Перспективы применения метабиотиков в комплексной терапии заболеваний кишечника

Полный текст

Aim. To present modern data on the role of microbiota in the development of intestinal diseases, to consider methods for its maintenance and correction. Key points. The human microbiota plays an important role in maintaining homeostasis and the development of diseases, taking part in inflammatory signaling pathways, metabolic processes, digestion, regulation of the cellular and humoral immune response and gastrointestinal motility. The results of these studies demonstrate changes in the microbiota in patients with intestinal pathology. In this light, it seems relevant to correct the microbiota using metabiotics in order to increase the effectiveness of therapy in patients with irritable bowel syndrome, inflammatory bowel diseases, and acute intestinal infections. Conclusion. The inclusion of metabiotics in the complex therapy of intestinal diseases increases its effectiveness. Further study of the possibilities of correcting and/or maintaining the normal composition of microbiota using metabiotics as well as their effect on the pathogenetic links of irritable bowel syndrome, inflammatory bowel diseases is required. Key words: microbiota, metabiotics, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis. For citation: Trukhmanov A.S., Rumyantseva D.E. Perspective for the use of metabiotics in the complex therapy of intestinal diseases. Consilium Medicum. 2020; 22 (8): 51-56. DOI: 10.26442/20751753.2020.8.200282 Актуальность Организм человека содержит триллионы прокариотических и эукариотических клеток [1]. Появление метода секвенирования 16S рибосомальной РНК (рРНК) значительно расширило возможности идентификации бактерий и позволило не только определять видовое разнообразие в исходном образце, но и оценивать их количественное соотношение [2, 3]. По данным метагеномных исследований, в теле человека количество обнаруженных микроорганизмов составляет 5-8% массы тела. Наивысшей плотности популяции микробных клеток достигают в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), где они вместе образуют сложное сообщество, называющееся кишечной микробиотой. Микробиота может рассматриваться как отдельный орган, принимающий участие в поддержании здоровья человека, переваривании пищи (расщеплении ранее непереваренных компонентов пищи), обмене жиров, жирных кислот, желчных кислот, усвоении кальция, синтезе витаминов, метаболизме лекарственных препаратов, детоксикации вредных соединений, регуляции двигательной функции ЖКТ, клеточном и гуморальном иммунитете. В настоящее время накоплено много данных, которые демонстрируют патогенетическое влияние нарушений нормального состава микробиоты при разных заболеваниях. Учитывая огромное многообразие и численность микроорганизмов, населяющих ЖКТ человека, их роль и вклад в развитие заболеваний кишечника, большой интерес представляют способы коррекции и поддержания нормального соотношения микроорганизмов. Функции микробиоты в организме человека в норме и при патологи Уже в раннем детском возрасте определяются признаки взаимодействия между кишечником и микробиотой, когда в стерильный после рождения ЖКТ ребенка постепенно начинают поступать бактерии [4]. На протяжении всей жизни человека на состав микробиоты оказывают влияние множество факторов. Микробиота новорожденного зависит от способа родоразрешения. При естественных родах основным представителем являются Lactobacillus spp., а при кесаревом сечении - Staphylococcus, Streptococcus или Propionibacteria [5-7]. В дальнейшем такие факторы, как характер вскармливания (грудное молоко или молочная смесь), введение прикорма, генетика младенца, использование антибактериальных препаратов и воздействие окружающей среды, дополнительно формируют микробиоту в раннем детском возрасте [8]. Затем по мере расширения рациона питания микробиота ребенка к трем годам становится схожей с микробиотой взрослых [9]. В нормальных условиях ЖКТ обеспечивает устойчивую среду обитания для микробиоты, которая поддерживает его структурную и функциональную целостность. Нарушение становления нормального состава микробиоты в раннем детском возрасте способно привести к разным заболеваниям. Например, в исследовании, проведенном S. Shaw и соавт., было высказано предположение, что лечение антибиотиками в раннем детском возрасте значительно увеличивает риск развития воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в зрелом возрасте [10]. Исследования на животных продемонстрировали, что в созревании энтеральной нервной системы (ЭНС), а также центральной нервной системы (ЦНС) важную роль играет колонизация ЖКТ микроорганизмами [11]. Взаимодействие микробиоты и организма хозяина происходит на всем протяжении ЖКТ. Нормальная моторика обеспечивает относительное постоянство микрофлоры, которая, в свою очередь, воздействует на нейроэндокринную функцию слизистой оболочки с помощью нейромедиаторов (оксида азота, субстанции Р) и конечных продуктов ферментации бактерий (короткоцепочечных жирных кислот -КЦЖК, деконъюгированных солей желчных кислот) и способствует поддержанию сенсорных и моторных функций. Кроме того, микробиота регулирует созревание и функционирование иммунной системы [12-14]. В настоящее время появляется все больше доказательств того, что кишечная микробиота регулирует развитие, функцию мозга и поведение [15-18]. Микробиота участвует в развитии и функционировании астроцитов и микроглии, которые обеспечивают нейрофизиологические процессы, такие как развитие нервной системы, иммунную активацию ЦНС, нейротрансмиссию и целостность гематоэнцефалического барьера [15]. Микробиота принимает важное участие в двусторонней коммуникации, названной ось «микробиота-кишечник-мозг» (the brain-gut-microbiota axis) [19]. Эта ось представляет двунаправленную связь между кишечником, микробиотой и нервной системой и объединяет в себя ЦНС, включающую в себя симпатические и парасимпатические ветви вегетативной нервной системы, ЭНС и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. Объединение влияний нервной и гормональной систем позволяет мозгу регулировать деятельность функциональных эффекторных клеток кишечника, таких как иммунные клетки, эпителиальные клетки, кишечные нейроны, клетки гладких мышц, интерстициальные клетки Кахаля и энтерохромаффинные клетки. С другой стороны, на эти же клетки способна оказывать влияние микробиота кишечника [20], которая вносит вклад во взаимную коммуникацию «кишка-мозг» [21]. Изменения микробиоты могут вызвать нарушения в моторной функции кишечника и его чувствительности. Кроме того, возможно, они ведут к дальнейшему поддержанию моторных дисфункций, висцеральной гиперчувствительности и играют роль в регуляции висцеральной боли [22]. Точные механизмы такого действия микробиоты в настоящее время активно изучаются. Говоря о широком разнообразии микроорганизмов, населяющих кишечник, следует помнить, что микробиота в просвете кишки (просветная) и на поверхности ее слизистой оболочки (пристеночная) отличается. Пристеночная микробиота с помощью лектинов фиксирована на наружной мембране эпителиоцитов и защищена экзополисаха-ридно-муциновой пленкой, благодаря чему обладает большим постоянством [23]. Несмотря на то, что микробный профиль каждого человека различен, 3/4 микробиоты представлены двумя основными типами бактерий - Firmicutes и Bacteroides [24]. Бактерии вызывают повышенную пролиферацию эпителиальных клеток, усиление целостности эпителия кишечника через транслокацию белков плотных контактов и, таким образом, способны участвовать в поддержании барьерной функции кишки. Кишка обладает защитными механизмами против микроорганизмов, их антигенов и токсинов. К этим механизмам относятся улучшение барьерной функции, моторики, стимуляция иммунной системы, а также поддержание нормальной реакции на бактерии, живущие в кишке, и питательные вещества (через иммунную модуляцию и иммунную толерантность). G. Barbara и соавт. в 2005 г. [11] описали 3 механизма, с помощью которых микробиота может влиять на моторную функцию кишечника. Первый механизм реализуется посредством высвобождения бактериальных веществ и/или конечных продуктов бактериальной ферментации просветной микробиоты; второй - через кишечные нейроэндокринные факторы, на которые значительное влияние оказывает пристеночная микробиота; третий - осуществляется опосредованно через эффекты медиаторов, освобождающихся при иммунной реакции кишечника. Бактериальными веществами, влияющими на моторику, являются ферменты, участвующие в переносе и синтезе g-аминомасляной кислоты, везикуло-ассоциированный белок-33 [25], участвующий в выпуске нейромедиатора, кишечный g-актин и богатый цистеином белок-2, которые являются специфическими мышечными белками [26, 27], также хемотаксические пептиды бактериальных производных, например формил-метионил-лейцил-фенилаланин, стимулирующий ЭНС и первичные афферентные нервы [27]. Кроме того, влияние на моторику кишечника, прежде всего на подвздошную [28] и ободочную [29] кишку, могут оказывать конечные продукты ферментации углеводов и гликопротеинов бактериями кишечника - КЦЖК, такие как пропионат, бутират, ацетат. Генерация мощных двигательных реакций КЦЖК была продемонстрирована не только на животных, но и на человеке. КЦЖК способны стимулировать симпатическую нервную систему, высвобождение серотонина в слизистой оболочке, а также оказывать влияние на память и обучение [30]. В кишечнике влияние микробиоты реализуется путем воздействия бактериальных компонентов на различные «рецепторы распознавания образов» (pattern recognition receptors) [31, 32]. В настоящее время известно три семейства сигнальных рецепторов, распознающих патогенные структуры и индуцирующих врожденный иммунный ответ. К ним относятся толл-подобные рецепторы (TLRs), I-подобные рецепторы, которые индуцируются ретиноевой кислотой, и Nod-подобные рецепторы. TLRs экспрессируются на поверхности клеточной мембраны, в цитоплазме, на эндоплазматическом ретикулуме, эндосомах и лизосомах [33]. Известно, что помимо TLR4, распознающего ЛПС, в кишечнике обнаруживаются и другие TLRs. TLR2/TLR6 распознает липопептиды (например, липотейхоевую кислоту); TLR3 - вирусную двухцепочечную РНК; TLR5 - флагеллин; TLR9 - CpG ДНК [34, 35]. Отсутствие сигналов от TLR4 замедляет моторику органов ЖКТ и задерживает транзит по кишечнику. Nod-подобные цитоплазматические рецепторы контактируют с мурамил-дипептидом (мономер пептидогликана клеточной стенки бактерий), способным вызывать индукцию как гуморального, так и клеточного иммунного ответа [36]. В результате активация Nod-подобных рецепторов образуются инфламмасомы - особые белковые комплексы в макрофагах и нейтрофилах, которые приводят к запуску реакций врожденного иммунитета. Микроорганизмы, ассоциированные с заболеваниями кишечника В настоящее время продемонстрировано изменение микробиоты кишечника при разных заболеваниях, таких как синдром раздраженного кишечника (СРК), дивертикулярная болезнь, ВЗК, хронический запор, синдром избыточного бактериального роста, антибиотикоассоциированная диарея. Исследование L. Zhu и соавт. с использованием метода секвенирования гена 16S рРНК продемонстрировало существенные различия микробиоты у лиц с запорами и без [37]. У пациентов с запорами наблюдалось уменьшение бактерий рода Bacteroidetes (семейство Bacteroidaceae, порядок Bacteroidales, класс Bacteroidia, тип Bacteroidetes, царство Bacteria) и Prevotella (семейство Prevotellaceae, порядок Bac-teroidales, класс Bacteroidia, тип Bacte-roidetes, царство Bacteria), увеличение представителей нескольких родов и семейств типа Firmicutes. Самыми частыми представителями рода Prevotella были P. disiens, P. copri, и P corporis, которые посредством выделения бактериальных метаболитов, прежде всего бутирата, способствует усилению запора у пациентов. Действие бутирата реализуется посредством ингибирования секреции муцина бокаловидными клетками, уменьшения объема каловых масс за счет усиленной абсорбции воды и электролитов в кишке, а также ингибирования сокращения гладкой мускулатуры толстой кишки и замедления транзита по ободочной кишке. Микробиота принимает участие в развитии ВЗК. Согласно современным представлениям в патогенезе ВЗК помимо генетических и иммунных факторов важную роль играет нарушение барьерной функции кишечника, которое способствует бактериальной транслокации микроорганизмов и их метаболитов из просвета кишечника в кровеносную и лимфатическую систему, что в дальнейшем приводит к формированию воспалительного ответа и нарушению регуляции иммунного ответа [38]. У пациентов с ВЗК было обнаружено увеличение относительного количества бактерий, относящихся к Proteobacteria, Fusobacterium и Rumino-coccus gnavus, в сочетании с уменьшением таких, как Lachnospiraceae, Bifidobacterium, Roseburia и Sutterella [39]. В другом исследовании было продемонстрировано снижение количества микроорганизмов видов Faecalibacte-rium prausnitzii, Blautia faecis, Roseburia inulinivorans, Ruminococcus torques и Clostridium lavalense у пациентов с болезнью Крона. Кроме того, была выявлена прямая корреляция между количеством бактерий вида F prausnitzii и риском возникновения рецидивов болезни Крона после оперативного лечения [40]. СРК является гетерогенным функциональным расстройством с многофакторным патогенезом, распространенность которого достигает 10-15% [41]. В патофизиологии СРК важную роль играют нарушение взаимодействия в нейроэндокринной системе по оси «головной мозг-кишечник», нарушение двигательной активности, повышение проницаемости кишечной стенки, развитие висцеральной гиперчувствительности и воспаления «низкой степени активности» [42-44]. Изменение состава кишечной микробиоты оказывает влияние на данные патофизиологические механизмы, а постоянство микробного состава является необходимым условием адекватного функционирования оси «мозг-кишка-микробиота». Важную роль микробиоты в патогенезе СРК подтверждают данные, демонстрирующие повышенный риск возникновения симптомов СРК после эпизодов гастроэнтерита и связь с предшествующим применением антибиотиков [45, 46]. Многочисленные исследования показали изменение микробных профилей у пациентов с СРК по сравнению со здоровыми людьми [47-50]. Прежде всего были выявлены снижение общего микробного разнообразия и изменение соотношения разных видов микроорганизмов [51]. У больных было выявлено увеличение относительного количества Firmicutes, преимущественно Clostridium XIVa и Ruminococcaceae, а также уменьшение относительного количества Bacteroidetes [47-49, 52]. Кроме того, в исследованиях было продемонстрировано уменьшение Bifidobacterium в составе как пристеночной, так и полостной микробиоты [49, 53-56]. Метаболиты Bacillus subtilis Природный сорбент цеолит Пребиотик БАКТИСТАТИН в отличие от других1 содержит 3 компонента, которые усиливают действие друг друга и помогают поддержать собственную микрофлору кишечника в норме! 1 На основании анализа состава продуктов сегмента. Информация по составу продуктов взята с официального сайта -Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека - Роспотребнадзор, май 2018, http://www.rospoirebnadzor.ru. Раздел Реестр свидетельств о государственной регистрации http://fp.crc.ru Патогенетическое обоснование применения метабиотиков для коррекции микробиоты Важная роль нарушения нормального соотношения микроорганизмов в Информация предназначена для медицинских работников. Реклама ЖКТ обусловливает целесообразность включения в комплексное лечение заболеваний кишечника препаратов, поддерживающих и восстанавливающих симбиотическую микробиоту. Наиболее перспективными препаратами для лечения нарушений микробиоты ЖКТ в настоящее время являются метабиотики. Метабиотики представляют собой низкомолекулярные соединения микробного происхождения (структурные компоненты пробиотических микроорганизмов, и/или сигнальные молекулы с известной химической структурой, и/или их метаболиты). Их применение позволяет оптимизировать физиологические функции, а также оказывать влияние на эпигенетические, метаболические, регуляторные, иммунные, транспортные, нейрогормональные, поведенческие реакции, которые связаны с жизнедеятельностью симбиотической микробиоты человека [57]. Кроме того, за счет антигенной структуры чужеродных для организма человека микроорганизмов, включенных в состав метабиотика, мы можем безопасно активировать собственную иммунную функцию кишечника, так как живых бактерий в метабиотике нет. Данная группа препаратов обладает очевидными преимуществами по сравнению со своими предшественниками пробиотиками и пребиотиками. Во-первых, метабиотики отличаются высокой биодоступностью, что чрезвычайно важно в клинической практике [58]. Доказано, что 95-97% метабиотических веществ доходят до толстой кишки в неизменном виде. Во-вторых, за счет нахождения в активной форме они начинают работать сразу после попадания в ЖКТ. В-третьих, они не вступают в антагонистические отношения с собственной микробиотой пациента. Одним из представителей метабиотиков является Бакти-статин, состоящий из активных метаболитов Bacillus subtilis штамм 3 (пробиотическая составляющая), цеолита (энтеросорбент), гидролизата соевой муки (пребиотическая составляющая) [59]. Бактерии B. subtilis обладают бактерицидной и фунгицидной активностью, являются антагонистами патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, таких как сальмонелла, протей, стафилококки, стрептококки, дрожжевые грибки. Также бактерии B. subtilis известны способностью продуцировать витамины и ферменты (амилазы, протеазы). В состав Бактистатина входят несколько видов метаболитов B. subtilis: • Метаболиты с антибактериальной активностью угнетают патогенные и условно-патогенные микроорганизмы, не влияя при этом на полезную микрофлору кишечника. • Метаболиты с ферментной активностью (гидролитические энзимы) способствуют полноценному пищеварению. • Чужеродные антигенные структуры бактерии повышают иммунозащитные функции организма человека [60]. В состав Бактистатина входит цеолит Холинского месторождения. Благодаря системе каналов и полостей, которые пронизывают кристаллы данного цеолита этот адсорбент обладает хорошо развитой внутренней поверхностью, доступной для адсорбируемых молекул. Цеолит осуществляет адсорбцию токсинов в ЖКТ, не взаимодействуя с полезными веществами (аминокислотами, белками, витаминами), а также обеспечивает пролонгированное высвобождение активных компонентов Бактистатина. Гидролизат соевой муки, являясь естественным источником аминокислот и полноценного белка, создает наиболее благоприятные условия для восстановления и роста собственной нормальной микробиоты кишечника. Данный препарат продемонстрировал свою эффективность в составе комплексной терапии у пациентов с язвенным колитом разной степени тяжести [60]. В исследование были включены 30 больных, страдающих язвенным колитом, которые были разделены на две группы. Одна группа получала только базисную терапию (Салофальк, преднизолон, азатиоприн), вторая - базисную терапию в комбинации с Бактистатином. Через 3 нед у лиц, получавших метабио-тик, наблюдалась положительная клиническая динамика: уменьшились метеоризм, нормализовался стул, более чем у 1/2 уменьшилась или купировалась боль в животе. Также у этих больных было выявлено повышение концентрации КЦЖК в кале, исследованном с помощью газожидкостной хроматографии. Авторами был сделан вывод о существенном повышении эффективности терапии язвенного колита при совместном использовании базисных препаратов и ме-табиотиков. Исследование посевов кала и водородного дыхательного теста у 40 пациентов с постинфекционным СРК на фоне 4-недельного курса Бактистатина продемонстрировало не только устойчивую клиническую ремиссию (уменьшение вздутия, боли в животе, нормализация стула, исчезновение примеси слизи в кале), но и снижение уровней условно-патогенных бактерий, повышение содержания Bifidobacterium и Lactobacillus, а также купирование синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке [61]. В другом исследовании также была продемонстрирована эффективность монотерапии Бактистатином у пациентов с СРК [62]. Выявлено не только облегчение клинической симптоматики (уменьшение болевого синдрома, нормализация стула), но и повышение качества жизни пациентов. Также Бактистатин продемонстрировал свою эффективность в комплексной терапии острых кишечных инфекций бактериальной этиологии у детей [63]. Применение Бакти-статина привело к сокращению продолжительности основных симптомов заболевания (лихорадки, боли в животе и диарейного синдрома), а также изменению микробиоценоза толстой кишки, выражающемуся в увеличении доли облигатных, факультативных бактерий и уменьшении условнопатогенных. Наблюдалось сокращение частоты назначения антимикробной терапии в группе пациентов, принимающих Бактистатин. Заключение Согласно современным представлениям микробиота принимает участие в поддержании моторных, сенсорных и иммунологических функций органов ЖКТ. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали изменение состава микробиоты при СРК, хроническом запоре, ВЗК, острой кишечной инфекции. Применение метабиотиков в составе комплексной терапии при заболеваниях кишечника способствует повышению эффективности лечения. Таким образом, дальнейшее изучение механизмов коррекции микробиоты с помощью метабиотиков является весьма перспективным направлением. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Об авторах

Александр Сергеевич Трухманов

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: troukh@mail.ru
д-р мед. наук, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней Москва, Россия

Диана Евгеньевна Румянцева

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

врач отд-ния гастроэнтерологии клиники пропедевтики внутренних болезней Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы