Инсулинорезистентность: фокус на патогенез кардиомиопатии
- Авторы: Шишкова В.Н.1,2, Мартынов А.И.2
-
Учреждения:
- ГБУЗ «Центр патологии речи и нейрореабилитации» Департамента здравоохранения г. Москвы
- ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
- Выпуск: Том 22, № 10 (2020)
- Страницы: 52-54
- Раздел: Статьи
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/95316
- DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2020.10.200341
- ID: 95316
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Состояние инсулинорезистентности (ИР) является ключевым звеном патогенеза большого числа болезней, в том числе и сердечно-сосудистых, занимающих лидирующие позиции по показателям заболеваемости и смертности в современном мире. Состояния, объединенные ИР, такие как ожирение, сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия и гипертриглицеридемия, составляют патологическую композицию метаболического синдрома. Рост числа пациентов, имеющих метаболический синдром, обусловлен преобладающими в современном мире нездоровым образом жизни и нерациональным питанием, а также частично ассоциирован с тенденцией глобального старения населения большинства развитых стран. В этой связи необходимо подчеркнуть актуальность связи ИР с развитием специфического осложнения - метаболической кардиомиопатии. Учитывая, что в патогенезе данной кардиомиопатии триггерным событием являются нарушение субстратного равновесия и дальнейшее накопление токсических метаболитов липидов в кардиомиоцитах, предложен термин «липотоксическая кардиомиопатия». Развитие данной кардиомиодистрофии связано с появлением гипертрофии и диастолической дисфункции миокарда, в дальнейшем трансформирующихся в хроническую сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса. Несмотря на то, что связь между развитием липотоксической кардиомиодистрофии и состояниями, ассоциированными с ИР достаточно тесная, до настоящего времени все терапевтические стратегии, основанные только на комплексной терапии с применением антидиабетических и гиполипидемических препаратов, не привели к уменьшению риска развития кардиомиопатии. Существует потребность в поиске эффективных терапевтических стратегий для снижения частоты развития как липотоксической кардиомиодистрофии, так и сопряженной с ней хронической сердечной недостаточности.
Ключевые слова
Полный текст
Состояние инсулинорезистентности (ИР) сопровождает развитие большого количества заболеваний, являющихся плацдармом для развития сердечно-сосудистой патологии [1]. Висцеральное ожирение, представляющее собой морфологический субстрат ИР, сахарный диабет (СД) 2-го типа, артериальная гипертензия и гипертриглицеридемия - компоненты патогенеза метаболического синдрома (МС) и его осложнений [2, 3]. Рост числа пациентов, имеющих полный МС, обусловлен преобладающим в современном мире нездоровым образом жизни и питания, а также частично ассоциирован с тенденцией к глобальному постарению населения большинства развитых стран [3]. Из проведенных исследований известно, что развитие МС многократно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе хронической сердечной недостаточности (ХСН) [3, 4]. В конце XX в. в исследовании подтвержден факт развития гипертрофии миокарда левого желудка в сочетании с его сократительной дисфункцией у пациентов с ИР и СД 2-го типа и не имеющих других факторов риска [5]. Так, описана «диабетическая кардиомиопатия», развивающаяся независимо от наличия артериальной гипертензии или другой сердечной патологии. Сегодня диагноз диабетической кардиомиопатии можно поставить, исключая при этом первичные и вторичные причины развития кардиомиопатии у пациента [6]. Следует отметить, что у лиц с ИР, но без СД 2-го типа развитие подобной кардиомиопатии также возможно, поскольку данный вид кардиомиопатии связан прежде всего с состоянием ИР, однако в таком случае диагноз диабетической кардиомиопатии поставить нельзя ввиду отсутствия СД. Принимая во внимание, что в патогенезе развития диабетической кардиомиопатии ключевым звеном являются нарушение субстратного равновесия и токсическое накопление липидов в кардиомиоцитах, а также факт возможного сочетания у пациентов состояния ИР не только с СД, но и с ожирением, атерогенной дислипидемией или артериальной гипертензией, в иностранной литературе предложен термин «липотоксическая кардиомиопатия» (ЛК) [7]. На рис. 1 показаны основные причины развития ЛК. Рис. 1. Основные причины развития ЛК. Ишемическая болезнь сердца Клапанные заболевания сердца Ишемическая, гипертензивная или вторичная кардиомиопатия Клиника и патогенез ЛК Самые ранние этапы развития ЛК ассоциированы с появлением гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и диастолической дисфункции, в дальнейшем трансформирующихся в ХСН с сохраненной фракцией выброса. Появление систолической дисфункции возможно на поздних стадиях развития ЛК [3]. Согласно данным исследований у большинства пациентов с ХСН есть по крайней мере одно из заболеваний, связанных с состоянием ИР - висцеральное ожирение, атерогенная дислипидемия или СД 2-го типа, что позволяет предположить участие ЛК в развитии ХСН [3, 7]. Патогенез ЛК сложный и многофакторный, однако измененный сердечный метаболизм является ключевым аспектом, лежащим в основе данного состояния, отличающим его от других видов кардиомиопатий (рис. 2). Известно, что свободные жирные кислоты (СЖК) являются предпочтительным энергетическим субстратом для кардиомиоцитов, в то время как глюкоза может использоваться в качестве запасного варианта при возникновении эпизодического дефицита энергии [8]. В патогенезе ИР принимает участие жировая ткань, которая выходит из-под антилиполитического контроля инсулина, благодаря чему в кровь поступает большое количество СЖК. Скорость процессов поглощения и окисления СЖК в кардиомиоцитах многократно возрастает, в то время как утилизация глюкозы снижается, что влечет за собой увеличение потребности в кислороде, а из-за развивающегося вследствие данной ситуации дисбаланса между поглощением и окислением СЖК начинается патологическое накопление липидов в сердце [9]. Так развивается кардиальный стеатоз, являющийся отличительной чертой патогенеза ЛК, предшествующий возникновению ХСН и характеризующийся чрезмерным накоплением в везикулах кардиомиоцитов липидов и их токсичных метаболитов [10]. Учитывая описанные особенности ЛК, ее можно было бы классифицировать как болезнь накопления липидов, однако наследственные кардиомиопатии, связанные с накоплением липидов (например, вследствие мутаций в гене жировой триглицеридлипазы - ATGL или в гене ацил-коэнзим А дегидрогеназы - ACADVL), клинически и патогенетически отличаются от кардиомиопатии, индуцированной МС [11]. Липидные метаболиты, которые играют важную роль в формировании кардиостеатоза, представляют собой продукты незавершенных окислительно-восстановительных реакций. К таким метаболитам относят прежде всего ацил-карнитины, диацилглицериды и церамиды. Все они влияют на широкий круг биологических процессов, включая клеточный метаболизм, рост, пролиферацию и функцию митохондрий кардиомиоцитов [12-14]. Церамиды увеличивают продукцию свободных радикалов посредством нарушения митохондриального транспорта электронов, тем самым способствуя апоптозу, а их дальнейшее накопление приводит к прогрессии ГЛЖ и развитию ХСН [12]. Диацил-глицериды действуют как вторичные мессенджеры для активации передачи сигналов протеинкиназы С, что, в свою очередь, приводит к развитию ИР и активации воспаления Рис. 2. Механизм развития ЛК. ЛК АФК Г иперинсулинемия Диабет Г ипертриглице-ридемия Дислипи демия кислительныи стресс Рецепторы КГП Ожирение СД Митохондриальная дисфункция Клеточная смерть Воспаление Накопление токсических липидов арушение Ремоделировани мембранных ангиогенеза липидов Нарушение поступления Ca2+ Фиброз Примечание. АФК - активные формы кислорода, КГП - конечные продукты гликирования. [13]. Необходимо отметить, что церамиды и диацилглице-риды являются продуктами неокислительных реакций ацилкарнитинов при чрезмерном накоплении последних. Ацилкарнитины представляют собой эфиры карнитина и СЖК, которые образуются с целью переноса активированных жирных кислот внутрь митохондрий. Нарушения, предшествующие возникновению субстратного дисбаланса в кардиомиоцитах, существенно повышают уровень длинноцепочечных ацилкарнитинов (ДАц). Несмотря на то, что не все патогенетические пути ДАц в метаболизме и функционировании кардиомиоцитов описаны, на сегодняшний день в клинических исследованиях установлено, что накопление ДАц может негативно влиять на электрофизиологическую функцию миокарда, усиливает проницаемость митохондриальной мембраны и приводит к развитию воспалительных реакций [14]. Также негативным метаболическим эффектом накопления ДАц в кардиомиоцитах является усиление процессов ИР за счет уменьшения метаболизма пирувата в митохондриях и снижения поступления глюкозы посредством угнетения ее транспортера GLUT-4 [15, 16]. В исследованиях также продемонстрировано, что высокий уровень циркулирующих ДАц независимо ассоциирован с неблагоприятными клиническими исходами у пациентов с ХСН, ГЛЖ [17]. Таким образом, поскольку ключевым патофизиологическим моментом ЛК является развитие дисбаланса между поглощением и использованием СЖК в кардиомиоцитах, у пациентов с состоянием ИР эти обстоятельства должны иметь решающее значение для выбора терапевтической стратегии. Учитывая, что ранняя стадия ЛК и все сопутствующие ей функциональные нарушения могут быть обратимы, оптимальным подходом к профилактике и лечению ЛК считается, с одной стороны, целенаправленное и максимально раннее воздействие на все факторы риска, особенно ожирение, а с другой - на ключевое патофизиологическое нарушение - изменения в субстратном метаболизме миокарда. Традиционно все мероприятия с лечебной или профилактической направленностью делятся на немедикаментозные и медикаментозные. В исследованиях продемонстрировано, что физическая активность и правильные изменения в рационе питания - стандартные вмешательства для контроля за массой тела, которые также способствуют улучшению состояния у пациентов с ССЗ и снижают преждевременную смертность [18]. Несмотря на то, что связь между развитием ЛК и ИР, ожирением, дислипидемией и СД достаточно тесная, до настоящего времени все терапевтические стратегии, основанные только на применении комплекса антидиабетических и гиполипидемических препаратов, не привели к уменьшению риска развития кардиомиопатии и ХСН [19]. Таким образом, существует потребность в поиске эффективных альтернативных терапевтических стратегий для снижения распространенности и частоты развития как ЛК, так и сопряженной с ней ХСН. Заключение Распространенность заболеваний, ассоциированных с состоянием ИР, продолжает стремительно расти во всех странах. Также отмечается увеличение заболеваемости ССЗ, включая и ХСН, одной из причин которой могут являться кардиальный стеатоз и ЛК. Таким образом, лучшее понимание молекулярных механизмов ЛК приобретает все большее значение в современной клинической практике. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.×
Об авторах
Вероника Николаевна Шишкова
ГБУЗ «Центр патологии речи и нейрореабилитации» Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Email: veronika-1306@mail.ru
канд. мед. наук, ст. науч. сотр., врач-эндокринолог Москва, Россия
Анатолий Иванович Мартынов
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава РоссииМосква, Россия
Список литературы
- 1. Feigin VL, Roth M, Naghavi GA et al. Global burden of stroke and risk factors in 188 countries, during 1990-2013: a systematic analysis for the global burden of disease study 2013. Lancet Neurol 2016; 15 (9): 913-24.
- 2. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Media Medica, 2004.
- 3. Bozkurt B, Aguilar D, Deswal A, Dunbar SB et al. Contributory risk and management of comorbidi-tiesof hypertension, obesity, diabetes mellitus, hyperlipidemia, and metabolic syndrome in chronic heart failure: A scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2016; 134 (23): e535-e578.
- 4. Devereux RB, Roman MJ, Paranicas M. Impact of diabetes on cardiac structure and function: the strong heart study. Circulation 2000; 101: 2271-6.
- 5. Rubler S. Dlugash J, Yuceoglu YZ et al. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis. Am J Cardiol 1972; 30 (6): 595-602.
- 6. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of CardiologyFoundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 62: e147-e239.
- 7. Nakamura M, Sadoshima J. Mechanisms of physiological and pathological cardiac hypertrophy. Nat Rev Cardiol 2018; 15: 387-407.
- 8. Lopaschuk GD, Ussher JR, Folmes CD et al. Myocardial fatty acid metabolism in health and disease. Physiol Rev 2010; 90: 207-58.
- 9. Rijzewijk LJ, van der Meer RW, Diamant M et al. Myoca rdial steatosis is an independent predictor of diastolic dysfunction in type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1793-9.
- 10. Rijzewijk LJ, van der Meer RW, Lamb HJ et al. Altered myocardial substrate metabolism and decreased diastolic function in nonischemic human diabetic cardiomyopathy: studies with cardiac positron emission tomography and magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1524-32.
- 11. Haemmerle G, Moustafa T, Woelkart G et al. ATGL-mediated fat catabolism regulates cardiac mitochondrial function via PPAR-a and PGC-1. Nat Med 2011; 17: 1076-85.
- 12. Bikman BT, Summers SA. Ceramides as modulators of cellular and whole-body metabolism. J Clin Invest 2011; 121: 4222-30.
- 13. Jornayvaz FR, Shulman GI. Diacylglycerol activation of protein kinase Ce and hepatic insulin resistance. Cell Metab 2012; 15: 574-84.
- 14. McCoin CS, Knotss TA, Adams SH. Acylcarnitines - old actors auditioning for new roles in metabolic physiology. Nat Rev Endocrinol 2015; 11: 617-25.
- 15. Schooneman MG, Vaz FM, Houten SM, Soeters MR. Acylcarnitines: reflecting or inflicting insulin resistance. Diabetes 2013; 62: 1-8.
- 16. Makrecka M, Kuka J, Volska K et al. Long-chain acylcarnitine content determines the pattern of energymetabolism in cardiac mitochondria. Mol Cell Biochem 2014; 395: 1-10.
- 17. Ahmad T, Kelly JP, McGarrah RW et al. Prognostic implications of long-chain acylcarnitines in heart failure and reversibility with mechanical circulatory support. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 291-9.
- 18. Bray GA, Frunbeck G, Ryan DH et al. Management of obesity. Lancet 2016; 387: 1947-56.
- 19. Udell JA, Cavender MA, Bhatt DL et al. Glucose-lowering drugs or strategies and cardiovascular outcomes in patients with or at risk for type 2 diabetes: a metaanalysis of randomised controlled trials. Lancet Diabet Endocrin 2015; 3: 356-66.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)