7% [29]. В исследовании И.Ю. Ильиной и соавт. у пациенток с типичными проявлениями менопаузального синдрома, применявших Феминал, степень депрессии по шкале Бэка составила 15,1±6,0 балла - до лечения и 3,2±3,4 балла - после лечения против 16,7±5,2 и 21,3±5,5 балла соответственно среди не получавших лечения. Степень тревожности по шкале Спилберга снизилась с 14,1±13,8 до 4,9±7,9 балла против 16,5±14,5 и 20,1±11,9 балла соответственно [30]. Изменения когнитивной функции во время перименопаузы проявляются у 62-82% пациенток ухудшением памяти и концентрации внимания, причем эти симптомы более распространены в постменопаузе [31]. Они коррелируют с приливами, тревогой, депрессией, нарушением сна и негативным восприятием своего здоровья [32, 33]. Исследования, проведенные с изофлавонами сои и красного клевера в отношении их влияния на когнитивные функции, показали значительное улучшение невербальной кратковременной памяти и тестов исполнительной функции, а также умственной гибкости и способности планирования [34]. Тест зрительно-пространственной памяти при приеме экстракта красного клевера (содержание формоно-нетина - 25 мг, биоханина - 2,5 мг и менее 1 мг дайдзеина и генистеина) в течение 6 мес улучшился на 12% против -3% при приеме плацебо (p<0,01), а изменение когнитивной деятельности составило +2,1 против -1,3 отн. ед. соответственно (p<0,01) [35]. Качество жизни. Изучение качества жизни по опроснику MENQoL (Menopause-Specific Quality of Life Questionnaire), состоящего из 4 доменов, проведено в РКИ у женщин с менопаузальными симптомами средней степени тяжести при приеме 45 мг изофлавонов красного клевера в течение 8 нед. Результаты показали значительное улучшение по сравнению с исходными значениями средней оценки общего качества жизни, а также вазомоторного, психосоциального и физического доменов [29]. Состояние урогенитального тракта и сексуальная функция. Интересен факт увеличения уровня свободного тестостерона на 22%, выявленный M. Imhof и соавт. в 2006 г., что позволяет предположить возможное влияние изофлавонов на состояние урогенитального тракта и сексуальную функцию. Действительно, позднее в исследовании M. Lipovac и соавт. показано увеличение либидо на 18% в группе принимавших 40 мг изофлавонов против 5% в группе плацебо (по шкале 0-100) через 3 мес. Индекс женской сексуальной функции (по опроснику FSFI) увеличился через 12 мес с 18,8 до 22,5 балла против снижения с 22,8 до 19,3 балла соответственно (р<0,05 для обеих групп). На мочевые симптомы, такие как недержание мочи и дизурия, изофлавоны влияния не оказали. Общая удовлетворенность женщин лечением составила 87,3% против 29,8% в группе плацебо (р<0,05) [36]. Эксперты Международного общества по менопаузе обращают внимание, что есть данные, которые демонстрируют полезную активность фитоэстрогенов при явлениях урогенитальной атрофии - всего 8 нед перорального применения 40 мг изофлавонов красного клевера привело к увеличению индекса созревания эпителия влагалища (снижение количества парабазальных и увеличение поверхностных клеток) [37]. В систематическим обзоре и метаанализе 2015 г. в отношении соевых изофлавонов положительные эффекты оказались неопределенными из-за неоднородности исследований (дозы и продолжительность лечения) [38]. В более позднем метаанализе продемонстрировано, что использование препаратов с изофлавонами сои в дозировке от 47 до 200 мг в день в течение 4-53 нед не привело к увеличению индекса созревания вагинального эпителия (p=0,77) [39]. Кожа и волосы. В двойном слепом РКИ изучено влияние 40 мг агликоновых изофлавонов продолжительностью приема 3 мес у женщин в постменопаузе на основании визуальной аналоговой шкалы. Показано улучшение состояния кожи с 6,2 до 18,6, волос - с 4,2 до 7,3, сухости и жжения в глазах - с 5,3 до 7,8 балла (р<0,05) [40]. Использование изофлавонов в течение 6 мес вызвало увеличение толщины эпителия кожи на 23,4%, количества эластических и коллагеновых волокон (у 75,8 и 86,2% женщин соответственно), а также количества кровеносных сосудов в дерме (у 70%); р<0,01 для всех показателей [41]. Обменно-эндокринные нарушения. В обновленном в 2018 г. метаанализе представленны результаты исследований о влиянии экстракта красного клевера на обменно-эндокринные функции организма у женщин в постменопаузе [42]. Так, у пациенток с сахарным диабетом 2-го типа, которые принимали по 50 мг изофлавонов в течение 4 нед, отмечено снижение систолического (на 8 мм рт. ст.) и диастолического (на 3,4 мм рт. ст.) АД. У женщин в постменопаузе (но не в пременопаузе) уровень триглицеридов снижался на 9-10% при приеме в течение 3 мес (средневзвешенная разница 10,2 мг/дл), причем результаты значительно выше при базовых уровнях триглицеридов более 178 мг/дл. Продемонстрированы увеличение липопротеинов высокой плотности на 21% к 3-му месяцу (средневзвешенная разница 1,6 мг/дл), которое сохранялось на том же уровне через год при продолжении приема, и снижение концентрации липопротеинов низкой плотности и общего холестерина у женщин с избыточной массой тела (на 12,3 и 10,6 мг/дл соответственно). Не выявлено существенного влияния экстракта из красного клевера на резистентность к инсулину и массу тела, даже если их употреблять в более высоких дозах (80 мг) в течение года [43]. Отечественными исследователями отмечено достоверное уменьшение скорости распространения пульсовой волны в аорте, свидетельствующей о жесткости сосудов, у 76,3% пациенток (с длительностью менопаузы 3,02±1,4 года в возрасте 51,3±5,8 года), получавших комплекс изофлавонов (Феминал 40 мг 1 раз в день в течение 12 мес). Средние значения скорости распространения пульсовой волны снизились на 17,6% (р<0,05) в группе лечения, тогда как в группе сравнения отмечалась тенденция к увеличению показателя на 7,4% [44]. Метаанализ показывает, что потребление фитоэстрогенов может предотвратить резорбцию кости (ослабление потери минеральной плотности костной ткани до 5% при приеме 40 мг экстракта красного клевера в течение года). Этот благоприятный эффект наблюдался даже в низких дозах и по крайней мере в течение 3 нед приема фитоэстрогенов [45]. Побочные эффекты изофлавонов Метаанализ побочных эффектов при сравнении групп пациенток, получавших лечение фитоэстрогенами, с плацебо или без лечения в 174 РКИ показал отличие только в частоте желудочно-кишечных расстройств (отношение шансов 1,28; 95% доверительный интервал - ДИ 1,1-1,5; р=0,003). Побочные эффекты со стороны органов полового тракта, опорнодвигательного аппарата и нервной системы, а также неспецифические побочные эффекты статистически значимо не различались между группами. Общая частота побочных эффектов составила 36,7 и 38% соответственно (отношение шансов 1,01; 95% ДИ 0,95-1,08; p=0,2) [46]. Безопасность изофлавонов при длительном применении Подтверждение долговременной безопасности применения 54 мг/сут генистеина длительностью до 3 лет получено в двойном слепом РКИ с участием 389 женщин в постменопаузе. Через 36 мес использования генистеина существенно не изменялась маммографическая плотность молочной железы, сохранялась экспрессия BRCA1 и BRCA2 (все p>0,001 по сравнению с исходным уровнем и плацебо), тогда как обмен сестринских хроматид уменьшался по сравнению с плацебо (p<0,001). В конце исследования в обеих группах наблюдалось значительное снижение толщины эндометрия (с 2,3 до 1,9 мм соответственно; p<0,001). Отмечалось увеличение минеральной плотности костей по сравнению с плацебо в течение первых 2 лет, без дальнейших изменений в течение 3-го года (p<0,001). Не наблюдалось никаких существенных изменений в параметрах общей безопасности (оценивались показатели свертывания крови, гемоглобин, общий сывороточный белок, креатинин в моче, печеночные и панкреатические ферменты). Ни один субъект не прекратил терапию из-за побочных эффектов [47]. Отсутствие влияния на толщину эндометрия подтверждается систематическим обзором, где показано незначительное статистически незначимое увеличение М-эхо (стандартизированная разница средних - 0,022; 95% ДИ от -0,380 до 0,424; p=0,92) либо снижение на -0,55 мм (р<0,001) по сравнению -0,18 мм (р=0,15) в контроле (р=0,001) [23]. Показаны механизмы, свидетельствующие о том, что раннее воздействие генистеина может иметь важное влияние для профилактики рака молочной железы [11]. Более того, рядом исследований продемонстрировано, что генистеин действует как химиотерапевтическое средство против различных типов рака, главным образом изменяя апоптоз, клеточный цикл, ангиогенез и подавляя метастазирование, а также обладает генотоксичностью и цитотоксичностью в отношении раковых клеток, проявляет синергизм с известными противораковыми препаратами в комбинированной терапии [48]. Таким образом, к факторам, которые необходимо учитывать при выборе между МГТ и фитотерапией, относятся: наличие гормонально зависимых заболеваний органов репродуктивной системы, факторов риска тромбоэмболии и онкологических заболеваний, нарушений липидного спектра крови и других факторов риска, желание пациентки, а также выраженность и продолжительность симптомов. Рекомендуется принимать 40 мг/сут изофлавонов в течение от 3-6 до 12 мес. Количество изофлавонов красного клевера в каждой капсуле средства Феминал соответствует суточной потребности организма европейской женщины. Возможна длительная терапия до 2-3 лет (с перерывами по 2-3 нед через каждые 2 мес) при длительном течении ранних симптомов, средневременных симптомах и/или высоком риске поздневременных нарушений. Показаниями к применению являются менопаузальные симптомы у женщин, находящихся в периоде до и во время менопаузы. В отличие от препаратов МГТ допустимо применение фитоэстрогенов у женщин с раком молочной железы в анамнезе. Заключение Накопленные к настоящему времени сведения об эффективности и безопасности препаратов на основе экстракта красного клевера позволяют рекомендовать их в качестве альтернативы МГТ для лечения расстройств, ассоциированных с инволютивными изменениями женской репродуктивной системы в период пери- и постменопаузы. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.

About the authors

Galina B. Dikke

Inozemtsev Academy of Medical Education

Email: galadikke@yandex.ru
Saint Petersburg, Russia

References

Supplementary files