2018 AND 2019 GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF ARTERIAL HYPERTENSION: IS THERE A PLACE FOR UNFIXED DRUG COMBINATIONS?

Full Text

Конец 2018 г. и начало 2019 г. ознаменованы 2 важными событиями в кардиологии, а именно выходом новых европейских (2018 г.) [1] и российских (2019 г.) [2] рекомендаций по лечению артериальной гипертензии (АГ). В отличие от предыдущей версии в новой редакции рекомендаций имеется ряд важных отличий, касающихся диагностики, стратификации риска и подходов к лечению АГ. Главным изменением новых рекомендаций принято считать алгоритм назначения медикаментозной антигипертензивной терапии (АГТ): в новых рекомендациях подавляющему большинству пациентов уже на старте лечения отдается предпочтение назначению комбинированной АГТ с акцентом на фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов (АГП). Кроме того, рекомендовано более широкое применение суточного мониторирования артериального давления (АД) и метода самоконтроля АД пациентом с целью повышения точности диагностики АГ и мониторинга контроля АД на фоне АГТ. Важным нововведением также являются подходы к снижению АД у пациентов старших возрастных групп, заключающие- Некоторые фармакодинамические эффекты индапамида и механизмы их возникновения [5-21] Some pharmacodynamic effects of indapamide and their mechanisms [5-21] Эффект Механизм действия Мочегонное действие Ингибирование реабсорбции натрия в проксимальном сегменте дистальных почечных канальцев Прямое сосудорасширяющее деИствие Уменьшение количества внутриклеточного кальция в гладкомышечных клетках сосудов, стимуляция синтеза PGE2 и PGI2 Антигипертензивный эффект Снижение АД за счет прямого сосудорасширяющего действия, повышения синтеза PGI2. Исследования показали, что при суточнои дозе индапамида 2,5 мг достигается максимальное антигипертензивное деиствие, при этом диуретическии эффект еще клинически не проявляется Непрямое антиагрегантное деиствие Повышение синтеза PGI2 и торможение синтеза ТхА2 Антиоксидантное действие Защитное деиствие индапамида и особенно его метаболита в ответ на повреждение мембран свободными радикалами Антипролиферативное деиствие Ингибирует пролиферацию интимы сосудов, индуцированную фактором роста тромбоцитов, оказывает также косвенное антипролиферативное деиствие путем ингибирования агрегации тромбоцитов Примечание. PGE2 - простагландин Е2, PGI2 - простациклин I2 (простагландин, обладающий вазодилатирующим антиагрегантным и антиоксидантным эффектами, а также способностью ингибировать пролиферацию сосудистои стенки), ТхА2 - тромбоксан А2. ся, во-первых, в снижении целевых значений АД для пациентов пожилого и старческого возраста (65 лет и старше) по сравнению с предыдущей версией рекомендаций и, во-вторых, в акцентировании внимания на биологическом возрасте, а не хронологическом (паспортном) - учете на-личия/отсутствия синдрома старческой астении, функциональном и когнитивном статусе пациентов и т.д. Большинству больных АГ уже на старте лечения в качестве предпочтительной комбинации рекомендовано сочетание блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с антагонистом кальция (АК) и/или с тиази-дным/тиазидоподобным диуретиком (преимущественно в виде фиксированных комбинаций) с указанием на возможность применения Р-адреноблокаторов (Р-АБ) в определенных клинических ситуациях [1, 2]. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано много фиксированных комбинаций лекарственных средств (ЛС), которые могут быть эффективно использованы в лечении АГ у различных групп пациентов, однако, как показывает практика, есть комбинации, которые эффективны, знакомы кардиологам, терапевтам и другим специалистам практического здравоохранения, но не представлены в виде фиксированных, например, комбинация диуретика индапамида, эталонного тиазидоподобного диуретика, с представителями класса блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРА). Поэтому, несмотря на провозглашенную в рекомендациях «стратегию одной таблетки», т.е. преимущества фиксированных комбинаций перед свободными, в реальной практике достаточно часто возникает необходимость в назначении свободных комбинаций АГП. В свете изложенного необходимо рассмотреть преимущества тиазидоподобных диуретиков, в частности индапамида, в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и защите органов от поражения, обусловленного АГ или ассоциированного с данным заболеванием в плане переносимости АГТ, назначаемого как в монотерапии, так и в составе комбинированной АГТ. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в лечении АГ Тиазидные и тиазидоподобные диуретики используются в клинической практике с конца 1950-х годов. Данные препараты условно подразделяются на 2 поколения [3]: • I поколение: гидрохлоротиазид, бендрофлуметиазид, политиазид, хлорталидон и др.; • II поколение: индапамид, ксипамид, квиназолинон и пр. Диуретики, особенно тиазидоподобные, составляют основу лечения АГ. Так, индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам II поколения. Данное ЛС является производным сульфонамидных диуретиков и оснащено дополнительным метилированным индоловым кольцом, которое придает ему уникальные своиства, отличающие его от тиазидных диуретиков [4]. Этот препарат обладает двойным механизмом действия: в экспериментальных исследованиях помимо мочегонного выявлены его прямое сосудорасширяющее действие, а также антиоксидантные, антиагрегантные, антипролиферативные эффекты (см. таблицу) [5-21], что определяет в конечном итоге его уникальные органопротективные свойства в отношение сердца, сосудов, почек, головного мозга. Эффекты индапамида во многом дозозависимы. Так, в дозах до 2,5 мг/сут, рекомендованных для лечения АГ, ин-дапамид действует в основном как артериальный вазодилататор. Суточный диурез при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут клинически значимо не изменяется, но увеличивается на 20% при назначении препарата в дозе 5 мг/сут [5-21]. Индапамид по праву может считаться лидером по эффективности снижения АД в своем классе. Так, в систематическом обзоре и метаанализе прямого сравнительного исследования, выполненного G. Roush и соавт., сравнивались антигипертензивные и метаболические эффекты гидрохлоротиазида, индапамида и хлорталидона. Для повышения объективности сравнения для каждого ЛС авторами выделены 3 группы доз: гидрохлоротиазид 12,5/25/50 мг; инда-памид 1,25/2,5/5 мг; индапамид в пролонгированной лекарственной форме; хлорталидон 6,25/12,5/25 мг. Каждое исследование было распределено в отдельную группу в зависимости от дозировки ЛС: доза гидрохлоротиазида больше, чем индапамида или хлорталидона; доза индапамида больше, чем гидрохлоротиазида; доза хлорталидона больше, чем гидрохлоротиазида, и эквивалентные дозировки. В исследовании сравнивались следующие пары ЛС: гидрохлоротиазид и индапамид; гидрохлоротиазид и хлортали-дон. Работы, сравнивавшие хлорталидон и индапамид, в обзор не вошли. Продемонстрировано, что общая антигипертензивная эффективность индапамида во всех дозировках была выше, чем у гидрохлоротиазида, что клинически проявлялось разницей в снижении систолического АД (САД) в среднем на 5,1 мм рт. ст. (95% доверительный интервал - ДИ -8,7--1,6; р=0,004) [22]. Тиазидоподобный диуретик индапамид, сочетающий в себе свойства диуретика и вазодилататора, в отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диретиков при длительной терапии не оказывает отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен, не ухудшает почечной гемодинамики, почти не влияет на уровень мочевой кислоты. Все это делает его препаратом выбора у пациентов с нарушением углеводного, липидного и пуринового обменов (пациенты с ожирением, метаболическим синдромом, преддиабетом, сахарным диабетом - СД, атеросклерозом) [1, 2, 23-25]. Следует также отметить безопасность индапа-мида в аспекте риска развития электролитных нарушений, которые часто возникают у пациентов с данными заболеваниями. Так, в контролируемых клинических исследованиях частота клинически значимых, тяжелых, требующих отмены индапамида гипокалиемий на фоне его длительного применения (10-24 мес) в дозе 2,5 мг/сут незначительна и составляет всего 0,6-1,2% [26]. Рассмотрим отдельные группы больных, у которых представляется целесообразным назначение свободных комбинаций, основанных на индапамиде. Пациенты в возрасте 80 лет и старше В настоящее время в мире отмечена тенденция к увеличению населения пожилого и старческого возраста. Так, по данным Росстата, в РФ проживают более 32 млн людей в возрасте от 60 лет и старше, из которых почти 14 млн - лица 70 лет и старше [27]. По прогнозу Всемирной организации здравоохранения, в период с 2015 по 2050 г., число людей данной возрастной группы удвоится [28, 29]. Все это требует не только организации особого медицинского подхода к ведению данной категории пациентов (ввиду поли-морбидности, когнитивных нарушений и наличия гериатрических синдромов, например, синдрома старческой астении), но также диктует необходимость эффективной профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, в частности при наличии АГ, прежде всего инсульта в силу его высокой распространенности и медико-социальной значимости. Так, в Норвегии первый инсульт развивается в среднем в 75 лет у мужчин и в 78 лет у женщин [30]. В возрастной группе 75-84 лет у мужчин распространенность инсульта (на 100 тыс. населения) составляла 1796 в Норвегии и 1301 в Исландии, а у женщин она варьировала от 1250 в Дании до 1493 в Исландии. В группе 85 лет и старше распространенность инсульта составила 1697 в Исландии и 2234 в Норвегии для мужчин, а также 1628 в Дании и 1990 в Исландии для женщин [31]. В 2010 г. общее количество смертей, вызванных инсультом, в Норвегии составило 3180, при этом 2864 (90%) произошли у пациентов в возрасте 70 лет и старше [32]; 30-дневная смертность от всех причин для впервые случившегося инсульта составила 19%, в возрастной группе 75-84 лет - 22%, в возрастной группе 85 лет и старше - 25% [33]. Таким образом, у пожилых и очень пожилых пациентов инсульт занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности, что диктует необходимость разработки персонализированных подходов к его профилактике. Единственным рандомизированным контролируемым исследованием, посвященным вопросам профилактики инсульта и других сердечно-сосудистых событий у очень пожилых пациентов (80 лет и старше), является двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET), его целью было изучение эффективности АГТ, основанной на индапамиде, на риск развития инсульта и других ССО у больных АГ в возрасте старше 80 лет (всего в исследовании приняли участие 3729 пациентов). В ходе исследования в группе больных, принимавших индапамид (в том числе в комбинации с блокатором РААС), выявлено статистически значимое снижение общей смертности на 21% (95% ДИ 4-35; р=0,02), а также риска инсульта на 30% (95% ДИ 1-51; р=0,06) [34]. Следовательно, у пациентов старшей возрастной группы с учетом хорошей доказательной базы (исследование HYVET) индапамид может рассматриваться в качестве препарата первого выбора для лечения АГ. В соответствии с рекомендациями по лечению АГ 2018 г. [1] у пациентов старше 80 лет, в том числе с синдромом старческой астении, необходимо начинать АГТ с монотерапии любым препаратом из 5 основных групп, поэтому назначение индапамида в качестве стартовой терапии пациентам данной возрастной группы полностью соответствует позиции европейских и российских рекомендаций [1, 2]. Если на фоне монотерапии не удалось достичь целевых значений АД в соответствии с рекомендациями, представляется целесообразным рассмотреть комбинацию индапамида с БРА. Почему именно с БРА? Как известно, они обладают выраженным антигипертензивным эффектом и в ряде случаев могут быть более эффективны, чем ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). К примеру, в проспективном сравнительном исследовании Prospective Randomized Investigation of the Safety and efficacy of Mi-cardis versus ramipril using Ambulatory blood pressure monitoring (PRISMA) показано, что представитель класса БРА телмисартан более эффективен в снижении АД, чем представитель класса ИАПФ рамиприл. Так, САД через 8 и 14 нед АГТ в группе телмисартана было на 5,8 мм рт. ст. (р<0,0001) и 4 мм рт. ст. (р<0,0001) соответственно ниже, чем в группе рамиприла. Аналогичная ситуация отмечена и для диастолического АД (ДАД): -4,2 мм рт. ст. (р<0,0001) и -3,0 мм рт. ст. (р<0,0001) соответственно [35]. Но главным преимуществом является их переносимость, поскольку частота побочных эффектов БРА сопоставима с плацебо и превосходит таковую для других классов АГП, в том числе ИАПФ [36-39]. Этот факт важен, безусловно, для всех пациентов, но особенно для лиц пожилого и старческого возраста. Как известно, в этой возрастной группе больных в силу изменений организма, обусловленных старением, полиморбидности и полипрагмазии имеется повышенный риск развития нежелательных реакций [40]. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial - ONTARGET (около 25 тыс. пациентов, средний возраст 66 лет) [41, 42] продемонстрировано, что представитель класса БРА телмисартан не менее эффективен в профилактике ССО у пациентов с высоким риском, чем ИАПФ рамиприл, в том числе острого инфаркта миокарда, инсульта и количества госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (частота первичной комбинированной конечной точки смертность вследствие сердечно-сосудистых событий/инфаркт мио-карда/инсульт/госпитализация вследствие сердечной недостаточности в группе рамиприла - 16,5%, в группе телмисартана - 16,7%; отношение рисков - ОР 1,01, 95% ДИ 0,94-1,09), однако при этом у больных, получавших терапию телмисартаном, зафиксировано статистически значимо меньше нежелательных реакций: ангионевротический отек - 0,1% против 0,3% (р=0,01), сухой кашель - 1,1% против 4,2% (р<0,001) [41, 42]. Следовательно, для лечения АГ у пациентов старших возрастных групп индапамид имеет преимущества для назначения в качестве монотерапии как препарат 1-й линии и в качестве комбинированной АГТ; в свете изложенного существенные преимущества имеет комбинация индапа-мида с БРА. Пациенты, перенесшие инсульт или транзиторную ишемическую атаку Как уже отмечалось ранее в данной статье, распространенность инсульта у пациентов с АГ весьма велика, особенно в группе лиц пожилого и старческого возраста. В связи с этим встает вопрос обоснованного выбора алгоритма немедикаментозной и медикаментозной профилактики повторного инсульта. Необходимо обратить особое внимание на тот факт, что у больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), риск повторного церебрального события повышен в несколько раз по сравнению с пациентами того же пола и возраста, но без инсульта/ТИА в анамнезе. Так, риск возникновения ишемического инсульта после перенесенной ТИА в 12 раз выше по сравнению с пациентами того же пола и возраста без ТИА, особенно в течение первых нескольких недель и месяцев [43, 44]. Значение вторичной профилактики в последние годы сильно возросло в связи с достигнутыми успехами в снижении смертности в острый период инсульта и, следовательно, увеличения числа пациентов, которые нуждаются во вторичной профилактике неблагоприятных церебральных событий. Роль снижения АД до целевого уровня во вторичной профилактике инсульта, как ишемического, так и геморрагического, в настоящее время не вызывает сомнений [1, 2, 44]. Впервые это убедительно продемонстрировано в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Perindopril protection against Recurrent Stroke Study (PROGRESS), в которое были включены пациенты, перенесшие в предшествующие 5 лет инсульт или ТИА. В данном исследовании, в котором приняли участие 6105 пациентов, изучался эффект ИАПФ периндоприла, в том числе примерно у 1/2 больных в комбинации с индапамидом в дозе 2,5 мг, на риск развития повторного инсульта и других ССО. Необходимо подчеркнуть, что уровень АД не являлся критерием включения, и поэтому под наблюдением находились не только больные АГ, но и пациенты с нормальным АД, ранее перенесшие инсульт. Главным результатом исследования PROGRESS явился тот факт, что в группе АГТ по сравнению с группой плацебо отмечено статистически значимое снижение риска повторного мозгового инсульта на 28% (95% ДИ 17-38%; р<0,0001) [45, 46]. Необходимо обратить особое внимание на тот факт, что специально проведенный субанализ по эффекту комбинированной терапии (ИАПФ и индапамида) против плацебо выявил, что на фоне лечения комбинацией АГП риск повторного инсульта снизился в значительно большей степени, чем в целом по группе, на 43% (!), прежде всего за счет более выраженного снижения САД и ДАД [23, 45]. Способность индапамида снижать риск повторного инсульта убедительно продемонстрирована и ранее, в другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контроли-руемом исследовании Post-stroke Antihypertensive Treatment Study (PATS) [47], в котором оценивалась возможность АГТ снижать риск фатального и нефатального инсульта или ТИА. В исследование были включены 5665 пациентов с перенесенным ранее инсультом, САД варьировало от 80 до 280 мм рт. ст. (в среднем 154 мм рт. ст.), а ДАД - от 50 до 150 мм рт. ст. (в среднем 93 мм рт. ст.), средний возраст пациентов составил 60 лет. В конце периода наблюдения (2 года) отмечено, что частота фатального и нефатального инсульта составила 12,3 на 100 человек, получавших плацебо, и 9,4 на 100 человек, получавших АГТ индапамидом. Относительный риск, высчитанный методом пропорциональной регрессии рисков Хазарда, составил 0,71 (р=0,0009). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов, перенесших инсульт или ТИА, снижение АД на 5/2 мм рт. ст. на фоне терапии индапамидом в дозе 2,5 мг статистически значимо снижает вероятность развития повторного фатального и нефатального инсульта на 29% [47]. Результаты исследований PROGRESS и PATS легли в основу американских рекомендаций по вторичной профилактике инсульта 2011 г., в которых говорится о том, что диуретики, в том числе и в составе комбинированной АГТ, являются предпочтительными во вторичной профилактике инсульта (класс I, уровень доказательности A) [48]. Профилактика когнитивного снижения и деменции Деменция по распространенности является одним из ведущих заболеваний центральной нервной системы [49], а ее частота возрастает с увеличением возраста [50]. Число людей с деменцией во всем мире составляет около 24 млн человек, и, согласно существующим прогнозам по увеличению ожидаемой продолжительности жизни и численности населения, это число может достигнуть 42 млн человек в 2020 г. и 81 млн в 2040 г. [51, 52]. На сегодняшний день отсутствуют высокоэффективные методы лечения и профилактики прогрессирования деменции, поэтому крайне важно, чтобы были идентифицированы и скорректированы факторы риска ее развития, что может потенциально предотвратить начало заболевания и/или замедлить темпы его прогрессирования. Одним из главных факторов риска развития деменции, как сосудистой, так и деменции при болезни Альцгеймера, является АГ [1, 49-52]. Исходя из изложенного, АГТ потенциально должна снижать риск деменции. Основополагающий метаанализ, в котором показано, что АГТ способна снижать риск деменции, и на который ссылаются эксперты в европейских рекомендациях 2018 г., опубликован в 2013 г. [1, 53]. В 2016 г. P. Tully и соавт. [53] представили результаты метаанализа, в который были включены результаты 15 исследований [46-66], выборка в целом состояла из 52 599 человек, отмечено 3444 случая деменции. В данный метаанализ вошли исследования, изучавшие в том числе влияние индапамида на когнитивный статус и риск возникновения деменции. Так, например, в вошедшем в метаанализ двойном слепом плацебо-контро-лируемом исследовании Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly Trial cognitive function assessment (HYVET-COG) [59] принимали участие пациенты с АГ (САД - 160-200 мм рт. ст.; ДАД<110 мм рт. ст.) в возрасте 80 лет и старше, которые получали индапамид (с возможностью дополнительного назначения блокатора РААС) или плацебо. Целевые уровни АД (САД/ДАД) были менее 150/80 мм рт. ст. На момент включения в исследование участники не имели деменции и проходили оценку когнитивного статуса как на визите включения, так в дальнейшем в процессе динамического наблюдения ежегодно (использовалась Краткая шкала оценки психического статуса - Mini-mental state examination, MMSE). После досрочного прекращения исследования в 2007 г. (в среднем период наблюдения составил 2,2 года) 3336 участников исследования HYVET прошли как минимум одно дополнительное исследование и были включены в субисследование HYVET-COG: 1687 - в группу активного лечения, 1649 - в группу плацебо. Отмечено 263 случая возникновения деменции: 38 на 1 тыс. пациен-то-лет в группе плацебо и 33 на 1 тыс. пациенто-лет в группе АГТ индапамидом ± блокатором РААС. Выявлена тенденция к снижению риска деменции у пациентов, получавших лечение, основанное на индапамиде (отношение пределов функций риска - ОПР 0,86, 95% ДИ 0,67-1,09), которая в связи с малым сроком наблюдения (основное исследование прекращено досрочно в связи с преимуществами АГТ в снижении смертности от всех причин) не достигла статистической значимости. Однако, когда эти данные вместе с результатами других плацебо-контролируе-мых исследований вошли в упомянутый выше метаанализ [59], в группе АГТ отмечено статистически значимое снижение риска деменции по сравнению с плацебо (ОПР 0,87, 95% ДИ 0,76-1,00; p=0,045) [59]. В исследовании по изучению влияния АГП на риск деменции, проведенном W. Chiu и соавт., в которое вошли данные более 140 тыс. пациентов (средний возраст 61,8±8,0 года), получавших АГТ АК (40,3%), Р-АБ (31,4%), ИАПФ (24,2%), БРА (22,9%) и диуретиками (22,9%), выявлено статистически значимое снижение риска развития деменции в 3 группах ЛС: БРА (ОР 0,59, 95% ДИ 0,56-0,62), АК (ОР 0,81, 95% ДИ 0,77-0,84) и диуретики (ОР 0,87, 95% ДИ 0,83-0,91). В группах Р-АБ и ИаПф достоверного снижения риска деменции не выявлено (1,00, 95% ДИ 0,95-1,04 и 1,14, 95% ДИ 1,08-1,19 соответственно). Длительность приема всех классов ЛС составляла не менее 180 дней [67]. Снижение риска развития деменции на фоне приема диуретиков, БРА и АК отмечалось и в исследованиях других авторов [53, 54, 68-74]. Рассмотрим их подробнее. В работе P. Tully и соавт. [53] на фоне лечения диуретиками выявлены статистически значимое снижение риска развития деменции на 17% (скорректированный ОР 0,83%, 95% ДИ 0,76-0,91; р=0,0001), а также снижение риска развития деменции при болезни Альцгеймера на 18% (скорректированный ОР 0,82, 95% ДИ 0,71-0,94; р=0,004). Регрессионный анализ выявил, что эффективность диуретиков в плане профилактики деменции не зависела от наличия инсульта или сердечной недостаточности в анамнезе и от наличия у пациентов сопутствующих заболеваний печени и/или почек. Сравнение использования диуретиков в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии не выявило статистически значимых различий (I2=53,8%; р=0,12) между монотерапией (скорректированный ОР 0,68, 95% ДИ 0,55-0,84; р=0,0004) против комбинированной терапии с другим диуретиком (скорректированный ОР 0,58, 95% ДИ 0,40-0,84; р=0,004) и комбинированной терапии с другими АГП (скорректированный ОР 0,81, 95% дИ 0,73-0,90; р<0,0001). Отмечено сопоставимое снижение риска развития деменции как в краткосрочной перспективе (период наблюдения менее 5 лет) - скорректированный ОР 0,84 (95% ДИ 0,75-0,94; р=0,002), так и в долгосрочной (период наблюдения более 5 лет) - скорректированный ОР 0,81 (95% ДИ 0,71-0,92; р=0,001) [53]. В систематическом обзоре S. Yasar и соавт. [75] проведен анализ литературы, в который вошли данные 15 наблюдательных и рандомизированных клинических исследований, в 5 из которых продемонстрирован положительный эффект от применения АК, клинически проявившийся снижением риска развития когнитивных нарушений или деменции [54, 68-71]; в 2 из них [68, 71] результаты были статистически значимы [75]. Согласно современным представлениям дигидропиридиновые АК имеют класс-эффект в отношении профилактики деменции [76], однако доказательная база и выраженность церебропротективного эффекта неодинакова для разных представителей класса АК. В настоящее время наибольшей доказательной базой обладает нитрендипин. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании The Systolic Hypertension in Europe (SYST-EUR) показано, что АГТ нитрендипином снижает частоту возникновения инсульта на 42% (р=0,003) и нефатального инсульта на 44% (р=0,007). Также в данном исследовании показано снижение заболеваемости деменцией в группе нитрендипина на 50% за период наблюдения (2 года), а более длительный прием препарата (в среднем 4 года) снижает заболеваемость деменцией при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции у пожилых пациентов с АГ на 55% [77, 78]. Механизм церебропротективного действия нитрендипина, по всей видимости, обусловлен снижением внутриклеточного Са2+, приводящего к апоптозу нейроцитов и образованию свободных радикалов; вазодилатацией сосудов головного мозга; снижением повышенной активности тромбоцитов, вырабатывающих тромбин - основной источник b-амилоида; стимуляции образования нейротрансмиттеров, угнетающих образование b-амилоида [67, 75]. Выявленная способность нитрендипина угнетать образование b-амилоида является его уникальной особенностью, что отличает нитрендипин от других представителей класса дигидропиридиновых АК. Так как способность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) является ключевым фактором в регуляции отложения b-амилоида в центральной нервной системе, произведено изучение влияния дигидропиридиновых АК на проникновение b-амилоида через ГЭБ. Выявлено, что применение некоторых дигидропиридиновых АК значительно повышало трансцитоз Ab(1-42) через ГЭБ in vitro. Данные вещества по своей эффективности в аспекте трансцитоза b-амилоида расположены следующим образом: нитрендипин > никар-дипин = цилнидипин = лекарнидипин > нимодипин > азел-нидипин = нилвадипин. В отличие от них амлодипин, фе-лодипин, исрадипин и нифедипин данным эффектом не обладали. Таким образом, некоторые представители дигидропиридиновых АК, такие как нитрендипин, обладают двойным механизмом церебропротекции и снижения риска развития и прогрессирования когнитивных нарушений [79-81]. На сегодняшний день фиксированная комбинация нитрендипина и индапамида не зарегистрирована в РФ, поэтому для повышения эффективности профилактики деменции, в том числе деменции при болезни Альцгеймера, можно рассматривать свободную комбинацию нитрендипина с индапамидом. БРА, как было показано в целом ряде исследований [54, 77, 82-85], также способны снижать риск развития когнитивных нарушений или деменции. Это, в частности, отмечено в обзоре M. Mogi и M. Horiuchi: продемонстрировано, что АГТ с использованием БРА может способствовать профилактике когнитивных нарушений и деменции, в том числе деменции при болезни Альцгеймера. Терапия БРА улучшает состояние когнитивных функций у пациентов с когнитивными нарушениями, как сосудистыми, так и на фоне нейродегенеративных заболеваний [85]. В исследовании K. Goh и соавт. приняли участие 426 089 пациентов, которые зарегистрированы в Клинической научно-исследовательской системе первичной медицинской помощи Великобритании (UK primary care practices contributing to the Clinical Research Practice Datalink) за период с 1995 по 2010 г. Из более чем 400 тыс. пациентов, включенных в исследование, 45 541 человек получали БРА. Связь между приемом БРА и риском развития деменции анализировали с помощью модели Кокса (Cox model), скорректированной на возраст, пол, индекс массы тела, наличие СД, АГ, сердечной недостаточности, прием статинов, социально-экономический статус, прием алкоголя, курение, количество консультаций в течение календарного года. Общее количество новых случаев деменции составило 6517. Выявлено снижение риска возникновения деменции в группе лиц, принимавших БРА, как в течение первого года (скорректированное ОР 0,60, 95% ДИ 0,50-0,72), так и в период от года и больше (скорректированное ОР 0,92, 95% ДИ 0,85-1,00) [84]. С учетом взаимодополняющего и потенцирующего действия индапамида и БРА у пациентов с АГ их свободная комбинация представляется эффективной стратегией в плане улучшения когнитивных функций и профилактики деменции. Постинсультные когнитивные нарушения и постинсультная деменция Постинсультные когнитивные нарушения (ПИКН) - это любые когнитивные расстройства, которые имеют временную связь с инсультом, т.е. выявляются в первые 3 мес после инсульта (ранние ПИКН) или в более поздние сроки, но обычно не позднее года после инсульта (поздние ПИКН). В целом ПИКН различной степени тяжести выявляются у 40-70% пациентов, перенесших инсульт, в среднем - примерно у 1/2 лиц. Распространенность деменции в первые 3-6 мес после инсульта колеблется от 5 до 32%, а спустя 12 мес - от 8 до 26%. Наиболее высок риск развития деменции в первые 6 мес после инсульта, при этом в первые 3 мес после инсульта распространенность деменции выше, чем через год, что, вероятно, может быть объяснено высокой летальностью этой категории больных [86]. В исследовании PROGRESS, изучавшем эффекты ИАПФ периндоприла, в том числе примерно у 1/2 больных, в комбинации с индапамидом в дозе 2,5 мг, в которое вошли 6105 пациентов, выявлен профилактический эффект АГТ в отношении прогрессирования ПИКН, при этом в подгруппе комбинированной терапии блокатора РААС с индапамидом также и в отношении профилактики деменции [45, 46]. В течение периода наблюдения (в среднем 3,9 года) деменция диагностирована у 193 (6,3%) из 3051 рандомизированного пациента в группе активной АГТ и 217 (7,1%) из 3054 рандомизированных участников группы контроля - плацебо (снижение ОР 12%, 95%ДИ -8-28%; p=0,2), различия оказались статистически незначимыми. Снижение когнитивных функций отмечено у 9,1% пациентов в группе АГТ и у 11,0% больных группы контроля (снижение ОР 19%, 95% ДИ 4-32%; р=0,01) [87]. Очень важным является обнаруженный при анализе факт, что профилактический эффект в отношении постинсультной деменции и прогрессирования ПИКН выражен только в группе комбинированной терапии (ИАПФ + индапамид) - снижение ОР на 23% (95% ДИ 0-41; р=0,05), но не в группе монотерапии (снижение ОР на 8%, 95% ДИ -48-21; p=0,6) [88]. В отношении вопроса о механизмах церебропротективного действия индапамида представляют интерес результаты отечественного исследования Р. Карпова и соавт. [88], в котором изучались структурные изменения головного мозга у больных АГ на фоне приема индапамида в сравнении с эналаприлом. Анализ результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга показал, что исходно у 89,5% включенных в исследование больных АГ без неврологической симптоматики выявлены структурные изменения головного мозга. Данные проспективной части исследования через 5 лет наблюдения (по результатам МРТ головного мозга) указывают на отчетливую отрицательную динамику в виде увеличения степени выраженности и повышения частоты встречаемости структурных признаков гипертензивной энцефалопатии, обнаруживаемых уже у 99% пациентов. При изучении церебро-протективной активности используемых в работе препаратов при проведении перфузионной сцинтиграфии головного мозга обнаружено, что под влиянием терапии индапамидом происходило более выраженное уменьшение количества гипоперфузируе-мых секторов, причем в затылочной доле головного мозга, оно было статистически значимым, тогда как на фоне терапии эналаприлом отмечалась только тенденция к некоторому снижению их количества. При изучении влияния индапамида на МРТ-из-менения головного мозга обнаружено статистически значимое уменьшение степени выраженности структурных признаков гипертонической энцефалопатии, тогда как влияние эналаприла на эти показатели было значительно менее выраженным и статистически незначимым. В значительной степени это может объясняться особенностями фармакологического действия индапамида, которому присущи сосудорасширяющие свойства и способность улучшать эндотелийзависимую вазодилатацию [88]. В экспериментальном исследовании M. Lu и соавт. показано, что ин-дапамид ингибирует продукцию пептида Ab (b-амилоид). В обработанной индапамидом культуре клеток обнаружено статистически значимое снижение уровня экспрессии секретируемого пептида APPp (sAPPb) и ассоциированного с клеточной мембраной белка CTFp (C-terminal fragment), также уменьшалась ферментативная активность Р-сайта APP-рас-щепляющего фермента 1 (BACE1). В дополнение к этому показано, что индапамид улучшает клиренс Ap. Эти данные позволяют предположить, что индапамид может замедлять темпы прогрессирования когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера [89]. В исследовании J. Chillon и G. Baumbach [90] назначение индапа-мида как в высоких, так и в низких дозах обеспечивало нормализацию площади поперечного сечения стенки сосуда, а также увеличивало растяжимость мозговых артериол независимо от снижения среднего и пульсового АД. Эти данные свидетельствуют о том, что индапамид ослабляет процессы гипертрофического ремоделирования сосудистой стенки, причем этот механизм не связан с его гипотензивным эффектом, и улучшение структуры мозговых артериол происходит за счет церебропротек-тивного эффекта. Кроме того, инда-памид уменьшает индуцированную ишемией гиперпроницаемость клеток капиллярного эндотелия головного мозга, т.е. снижает повышенную проницаемость ГЭБ [91]. Следовательно, комбинированная АГТ, основанная на индапамиде, представляет собой эффективную стратегию профилактики ПИКН и постинсультной деменции. Сахарный диабет В РФ официально зарегистрировано более 4 млн больных СД, однако исследования показывают, что фактическая распространенность СД может превышать регистрируемую в 3,1 раза для пациентов в возрасте 30-39 лет и в 2,5 раза - для 60-69-летних. По прогнозам, к 2025 г. число больных СД увеличится вдвое, а к 2030 г. может достичь 500 млн человек. У больных СД смертность от болезней сердечно- ИНДАП индапамид ■ ■ НИТРЕМЕД нитрендипин ■ ■ УДАЧНАЯ КОМБИНАЦИЯ С ВЫРАЖЕННЫМИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ И ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫМ ДЕЙСТВИЯМИ, МОЩНЫЙ ЦЕРЕБРОПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ АКТИВНОЕ ДОЛГОЛЕТИЕ БЕЗ ИНСУЛЬТА И ДЕМЕНЦИИ ВОЗМОЖНО 1. Staessen JA, et al. Lancet. 1997; 350:757764.; PATS Collaborating Group, Chin Med J (Engl). 1995 Sep;108(9):710-7.; PROGRESS Collaborative Group, Lancet. 2001 Sep 29;358(9287):1033-41. 2. Forette F et al. Arch Intern Med. 2002; 162(18):204652. • Надежный контроль артериального давления1 • Доказанные преимущества в снижении риска инсультов1 и деменции2 • Способствуют увеличению продолжительности и качества жизни пациентов с артериальной гипертензией2 Г PRO.MED.CS Praha a. s. Уполномоченный представитель держателя регистрационного удостоверения в России: ЗАО «ПРО.МЕД.ЦС» 115193, Москва, ул. 7-я Кожуховская, 15с1 Телефакс: 8(495) 679-07-03. www.promedcs.ru ИНФОРМАЦИИ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ Реклама. Информация для специалистов здравоохранения. сосудистой системы, включая инсульт, выше в 2-3 раза по сравнению с пациентами без СД [92]. По данным ряда авторов, до 75% осложнений СД со стороны сердечно-сосудистой системы или почек связаны с АГ, которая наблюдается у них в 2 раза чаще по сравнению с пациентами без СД [93, 94]. По данным исследования Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) [95] у больных СД 2-го типа, имеющих АГ, риск развития ССЗ и смертности увеличивается в 2-3 раза по сравнению с больными СД, имеющими нормальный уровень АД. Данные другого исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с СД 2-го типа и АГ ССО развивались в 35% случаев, а почечные - в 75% [96]. Таким образом, АГ у больных СД должна быть как можно раньше диагностирована и диктует необходимость активной АГТ. В крупном (11 140 пациентов с СД 2-го типа) рандомизированном контролируемом исследовании The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) [97, 98] показано, что при применении комбинации индапамида и периндоприла у пациентов с СД 2-го типа риск больших микро- и макрососудистых событий снижался на 9% ОПР 0,91, 95% ДИ 0,83-1,00; p=0,04). ОР фатальных сердечнососудистых событий уменьшался на 18% (ОПР 0,82, ДИ 0,68-0,98; p=0,03), а смерти от любых причин - на 14% (ОПР 0,86, 95% ДИ 0,75-0,98; p=0,03). Также в группе пациентов, получавших комбинацию периндоприл/индапа-мид, статистически значимо ниже был риск развития коронарных (на 14%; р=0,02) и почечных осложнений (на 21%; р<0,0001). При этом эффект лечения не зависел от исходного уровня АД и используемой до включения в исследование терапии [97, 98]. Следует также упомянуть, что у пациентов с метаболическими нарушениями и сердечно-сосудистыми заболеваниями индапамид является препаратом выбора из группы тиазидных/тиазидоподобных диуретиков в силу своей метаболической нейтральности [99]. Рекомендации по лечению АГ [1, 2] допускают использование как ИАПФ, так и БРА, но, как говорилось в статье ранее, БРА имеют лучший профиль переносимости по сравнению с ИАПФ, сопоставимый с плацебо, в этом преимущество их назначения. К сожалению, в настоящий момент на рынке РФ не представлено фиксированной комбинации БРА и индапамида, поэтому при лечении пациентов с АГ и СД возможно рассмотреть назначение свободной комбинации БРА и индапамида с целью профилактики потенциальных осложнений и нефропротекции, о чем подробнее будет рассказано в следующем разделе. Нефропротекторные эффекты индапамида У больных СД частота АГ в 2 раза превышает общепопуляционную, составляя 10-30% у больных СД 1-го типа, 60-80% - при СД 2-го типа и 20-40% - у лиц с нарушением толерантности к глюкозе, при этом в 80% случаев причины развития АГ является диабетическя нефропатия, которая представляет собой гломерулярный склероз и фиброз, вызванный метаболическими и гемодинамическими изменениями, характерными для СД [100]. Одним из проявлений поражения почек как органа-мишени СД и/или АГ является альбуминурия [1, 2, 100]. При наличии диабетической, так же как и недиабетической, нефропатии препаратами первого выбора являются блокаторы РААС (ИАПФ или БРА), поскольку для них характерен класс-эффект в отношении уменьшения альбуминурии. Вторым препаратом в состав комбинации рекомендованы диуретики или АК [1, 2]. Однако не все представители класса диуретиков и класса АК обладают способностью уменьшать альбуминурию. Индапамид имеет доказанные нефропротективные свойства [101-104], и поэтому его назначение в составе комбинированной АГТ является приоритетным. Так, у больных с СД и АГ индапамид по выраженности нефропротективного эффекта (снижение уровня альбуминурии) сопоставим с ИАПФ. Данный факт обнаружен в перекрестном исследовании по изучению влияния каптоприла и индапамида на АД и уровень экскреции альбумина у пациентов с СД 1 и 2-го типа, в который включен 31 пациент. После оценки величины исходной альбуминурии больным назначена монотерапия каптоприлом в дозе 12,5 мг 3 раза в сутки или индапамидом 2,5 мг 1 раз в сутки в течение 12 нед с 4-недельным «отмывочным» курсом плацебо перед каждой фазой лечения. Средняя исходная величина альбуминурии у всех пациентов, вошедших в данное исследование, составляла 60 мкг/мин. Спустя 12 нед лечения как в группе каптоприла, так и в группе индапамида наблюдалось снижение альбуминурии до 40 и 33 мкг/мин соответственно (р<0,05) [101]. В многоцентровом рандомизированном двойном-сле-пом плацебо-контролируемом исследовании NESTOR (Natrilix SR versus Enalapril Study in hypertensive Type 2 diabetics with MicrOalbuminuRia) [102] проводили сравнение эффективности индапамида и эналаприла в снижении выраженности микроальбуминурии у пациентов в возрасте 35-80 лет с АГ и СД 2-го типа. Период наблюдения составил 52 нед. В группу индапамида вошли 269 больных, в группу эналаприла - 286 человек. Средний возраст пациентов в обеих группах составлял 60,0±9,9 года и статистически значимо не различался между группами. Начиная с 6-й недели исследования в случае недостижения целевого АД 140/85 мм рт. ст. допускалось добавление к терапии атенолола, амлодипина или их комбинации. В конце периода наблюдения как в группе индапамида, так и в группе эналаприла произошло статистически значимое снижение соотношения альбумин/креатинин в моче на 35% (95% ДИ 24-43) и 39% (95% ДИ 30-47%) соответственно. Статистически значимых различий в выраженности уменьшения данного показателя между группами индапамида и эналаприла не обнаружено. Таким образом, исходя из результатов данного исследования [102] можно говорить о наличии уникального для класса диуретиков нефропротектив-ного эффекта индапамида, сопоставимого с таковым у представителя класса ИАПФ - препаратов, которые наряду с БРА считаются эталонными в плане нефропротекции [1, 2]. БРА также имеют доказанные нефропротекторные эффекты за счет блокады РААС, влияния на функцию эндотелия, мезангиальную пролиферацию клеток и регуляцию АД в почечных клубочках [103, 104]. Учитывая отличную переносимость БРА, свободная комбинация индапамида и БРА будет не только оказывать выраженное нефропротек-торное действие, но также иметь хороший профиль переносимости, что станет способствовать повышению приверженности пациентов лечению. Гипертрофия миокарда левого желудочка Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) является проявлением поражения сердца как органа-мишени АГ [1, 2]. Установлено, что ее наличие увеличивает у пациентов с АГ риск развития ишемической болезни сердца и инсульта в среднем в 3 раза, а риск развития хронической сердечной недостаточности - в среднем в 7 раз [105]. Согласно российским и европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ [1, 2] пациенты с АГ и ГМЛЖ имеют высокий риск развития осложнений и, следовательно, уже на старте лечения должны получать комбинированную АГТ [1, 2]. Согласно рекомендациям наличие ГМЛЖ диктует необходимость назначения прямо со старта лечения комбинированной терапии ИАПФ или БРА в сочетании с диуретиком или АК [1, 2], так как в исследованиях и метаанализах [106-109] показана способность ИАПФ, БРА, а также АК приводить к регрессу ГМЛЖ. В классе диуретиков данная особенность не является класс-эффектом, и только отдельные представители способны уменьшать ГМЛЖ (например, индапамид). Так, в частности, в исследовании, проведенном G. Roush и соавт., показано, что на фоне приема индапамида наблюдалось снижение индекса массы миокарда левого желудочка на 17% (p<0,001) через 6 мес терапии, что сопровождалось снижением сердечно-сосудистых рисков у пациентов с АГ [22]. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что БРА обладают протективными эффектами на миокард, уменьшая его ремоделирование [110]. Очевидно, что с учетом наличия кардиопротектор-ных эффектов и хорошей переносимости свободная комбинация индапамида и БРА может рассматриваться как комбинация выбора в лечении пациентов с АГ и ГМЛЖ. По информации grls.rosminzdrav.ru, в конце 2019 г. в РФ зарегистрирован препарат Индап* в дозировке 2,5 мг, лекарственная форма - таблетки, делимые на одинаковые части (таблетку можно разделить на 2 или на 4 части). Это первый монопрепарат индапамида в России с возможностью титрования дозы 0,625-1,25-1,875-2,5 мг, что открывает в 2020 г. для российских врачей и пациентов новые возможности в комбинированной терапии АГ при необходимости подбора оптимальных по составу и дозировкам свободных комбинаций индапамида с другими современными классами АГП для достижения наилучшего профиля «эффективность-безопасность» у конкретного больного АГ. А также может быть использовано и для подбора дозы у отдельных групп пациентов для комбинированной и монотерапии, например, у пациентов с АГ старшей возрастной группы, в том числе с синдромом старческой астении. Заключение Таким образом, несмотря на то что в новых европейских и российских рекомендациях предпочтение отдается фиксированным комбинациям антигипертензивных препаратов, имеются клинические ситуации, где представляется целесообразным рассмотреть возможность назначения свободных комбинаций АГП, например, профилактика повторных инсультов, прогрессирования когнитивных нарушений и деменции, в том числе постинсультных, нефро-протекция, наличие ГМЛЖ, пациенты пожилого и старческого возраста и др. В этих ситуациях определенные преимущества имеет комбинация тиазидоподобного диуретика индапамида с представителем класса БРА или АК. Это обусловлено тем, что индапамид сочетает в себе свойства диуретика и вазодилататора, считается лидером по эффективности снижения АД в своем классе, метаболически нейтрален, не ухудшает почечной гемодинамики и обладает рядом органопротективных эффектов (церебро-, кар-дио- и нефропротективными), а также тем фактом, что в настоящее время отсутствуют фиксированные комбинации индапамида с БРА и некоторыми важными АК, комбинаций с которыми пока нет на рынке (нитрендипин). Очень важным аргументом в пользу подобного выбора является также хорошая переносимость лечения, что повышает приверженность больных лечению и, следовательно, снижает риск развития ССО и смертности. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Anton P. Pereverzev

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: acchirurg@mail.ru

Olga D. Ostroumova

Pirogov Russian National Research Medical University; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

References

Supplementary files