Механизмы действия ребамипида: систематизация литературных данных

Полный текст

Ребамипид является гастропротективным препаратом, обладающим различными плейотропными эффектами по отношению к желудочно-кишечному тракту (ЖКТ) [1]. Молекула ребамипида была синтезирована в Японии в конце 1980-х годов и представляет собой оптически активное производное a-аминокислоты 2(1Н)-хинолинона (рис. 1) [1, 2]. В 1990 г. препарат был одобрен для лечения язвенной болезни желудка, а в 1994 г. - хронического гастрита [1]. На настоящий момент помимо Японии ребамипид применятся в клинической практике в Южной Корее, Китае, Индии, Тайланде, Индонезии, Вьетнаме, Малайзии и Египте [1, 3]. С 2016 г. препарат зарегистрирован в России под торговым наименованием Ребагит со следующим списком показаний для клинического применения: • язвенная болезнь желудка; • хронический гастрит с повышенной кислотообразующей функцией желудка в фазе обострения, эрозивный гастрит; • предотвращение возникновения повреждений слизистой оболочки (СО) на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Интерес к всестороннему изучению фармакологических и клинических свойств ребамипида в медицине имеет тенденцию к росту [1, 3]. Этот процесс идет параллельно расширению доказательной базы клинического применения этой молекулы при заболеваниях гастроэнтерологического профиля [2]. Данный факт дополнительно иллюстрируется ростом количества экспериментальных и клинических научных работ в текстовых библиографических базах данных PubMed/MEDLINE и РИНЦ (рис. 2). Принципиальным механизмом действия ребамипида являются индукция эндогенного синтеза простагландинов (ПГ) и опосредованное увеличение скорости рубцевания язвенных дефектов [3-5]. Вместе с тем фундаментальные экспериментальные исследования, проведенные за последние несколько лет, значительно расширили наши знания о протективных механизмах этой молекулы. В настоящей статье систематизированы основные данные о механизмах действия ребамипида при заболеваниях гастроэнтерологического профиля. Регуляция синтеза простагландинов Эндогенные ПГ играют важную роль в поддержании гомеостаза СО ЖКТ, реализуя широкий спектр протективных функций. В частности, ПГ способствуют синтезу защитных компонентов слизи, включая муцины и бикарбонаты, регулируют секреторную активность париетальных клеток желудка, а также обеспечивают адекватное кровоснабжение СО, координируя тонус гладких миоцитов сосудистых стенок [6, 7]. При применении НПВП происходит ингибирование циклооксигеназы - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, которая является предшественником ПГ [8]. Этот механизм лежит в основе патогенеза эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, индуцированных приемом НПВП [9]. Ребамипид индуцирует эндогенный синтез ПГ в СО желудка через спектр механизмов. Так, препарат повышает активность циклооксигеназы-2 в клетках желудка, увеличивая конвертацию арахидоновой кислоты в циклические эндопероксиды [10-12]. Помимо этого, ребамипид стимулирует экспрессию гена рецептора EP4, увеличивая чувствительность клеток к ПГЕ2 [13]. Вместе с тем в одном из исследо- Рис. 2. Динамика количества научных работ по ребамипиду в текстовых библиографических базах данных PubMed/MEDLINE и РИНЦ. ваний было показано, что ребамипид ингибирует 15-гидро-кси-простагландин-дегидрогеназу - фермент, катализирующий окисление 15-гидроксильной группы ПГ, превращая его в 15-кетометаболит и тем самым значительно снижая физиологическую активность ПГЕ2 [14]. Повышение синтеза защитных ПГ на фоне использования ребамипида ведет к опосредованному улучшению кровоснабжения СО и увеличению секреции слизи в желудке, включая фракции муцина, богатые сиаловой кислотой [15]. Нейтрализация перекисного окисления липидов Перекисное окисление липидов (ПОЛ) является универсальным механизмом повреждения мембранных структур клеток организма и их последующей гибели. Инициация этого процесса во многом опосредована гиперпродукцией активных форм кислорода, включая ионы кислорода, свободные радикалы и перекиси как неорганического, так и органического происхождения [16]. В рамках воспалительного процесса значимое количество свободных радикалов генерируется активированными нейтрофилами [17]. В ряде экспериментальных исследований было показано, что ребамипид обладает способностью к нейтрализации свободных радикалов, приводя к супрессии процесса ПОЛ [18-21]. Препарат блокирует процесс хемотаксиса нейтрофилов в СО, а также активацию этих клеток, ингибируя синтез свободных радикалов [18, 22, 23]. Помимо этого, ребамипид способен индуцировать продукцию белков теплового шока HSP70, обладающих протективными свойствами по отношению к ПОЛ [24]. Улучшение кровоснабжения слизистой оболочки Адекватное кровоснабжение СО играет одну из важнейших ролей в регенерации эпителия и поддержании функциональной стабильности барьерной функции. Индукция синтеза эндогенных ПГ в СО желудка под действием ребамипида способствует нормализации нарушенного кровоснабжения [5, 25]. Помимо этого, препарат улучшает кровоснабжение СО за счет активации генов, кодирующих ангиогенные факторы роста, включая VEGF и гепаринсвязующий EGF [10]. Репарация плотных контактов клеток СО ЖКТ является своеобразным барьером, обеспечивая защитную функцию путем нивелирования поступления внутрипросветных антигенов во внутреннюю среду организма [26]. Клетки эпителиального компартмента СО тесно примыкают друг к другу, что обеспечивается комплексами межклеточных контактов, апикальная и самая главная часть которых образована плотными контактами [27, 28]. Роль плотных контактов заключается в том, чтобы ограничивать и регулировать параклеточную диффузию: они предотвращают протекание тканевой жидкости через эпителий, но при необходимости могут быть проницаемыми для ионов, небольших гидрофильных молекул и даже макромолекул [27]. Структурная стабильность плотных контактов может быть скомпрометирована как эндогенными, так и экзогенными факторами [26-28]. Нарушения структуры плотных контактов, ведущие к альтерации барьерной функции СО, отмечаются при ряде заболеваний ЖКТ, включая гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, НПВП-индуцирован-ную гастро- и энтеропатию, функциональную диспепсию, а также синдром раздраженного кишечника [29-31]. Ребамипид усиливает плотные контакты клеток путем поддержания экспрессии белков окклюдинов и клаудинов, потенцируя стабильность эпителиального компартмента кишечного барьера. Данные результаты были продемонстрированы в экспериментальных работах на моделях гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, аспирининдуци-рованного поражения ЖКТ, а также лучевого энтерита и колита [32-35]. Антагонизм по отношению к колонизационной активности Helicobacter pylori H. pylori - это микроаэрофильные спиралевидные грамот-рицательные бактерии, которые колонизируют СО желудка человека и являются ведущим каузативным фактором в развитии целого ряда заболеваний гастродуоденальной зоны, включая хронический гастрит, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также рак желудка [36, 37]. Последние систематические обзоры и метаанализы демонстрируют, что данным микроорганизмом инфицировано более 1/2 населения развивающихся стран [38, 39]. Важным и инициальным патогенетическим компонентом колонизации СО желудка является адгезия H. pylori к эпителиоцитам [40]. Она реализуется при помощи специальных белков-адгезинов, экспрессируемых микроорганизмом, включая BabA, BabB, OipA и SabA [40, 41]. После адгезии H. pylori с помощью системы секреции типа IV транслоцирует цитотоксин CagA в интрацитозольное пространство эпителиоцита [36]. CagA инициирует опосредованную активацию ядерного фактора kB (nuclear factor kappa B - NF-kB) и последующую транскрипцию провоспалительных генов, которая приводит к индукции выработки интерлейкина (ИЛ)-8 эпителиальными клетками и последующей инициации хемотаксиса нейтрофилов [36, 42]. Ребамипид не обладает собственным прямым антихелико-бактерным действием, однако в экспериментальных работах было показано, что он ингибирует адгезию H. pylori к эпителиальным клеткам СО желудка [43]. Помимо этого, ребами-пид продемонстрировал способность к блокированию путей сигнальной трансдукции, задействованных в активации синтеза ИЛ-8 в ответ на колонизацию [22, 44]. В исследованиях in vitro показано, что ребамипид снижает экспрессию ИЛ-8 и блокирует NF-kB в злокачественно измененных клетках СО желудка (в рамках экспериментальных моделей), в том числе в ответ на транслокацию цитотоксина CagA [44-46]. Подобные результаты были получены в исследовании in vivo: при продолжении приема ребамипида после окончания эрадика-ционной терапии существенно снижалась экспрессия ИЛ-8 и фактора некроза опухоли a [47]. Потенциальный канцеропротективный эффект В настоящий момент рак желудка находится на 5-м месте среди всех злокачественных новообразований человека и на 3-м - среди ведущих причин смертности от онкологических заболеваний во всем мире [48, 49]. Ежегодно в мире диагностируется более 1 млн случаев рака желудка [48]. H. pylori является основным фактором риска развития данного злокачественного заболевания [49]. Хроническое воспаление, индуцированное персистированием инфекции H. pylori, ассоциировано с генерацией активных форм кислорода, которые способны инициировать повреждение ДНК [50]. Помимо этого, сам микроорганизм способен индуцировать гиперметилирование ДНК, в частности CpG-островков, приводя к инактивации генов-онкосупрессоров (TP53, CDH1) и активации онкогенов [51]. Цитотоксин CagA является основным фактором вирулентности H. pylori, определяющим риск развития рака желудка (отношение шансов 2,09, 95% доверительный интервал 1,48-2,94) [52]. CagA активирует транскрипционный фактор NF-kB и индуцирует экспрессию фосфолипазы D1 с последующей инициацией клеточной про- Ло*ЧГодд ₽ебагит® ^бамипид ’ 1 -1 - «к*,.,, ■ ■ ■ I ® РЕБАГИТ СПОСОБСТВУЕТ УСТРАНЕНИЮ ПОВЫШЕННОЙ ПРОНИЦАЕМОСТИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ - ОСНОВНОЙ ПРИЧИНЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖКТ И ДРУГИХ БОЛЕЗНЕЙ , 2-3’4 I Ребамипид включен в Консенсус экспертов Российской ассоциации геронтологов и гериатров: Новая коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 (COVID-19) у пациентов пожилого и старческого возраста: особенности профилактики, диагностики и лечения. . <1PRO.MED.CS www.rebagit.ru О Praha a. s. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ И МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ I Бсмбьеы НМ. качен О Н Повышенна» ароиоденость <ммчим стенки к ее рол* в ммиилвении сердечно-сосудистых Заболевании. Фаригтод 20?В;27Ц):122-12*. 2. Каштмоа НА. Ткжева О Н. Феномен проницаемой* «печной пеним и его взаичсвязь с сердечно-сосудистыми заболеваниями Современные представления о проблеме. Каддиовасхуяирия тврапяя и профялактика. 2020. 19(31: 2474.3. Тичем О Н.. Котокия Ю. В. Апжаня» ЛА. и др. Согласованная ошиция зкиертое Российской ассоциации геронтологов я гериатров -Нойя кормвируочя инфекция SABS-CcV-2 у пациентов пожилого и парчеышо возраста особенности эдфшштики. дяапостмм я аечеиия* Iocnobmb пшжеяяа! крапеияческий аршв 2920.921111. 4. Гринвич Bi.. Губонина И.В. Дедиции В Л и др. Особенности «едения ксмрбидных ?ацяе»1ия и период пандемии новой цфоинярусной инфекции ICIW191 Национальный Кондасус 2020 Карашмсоирная тераттиа и профилапякв 2920:19.5 Бороном Н 0., Буянова МЛ. и др Оссбенноп* аспирин-иидуцироважшх помжений жсяудрчно-иикчното трапа у бмиыа хронической ивеянчесши болемто сердца и возможные пути их хЕррекции Каэдиовэскумзиая тервпив и эрофялапика 2020.19(21:2403 Упштнокменный ^ре*пооитель держателя РУ в РФ ЗАО •ЛРО.МЩ.ЦСл 115193. г Москва, уж 7-в Кожуховом, д 15. стр > ТмУфмс: (4951679-07-03,1’flSi 993-04-15; InWBpfwedcsK Рекллма Рис. 4. Механизмы действия ребамипида. Увеличение секреции слизи Н. pylori Ингибирование адгезии CagA Плотные контакты Эпителиоциты Восстановление белков плотных контактов Регуляция синтеза ПГ Е2 Ингибирование продукции ИЛ-8 ИЛ-8 Активные формы кислорода Нейтрализация ПОЛ Нейтрофилы Улучшение кровоснабжения СО Блокада активации нейтрофилов лиферации и инвазии. Помимо этого, CagA увеличивает экспрессию Р-катенина, его генов-мишеней и генов-маркеров раковых стволовых клеток (РСК), способствуя формированию способности клеток к самообновлению, химиорезистентности и канцерогенезу желудка (рис. 3) [53]. Потенциальные канцеропротективные эффекты ребамипида по отношению к раку желудка активно изучались на протяжении последних двух десятилетий. Ребамипид ингибирует адгезию H. pylori к эпителиальным клеткам СО желудка, а также снижает активацию NF-kB и продукцию ИЛ-8, индуцированную H. pylori, приводя к регрессии процессов воспаления в СО, которые являются инициальным этапом канцерогенеза [44-46]. В клиническом плане данные изменения отражают результаты исследований, показавших, что длительный прием ребамипида приводит к регрессу морфологических признаков хронического гастрита, выражающихся в лимфоцитарно-нейтрофильной инфильтрации СО желудка [54, 55]. Помимо этого, в экспериментальных работах было показано, что ребамипид способен ингибировать сигнальные пути, задействованные в CagA-индуцированном канцерогенезе желудка [53, 56, 57]: • ингибирует пролиферацию и инфильтрацию раковых клеток желудка путем подавления экспрессии фосфолипазы D1 и снижения активации NF-kB, индуцированной CagA Н. pylori; • увеличивает экспрессию miR-320a и miR-4496 для подавления экспрессии Р-катенина, индуцированной CagA Н. pylori; • подавляет образование сфер и способность к самообновлению РСК, индуцированных CagA Н. pylori. Заключение Таким образом, ребамипид обладает целым спектром механизмов, обеспечивающим протекцию СО ЖКТ. Препарат регулирует выработку эндогенных ПГ, обеспечивает нейтрализацию ПОЛ, способствует улучшению кровоснабжения СО, поддерживает эпителиальный барьер путем репарации плотных контактов клеток, реализует антагонистическое влияние по отношению к колонизационной активности Н. pylori (рис. 4). Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Об авторах

Дмитрий Николаевич Андреев

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Email: dna-mit8@mail.ru
канд. мед. наук, доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, науч. сотр. лаб. функциональных методов исследования в гастроэнтерологии Москва, Россия

Алла Киримовна Кулиева

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

канд. мед. наук, ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы