Association of fibroblast growth factor 21 with metabolic phenotype and fat depots in young adults with abdominal obesity

Full Text

Введение Фактор роста фибробластов 21 (FGF21) - гормоноподобный белок, участвующий в регулировании энергетического баланса и гомеостаза глюкозы и липидов [1-4]. Он секретируется преимущественно печенью и, в меньшей степени, жировой тканью. Свои эффекты FGF21 реализует посредством гетеродимерного рецепторного комплекса, включающего рецептор 1 FGF (FGFR1) и b-klotho [3]. С момента обнаружения в 2000 г. интерес к данному фактору роста неуклонно растет. Уже более 10 лет интенсивные эксперименты in vivo и ex vivo направлены на изучение физиологических функций FGF21 у людей, а также его патофизиологической роли и фармакологических эффектов при метаболических заболеваниях человека [3]. Авторы многих исследований высказывают мнение, что FGF21 может влиять на патофизиологию метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета 2-го типа (СД 2) [1]. Y. Wang и соавт. в метаанализе 11 исследований показали, что уровень FGF21 достоверно выше у лиц с СД 2 [2]. В проспективных исследованиях было показано, что FGF21 является независимым предиктором МС [5, 6]. FGF21 ассоциирован с индексом массы тела (ИМТ) [2, 4, 7-9], окружностью талии (ОТ) [7], жировыми депо [8], в частности с висцеральным жиром [4, 10], эпикардиальным жиром [4, 9], печеночным жиром, интрамускулярным жиром [4], показателями липидного профиля (общим холестерином - ХС [2], триглицеридами - ТГ [2, 4, 9]) и с индексом инсулинорезистентности - ИР (HOMA-IR) [4]. Исследователи предположили, что повышенные уровни FGF21 в сыворотке могут отражать компенсаторную про-тективную реакцию при патологических состояниях [11]. По результатам метаанализа 28 исследований выявлено, что высокая концентрация FGF21 в плазме крови достоверно предсказывает заболеваемость ишемической болезнью сердца, риск МС, СД 2 и почечной недостаточности при СД 2. FGF21 также предсказывал смертность от всех причин и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [12]. Имеются данные о независимой связи сывороточного FGF21 с наличием острого инфаркта миокарда. При этом высокий уровень FGF21 был ассоциирован с увеличением частоты повторного инфаркта миокарда в течение 30 дней [13]. В настоящее время FGF21 рассматривают в качестве молекулы для лечения СД 2 за счет его влияния на жировую ткань и положительного гипогликемического и гиполипи-демического эффекта [14-16]. Pengfei Xu и соавт. показали положительное влияние пегилированного FGF21 на уровень гликемии, ИР, показатели липидного профиля у мышей с СД [14]. Xianlong Yea и соавт. в исследовании на мышах с диабетом показали преимущество аналога FGF21 в лечении СД в сравнении с лираглутидом и инсулином гларгином [17]. Абдоминальное ожирение (АО) является известным фактором риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний и главным фактором МС [18]. Предполагается, что ожирение является своего рода состоянием резистентности к FGF21 [19-21]. Парадоксальное увеличение FGF21 во время ожирения породило данную гипотезу [19]. Тем не менее данная теория вызывает значительные споры среди ученых [20-22]. В настоящее время отсутствуют исследования, оценивающие уровень FGF21 и его связь с различными жировыми депо (висцеральным, подкожным, эпикардиальным, периваскулярным) у лиц молодого возраста на разных этапах метаболического континуума. В связи с этим изучение данного фактора в качестве маркера МС у лиц с метаболически здоровым АО (МЗАО) и метаболически нездоровым ожирением представляет несомненный научный и практический интерес. Цель исследования - определить уровень FGF21 в сыворотке крови и сопоставить с распределением жировой ткани у лиц молодого возраста с АО. Материалы и методы Работа проведена на базе ФГБУ «НМИЦ кардиологии» в период 2017-2020 гг. Последовательно в исследование были включены 116 лиц обоего пола в возрасте 18-45 лет с ОТ>94 см у мужчин и >80 у женщин. Обследуемые по результатам скрининга были распределены на 2 группы с учетом критериев МС (Российское медицинское общество по артериальной гипертонии, И.Е. Чазова и соавт., 2014): 1-я группа (n=46, медиана возраста 40 [34; 43]) - лица с АО и не более чем 1 дополнительным ФР МС; 2-я группа (n=70, медиана возраста 40 [35; 44]) - лица с МС. Из 16 условно здоровых лиц в возрасте 18-45 лет была сформирована контрольная группа - 0 (медиана возраста 32 [27; 35]). Дополнительно для субанализа, в зависимости от наличия АО и количества ФР, все пациенты (132 человека, средний возраст 37,59±6,35 года) были распределены на 6 групп: АО-0/ФР-0 (n=16); АО-1/ФР-0 (n=3); АО-1/ФР-1 (n=40); АО-1/ФР-2 (n=37); АО-1/ФР-3 (n=14); АО-1/ФР-4 (n=5). В каждой группе оценивался уровень FGF21. Критерии исключения из исследования: • тяжелые структурные приобретенные и врожденные поражения сердца; • онкологические заболевания; • СД 1 и 2-го типа; • установленный диагноз вторичной артериальной гипертензии - АГ (реноваскулярная, феохромоцитома, болезнь Иценко-Кушинга, тиреотоксикоз и др.); • тяжелые нарушения функции печени (повышение уровня трансаминаз в 2 раза и более нормы); • клинически значимые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,75, креатинин крови >130 ммоль/л, протеинурия); • беременность и период лактации; • нарушения ритма сердца (постоянная форма мерцательной аритмии, брадикардия); • хроническая обструктивная болезнь легких III-IV стадии; • острая и хроническая сердечная недостаточность (I-IV функциональный класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); • нестабильность массы тела (изменение более чем на 5 кг в течение последних 6 мес или участие в программах по ее снижению); • воспалительные заболевания (острые или обострение хронических воспалительных заболеваний); • любые клинические состояния, которые, по мнению врача, могут помешать участию пациента в исследовании. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ кардиологии» (протокол №232 от 25.12.2017). Все обследуемые подписали информированное согласие на участие в исследовании. Антропометрические измерения и лабораторная диагностика Обследование пациентов проводилось в утренние часы натощак. Измерения роста производились с помощью ростомера с точностью до 1 см. Масса тела пациента определялась с точностью до 100 г при помощи напольных электронных медицинских весов. Обследуемый находился без обуви и верхней одежды. ОТ определялась с точностью до 0,1 см на уровне середины расстояния между нижним краем ребер и вершиной гребня подвздошной кости. Окружность бедер (ОБ) определялась с точностью до 0,1 см по самой выступающей части ягодиц. Соотношение ОТ/ОБ рассчитывалось делением данных показателей. Забор крови осуществлялся из вены натощак, после 12 ч голодания. Проводились оценка липидного профиля (общего ХС, ХС липопротеидов низкой плотности - ЛПНП), липопротеидов высокой плотности - ЛПВП, ТГ), метаболических показателей (глюкоза, инсулин, лептин, адипонек-тин), расчет индекса HOMA-IR. Параметр HOMA-IR был рассчитан с использованием формулы: HOMA-IR = инсулин натощак (мкЕд/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. Наличие ИР определялось при превышении уровня HOMA-IR более 2,5. Двухчасовой тест толерантности к глюкозе проводился по стандартной методике с забором крови из пальца. Лабораторные методы были строго стандартизованы и выполнены в клинической и иммунобиохимической лабораториях ФГБУ «НМИЦ кардиологии». Всем обследуемым иммуноферментным методом на базе имунобиохимической лаборатории ФГБУ «НМИЦ кардиологии» проводилось определение лептина, адипонектина, FGF21. Забор крови производился с помощью венепункции с применением вакуумных систем, пробирки с этилендиаминтетраацетатом. Полученные образцы крови центрифугировали в течение 15 мин при 2500 оборотах в минуту при температуре +8°С. Полученная сыворотка распределялась в эппендорфы по 0,5 мл. В последующем образцы замораживались при температуре -70°С и хранились до одномоментного выполнения исследования. В состоянии заморозки материал хранился не более 1,5 года. Уровень лептина определялся количественно иммунофер-ментным методом в образцах сыворотки при помощи тест-системы Leptin ELISA (DBC, Cat749-2310, Lot181080, Exp2019-05). Учет результатов осуществлялся на микро-планшетном ридере Luminometer Photometer LMA01 фирмы Beckman Coulter (450 нм). Обработка данных проводилась с помощью алгоритма 4PL на сайте elisaanalysis.com. Уровень адипонектина определялся количественно им-муноферментным методом в образцах сыворотки при помощи тест-системы Adiponectin ELISA (Mediagnost, Cat E09, Lot 020517/1, Exp.2019-06-02). Учет результатов осуществлялся на микропланшетном ридере Luminometer Photometer LMA01 фирмы Beckman Coulter (450 нм). Обработка данных проводилась с помощью алгоритма 4PL на сайте elisaanalysis.com. Уровень FGF21 определялся количественно иммуноферментным методом в образцах сыворотки при помощи тест-системы Human fibroblast growth factor 21 (fgf-21) ELISA KIT (BCM Diagnostics, Германия). Учет результатов осуществлялся на микропланшетном ридере Luminometer Photometer LMA01 фирмы Beckman Coulter (450 нм). Обработка данных проводилась с помощью алгоритма 4PL на сайте elisaanalysis.com. Инструментальная диагностика Все исследования проводились в течение 24 ч после забора крови. Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проведено всем включенным в исследование (BPLab). Диагноз АГ устанавливался с учетом результатов амбулаторного измерения артериального давления (АД), СМАД. При изолированной систолической и диастолической гипертензии для постановки диагноза АГ учитывались данные центрального аортального давления по результатам SphygmoCor (AtCor Medical Pty. Ltd., Австралия). Определение объема жира Определение объема жировой ткани методом мульти-спиральной компьютерной томографии проводилось всем больным, включенным в исследование, на компьютерном томографе с 320 рядами детекторов (Aquilion One Vision Edition, Toshiba, Япония; сила тока на трубе - 200-300 мА, напряжение тока - 120 кВ). Исследование выполнялось при проспективной кардиосинхронизации согласно стандартному протоколу. Изображения грудной полости на муль-тиспиральной компьютерной томографии были восстановлены как 5-миллиметровые неперекрывающиеся срезы. Объем периаортального жира измерялся методом полуавтоматической сегментации, требующим ручного определения границ ткани [23]. Ширина окна по шкале Хаунс-филда (Hounsfield) для оценки жировой ткани принималась от -150 до -30 единиц Hounsfield - HU (оконный центр -90 HU). Грудной отдел аорты определялся от окончания дуги аорты и до места вхождения аорты в диафрагму. Отдельно в каждом срезе контуры мягких тканей, непосредственно прилегающих к грудной аорте на расстоянии 1,5-2 см, отслеживались вручную. В дальнейшем происходила суммация по срезам с предоставлением результата в миллилитрах. Объем эпикардиального жира [24] измерялся методом полуавтоматической сегментации, требующим ручного определения границ ткани. Ширина окна по шкале Хаунсфилда для оценки жировой ткани принималась от -150 до -30 HU (оконный центр -90 HU). Верхней границей сердца для определения эпикардиального жира принимался корень аорты, нижней - верхушка сердца. Отдельно в каждом срезе вручную отслеживались контуры париетального листка перикарда. В дальнейшем происходила суммация по срезам с предоставлением результата в миллилитрах. Объем висцерального и подкожного жира измерялся по стандартному протоколу в срезе толщиной 8 мм на уровне I-II поясничного позвонка при помощи автоматизированного приложения Fat Measure. Ширина окна по шкале Хаунсфилда для оценки жировой ткани принималась от -150 до -30 HU (оконный центр -90 HU). Мышечный слой передней брюшной стенки, отделяющий висцеральную и подкожную жировую ткань, отслеживался вручную. Результат был представлен в квадратных сантиметрах. Соотношение подкожного жира к висцеральному рассчитывалось делением данных показателей. Статистический анализ Для выявления статистически значимых различий между группами по категориальным признакам анализировались соответствующие таблицы сопряженности с использованием критерия х2 Пирсона. Непрерывные показатели представлены с помощью среднего и стандартного отклонения в случае, если во всех трех группах гипотеза о нормальном распределении не была отвергнута, и с помощью медианы и интерквартильного размаха в случае, если хотя бы в одной группе гипотеза о нормальном распределении была отвергнута. Гипотеза о нормальном распределении показателя проверялась с использованием критерия Шапиро-Уилка на уровне значимости 0,01. Группы сравнивались между собой на наличие статистически значимых различий с использованием критерия Краскела-Уоллиса для непараметрического случая и с использованием однофакторного дисперсионного анализа для случая нормального распределения у показателя. В случае если были выявлены статистически значимые различия между группами, применялись апостериорные критерии для попарных сравнений показателей между группами: критерий Тьюки для параметрического случая и критерий Данна для непараметрического. Для выявления корреляционной связи между показателями использовался коэффициент корреляции Спирмена. Уровень значимости проверяемых гипотез принимался равным 0,05. Таблица 1. Клиническая характеристика групп Параметр Здоровые добровольцы Метаболически здоровые с АО Лица с МС Р n 16 46 70 Возраст 32 [27; 35] 40 [34; 43] 40 [35; 44] Р1=0,01 Р2=0,74 Р3<0,01 Мужчины, n (%) 7 (43,8) 17 (37,0) 57 (81,4) р<0,01 Курение, n (%) 4 (25,0) 23 (50,0) 30 (42,9) Р=0,22 ОТ, см 75,7±12,1 100,0±12,2 109,6±12,6 Р1<0,01 Р2<0,01 Р3<0,01 ОБ, см 95,5±7,4 110,3±11,6 112,5±9,2 Р1<0,01 Р2=0,45 Р3<0,01 Отношение ОТ/ОБ 0,79±0,08 0,91±0,10 0,98±0,10 Р1<0,01 Р2<0,01 Р3<0,01 ИМТ 23,4±3,4 31,2±4,8 32,7±5,0 Р1<0,01 Р2=0,18 Р3<0,01 Наличие АГ, n (%) 0 (0,0) 8 (17,4) 55 (78,6) Р<0,01 САД, мм рт. ст. 115,9±9,7 117,2±10,5 133,9±15,3 Р1=0,96 Р2<0,01 Р3<0,01 ДАД, мм рт. ст. 71,5±5,5 73,5±10,4 84,6±10,6 Р1=0,73 Р2<0,01 Р3<0,01 Повышение уровня ТГ, n (%) 0 (0) 4 (8,7) 40 (57,1) Р<0,01 ТГ, ммоль/л 0,69 [0, 58; 0, 92] 1,21 [0, 94; 1, 48] 1,98 [1, 32; 2, 56] Р1=0,04 Р2<0,01 Р3<0,01 Снижение уровня ЛПВП, n (%) 0 (0,0) 11 (23,9) 33 (47,1) Р<0,01 ХС ЛПВП, ммоль/л 1,6 [1, 5; 1, 8] 1,3 [1, 1; 1, 5] 1,0 [0.9; 1,2] Р1=0,01 Р2<0,01 Р3<0,01 Повышение уровня ЛПНП, n (%) 0 (0) 18 (39,1) 53 (75,7) Р<0,01 ХС ЛПНП, ммоль/л 2,2±0,7 3,0±0,7 3,62±1,0 Р1<0,01 Р2<0,01 Р3<0,01 Нарушение толерантности к глюкозе, n (%) 0 (0,0) 0 (0,0) 4 (5,7) Р=0,16 Гипергликемия натощак, n (%) 0 (0,0) 3 (6,5) 14 (20,0) Р=0,03 Глюкоза плазмы крови, ммоль/л 5,06±0,60 5,24±0,43 5,53±0,61 Р1=0,85 Р2=0,02 Р3=0,04 Примечание. Показатели давления представлены по результатам СМАД. Здесь и далее в табл. 2, 3: pi - значимость различий между группами 0 и 1; р2 - значимость различий между группами 1 и 2; рз - значимость различий между группами 0 и 2. Статистическая значимость влияния фактора FGF21 на бинарную целевую переменную осуществлялась с помощью критерия х2 Пирсона. При анализе чувствительности и специфичности использованы стандартный анализ ROC-кривых, поиск порогового значения диагностического показателя. Результат представлен в виде отношений шансов, AuROC, чувствительности, специфичности, уровня статистической значимости р. Статистическая обработка данных выполнена с использованием пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 11. Результаты Всего в исследование включены 132 человека (средний возраст 37,59±6,35 года); табл. 1. Доля мужчин составила 61,4% (n=81), доля женщин - 38,6% (n=51) соответственно. 53,0% (n=70) имели МС. У 34,8% (n=46) наблюдалось МЗАО. Условно здоровыми добровольцами без АО были 12,1% (n=16). Группы МС (40 лет [35; 44]) и МЗАО (40 лет [34; 43]) были сопоставимы по возрасту (p=0,74). Контрольная группа была достоверно моложе лиц с АО (32 [27; 35]). Отличий по доле курящих среди групп не было. Показатели ОТ, соотношения ОТ/ОБ достоверно отличались между группами (p<0,01). Максимальные значения ОТ (109,6±12,6) и ОТ/оБ (112,5±9,2) были в группе МС. В группе МЗАО ОТ и ОТ/ОБ составили 100,0±12,2 и 0,91±0,10 см соответственно. Показатели ОБ (p=0,45) и ИМТ (p=0,18) достоверно не отличались между группами МС и МЗАО. Все обследуемые группы достоверно отличались по частоте дополнительных ФР (p<0,01), 72,9% лиц с МС имели 2 дополнительных ФР, 20% обследуемых имели 3 дополнительных ФР. И только у 5 (7,1%) человек из группы МС количество дополнительных ФР достигло 4 (p<0,01). Самым распространенным дополнительным ФР в группе МС была АГ (78,6%), на втором месте - повышение уровня ЛПНП (75,7%). Самыми редкими в группе МС были гипергликемия натощак (20,0%) и нарушение толерантности к глюкозе (5,7%). Большинство лиц в группе МЗАО (95,6%) имели 1 дополнительный ФР. Самым часто встречающимся ФР Таблица 2. Характеристика гормонов у лиц с АО в зависимости от наличия МС Параметр Здоровые добровольцы Метаболически здоровые с АО Лица с МС Р FGF21, пг/мл 110,2 [62, 2; 221, 9] 294,4 [110, 0; 583, 5] 245,7 [129, 2; 474, 8] Pi=0,05 Р2=0,99 Рз=0,04 Инсулин, мкЕд/мл 4,79±2,05 10,91±7,18 13,32±9,79 Pi<0,01 Р2=0,23 Рз<0,01 Адипонектин, мкг/мл 10,4 [6, 5; 13, 3] 7,3 [3, 5; 10, 4] 4,6 [3, 0; 8, 0] Pi=0,21 Р2=0,29 Рз=0,01 Лептин, нг/мл 9,2 [4, 0; 12, 2] 27,4 [13, 1; 39, 4] 14,3 [9, 7; 24, 8] Pi<0,01 Р2=0,06 Рз=0,02 Индекс HOMA-IR 1,09±0,50 2,58±1,81 3,40±2,80 Pi<0,01 Р2=0,08 Рз<0,01 ИР, n (%) 0 (0,0) 11 (23,9) 33 (47,1) Р<0,01 Таблица 3. Распределение жировой ткани у лиц с АО в зависимости от наличия МС Параметр Здоровые добровольцы Метаболически здоровые с АО Лица с МС Р Эпикардиальный жир, см3 41,7 [28, 5; 53, 0] 87,3 [65, 1; 117, 4] 114,4 [72, 4; 160, 2] Pi<0,01 Р2<0,01 Рз<0,01 Периаортальный жир, см3 6,5 [4, 7; 9, 7] 13,7 [8, 3; 23, 8] 20,5 [13, 6; 30, 1] Pi<0,01 Р2<0,01 Рз<0,01 Висцеральный жир, см2 50,3 [34, 6; 79, 3] 124,5 [82, 9; 197, 4] 208,8 [144, 8; 250, 7] Р1<0,01 Р2=0,02 Рз<0,01 Подкожный жир, см2 129,7±58,5 297,7±89,0 300,1±99,2 Pi<0,01 Р2=0,99 Рз<0,01 Отношение подкожного жира к висцеральному 2,2 [1, 3; 3, 5] 2,4 [1, 6; 3, 5] 1,4 [1, 0; 2, 1] Pi=1,0 Р2<0,01 Рз=0,06 было повышение уровня ЛПНП (39,1%) или снижение уровня ЛПВП (23,9%). АГ выявлялась в 17,4%, гипергликемия натощак - в 6,5% случаев. Уровни систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) у лиц с МС (133,9±15,3 мм рт. ст. и 84,6±10,6 мм рт. ст. соответственно) были достоверно (p<0,01) выше показателей в группе МЗАО (117,2±10,5 мм рт. ст. и 73,5±10,4 мм рт. ст. соответственно). Группа МЗАО по уровню САД и ДАД от здоровых добровольцев не отличалась. Показатели ЛПНП и ТГ достоверно увеличивались от группы к группе и уже в группе МЗАО были достоверно выше (3,0±0,7 ммоль/л и 1,21 [0, 94; 1, 48] ммоль/л соответственно), чем у здоровых добровольцев, максимальное значение наблюдалось у лиц с МС (3,62±1,0 ммоль/л и 1,98 [1, 32; 2, 56] ммоль/л соответственно). Среди обследуемых групп минимальный уровень ЛПВП наблюдался у лиц с МС - 1,0 [0, 9; 1, 2] ммоль/л. Уровень ЛПВП достоверно отличался между всеми группами (p<0,01). Уровень глюкозы плазмы крови не отличался между контрольной группой и лицами с МЗАО (5,24±0,43 ммоль/л). Выявлено достоверное отличие по уровню глюкозы плазмы натощак между группами МС (5,53±0,61 ммоль/л) и МЗАО (p=0,02), МС и контрольной группой (p=0,04). Результаты концентрации гормонов в плазме представлены в табл. 2. Уровень FGF21 был достоверно выше в группе МС (245,7 пг/мл) и МЗАО (294,4 пг/мл) в сравнении с контрольной группой (110,2 пг/мл); p=0,05 и p=0,04 соответственно. Концентрация инсулина и лептина в плазме крови у лиц с МЗАО и МС была достоверно больше (p1<0,01), чем у здоровых добровольцев. Однако между группами МЗАО и МС различий по уровню FGF21, инсулина и лептина выявлено не было. Уровень адипонектина у лиц с МЗАО был сопоставим с уровнем у здоровых добровольцев, хотя и имел явную тенденцию к снижению. В то же время разница по адипонектину между лицами с МЗАО и МС была статистически значимой (p=0,01). Индекс HOMA-IR значимо отличался между контрольной группой, группой МЗАО (p<0,01) и МС (p<0,01). Доля лиц с ИР достоверно отличалась между всеми исследуемыми группами (p<0,01). Почти 1/4 (23,9%) обследованных в группе МЗАО имели ИР. В группе МС ИР имели уже почти 1/2 (47,1%) лиц. Всем пациентам проводилась оценка распределения жира по данным компьютерной томографии (табл. 3). Объем висцерального, эпикардиального и периаортального жира достоверно отличался между исследуемыми группами. Максимальные значения наблюдались в группе МС, что соответствовало метаболическому фенотипу. В 1,5 раза объем периаортального жира и в 1,7 раза площадь висцерального жира при МС превышали аналогичные показатели в группе МЗАО. Было выявлено достоверное отличие (p<0,01) соотношения подкожного жира к висцеральному между группами МЗАО (2,4 [1, 6; 3, 5]) и МС (1,4 [1, 0; 2, 1]), тогда как у лиц с МЗАО это соотношение было сопоставимо со здоровыми лицами, что, по-видимому, и определяет их метаболическое благополучие. Уровень подкожного жира между группами МЗАО и МС достоверно не отличался. Для определения связи FGF21 с некоторыми антропометрическими, метаболическими параметрами и жировыми депо был проведен корреляционный анализ (табл. 4). По результатам анализа были выявлены достоверные слабые связи FGF21 c возрастом (r=0,22, p<0,05) и такими антропометрическими показателями, как ОТ (r=0,18, p<0,05), ОБ (r=0,26, p<0,05), ИМТ (r=0,3, p<0,01). Была выявлена достоверная связь FGF21 с висцеральным (r=0,2, p<0,05) и подкожным (r=0,2, p<0,05) жировыми депо. Связь с эпикардиальным, пе-риаортальным жирами и отношением подкожного жира к Таблица 4. Корреляционные связи между FGF21 с некоторыми антропометрическими, метаболическими параметрами и жировыми депо Параметр FGF21 Возраст, лет 0,22* Рост, см -0,10 Масса тела, кг 0,16 ОТ, см 0,18* ОБ, см 0,26** ИМТ, кг/м2 0,3** САД, мм рт. ст. 0,05 ДАД, мм рт. ст. 0,16 Общее пульсовое АД -0,16 Объем эпикардиального жира, см3 0,04 Объем периаортального жира, см3 0,11 Площадь висцерального жира, см2 0,2* Площадь подкожного жира, см2 0,2* Отношение подкожного жира к висцеральному 0,09 ТГ, ммоль/л 0,21* ЛПВП, ммоль/л -0,03 ЛПНП, ммоль/л 0,06 Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 0,12 Инсулин, мкЕд/мл 0,15 Индекс HOMA-IR 0,14 Адипонектин, мкг/мл 0,00 Лептин, нг/мл 0,24** *Статистически значимые коэффициенты корреляции со значением р<0,05; **статистически значимые коэффициенты корреляции со значением р<0,01. висцеральному была недостоверна. Среди показателей липидного профиля зарегистрирована достоверная связь FGF21 c ТГ (r=0,21, p<0,05). С большинством гормональных факторов связь не выявлена. Только лептин имел достоверную слабую связь c FGF21 (r=0,24, p<0,05). Был проведен дополнительный анализ оценки уровня FGF21 в зависимости от количества компонентов МС у обследуемых (табл. 5). Используя метод множественного сравнения, было выявлено достоверное повышение уровня FGF21 с увеличением количества компонентов в обследуемых группах (p<0,01). Максимальный уровень FGF21 (581,3 пг/мл [355, 8; 624, 4]) наблюдался в группе лиц с 4 дополнительными ФР, минимальный уровень - в группе без АО и ФР (90,3 пг/мл [76, 2; 110, 2]). При попарном сравнении достоверные отличия выявлены между АО-0/ФР-0 и АО-1/ФР-2 (p<0,01), АО-0/ФР-0 и АО-1/ФР-3 (p=0,01). Проведена оценка критического уровня FGF21 для причисления пациентов к группе МС с помощью ROC-анализа. Разделяющим значением FGF21 стал уровень >345,8 пг/мл, который увеличивал риск наличия МС у пациента в 3,14 раза (AuROC 0,74, чувствительность 78,6%, специфичность 75,0%, p<0,0001). Уровень FGF21>294,4 увеличивал риск причисления пациентов к группе МЗАО в 1,52 раза (AuROC 0,70, чувствительность 67,4%, специфичность 75,0%, p<0,0001). Обсуждение В нашем исследовании уровень FGF21 у лиц с АО был достоверно выше, чем в группе контроля (p<0,05). Разницы между группами МС и МЗАО выявлено не было, что говорит о сопоставимости метаболического состояния у лиц с АО по показателю FGF21. Авторы сходятся во мнении, что ожирение, вероятно, представляет собой состояние резистентности к FGF21 [20, 21]. Х. Zhang и соавт. отмечали более высокий уровень FGF21 при ожирении [25]. Однако в проведенном субанализе, в котором учитывалось количество ФР МС у всех обследуемых, был выявлен рост FGF21 от группы к группе, соответствовавший увеличению количества ФР (p<0,01). Аналогичную закономерность выявили Y. Shen и соавт. В их исследовании уровень FGF21 также достоверно повышался с увеличением ФР [26]. С. Chen и соавт. ранее также описывали увеличение концентрации плазмы FGF21, связанное с ухудшением метаболического профиля [6]. Оценка связи FGF21 с жировыми депо также была целью нашего исследования. Ряд исследований сообщает о связи FGF21 c висцеральным жиром [4, 10], эпикардиальным жиром [4, 9], перикардиальным жиром [27]. Y. Lee и соавт. в своем исследовании выявили независимую достоверную связь перикардиального жира с данным параметром [27]. Мы выявили связь FGF21 с висцеральным (p<0,05) и подкожным жировыми депо (p<0,05). Однако достоверной связи с эпикардиальной и периваскулярной жировой тканью найдено не было. По данным литературы известно, что FGF21 связан с ИМТ [2, 4, 7-9] и ОТ [7]. В нашем исследовании мы также получили связь FGF21 не только с ОТ (p<0,05) и ИМТ (p<0,01), но и c ОБ (p<0,01). FGF21 является метаболическим регулятором углеводного и липидного обмена. В нашем исследовании среди показателей липидного профиля мы выявили достоверную связь FGF21 с ТГ (r=0,317, p<0,001). Y.-S. Wang и соавт. в своем метаанализе 11 исследований выявили связь FGF21 также с общим ХС и ТГ [2]. Y. Lee и соавт. в более старшей возрастной группе (средний возраст 54,1 года) зарегистрировали связь с ЛПНП и ЛПВП [27]. Мы не выявили тесной взаимосвязи между уровнем FGF21 и концентрацией глюкозы плазмы натощак, инсулином и HOMA-IR. Вероятно, это связано с отсутствием прямого влияния FGF21 на метаболизм глюкозы. Аналогичные данные были получены и другими исследователями. В исследовании Y. Shafaei и соавт. не выявили связи FGF21 с глюкозой в контрольной группе и в группе с СД [28]. Y. Shen и соавт. в своем исследовании также не обнаружили связи с показателями глюкозного обмена (глюкоза, HOMA-IR, гликированный гемоглобин) [26]. Однако Y. Lee и соавт. выявили связь с инсулином и HOMA-IR [27]. Уровень FGF21, по результатам нашего исследования, имеет достоверную связь с лептином (p<0,01). В настоящее время механизм данной связи мало изучен, однако высказывается мнение о лептине как о регуляторе FGF21. M. Asrih и соавт. выявили связь лептин STAT3-FGF21, которая в перспективе может стать точкой приложения для лечения больных с МС и СД [29]. Мы выявили взаимосвязь FGF21 с возрастом (p<0,05). Установлено, что с возрастом происходит увеличение уровня FGF21 независимо от массы тела [30]. У пожилых уровень FGF21 достоверно выше, чем у лиц среднего возраста [31]. Вероятно, эта реакция носит адаптивный характер и направлена на нормализацию метаболических реакций в процессе старения [30]. Таблица 5. Распределение уровня FGF21 в зависимости от количества ФР у обследуемых Показатель АО-0/ФР-0 (n=16) АО-1/ФР-0 (n=3) АО-1/ФР-1 (n=40) АО-1/ФР-2 (n=37) АО-1/ФР-3 (n=14) АО-1/ФР-4 (n=5) P FGF21, пг/мл 90,3 [76, 2; 110, 2] 227,5 [110, 6; 309, 7] 353,6 [124, 8; 532, 7] 355,8 [355, 8; 480, 1] 355,8 [228, 3; 439, 4] 581,3 [355, 8; 624, 4] <0,01 Примечание: АО-0 - есть АО, АО-1 - нет АО, цифрами указано количество ФР. Имеются данные о возможности FGF21 прогнозировать риск развития СД 2. Y. Woo и соавт. в логистическом регрессионном анализе показали, что FGF21 был независимым предиктором возникновения СД 2 [32] и может быть рассмотрен как альтернатива тесту толерантности к глюкозе. Экспериментально подтверждено, что у пациентов с высокими уровнями FGF21 в крови при наличии традиционных ФР СД 2 выявляется через 5,4 года [6]. Повышение этого фактора в данной ситуации, вероятно, носит компенсаторный характер, направленный на преодоление ИР [33, 34]. В перспективном исследовании J. Ferreira и соавт. показали, что FGF-21 является предиктором развития СД 2 [35]. В группе лиц молодого возраста мы выявили критический уровень FGF21 для установления диагноза МС. Значение FGF21>345,8 пг/мл с 75% специфичностью и с 78,6% чувствительностью указывает на наличие МС у лиц молодого возраста. Заключение В настоящем исследовании мы показали, что уровень FGF21 увеличивается с ухудшением метаболического фенотипа. Полученные данные, вероятно, указывают на развитие резистентности к данному фактору роста у лиц молодого возраста с прогрессированием заболевания. Уровень FGF21 у лиц молодого возраста достоверно ассоциирован с антропометрическими параметрами ожирения (ОТ, ОБ, ИМТ) и с висцеральным и подкожным жировыми депо по данным компьютерной томографии. Выявлена связь FGF21 с уровнем ТГ и лептином. Зарегистрирован уровень FGF21>345,8 пг/мл в качестве критерия МС у лиц возрастной категории от 18 до 45 лет. Однако требуются дальнейшие исследования, уточняющие уровень FGF21 для других возрастных групп. Ограничение исследования Настоящее исследование имеет ряд ограничений. Исследование было одномоментным. Здоровые добровольцы оказались достоверно моложе относительно других обследуемых групп. Присутствовало гендерное различие. В группе МС мужчин было больше. При анализе концентрации FGF21 не учитывались особенности рациона у пациентов. По данным исследований, секреция FGF21 повышается при высокоуглеводном типе питания [36], при диетах с высоким содержанием фруктозы [37], при высококалорийном низкобелковом питании [38], что опосредовано перипрандиальной реакцией инсулина. Уровень FGF21 повышается в течение нескольких дней после переедания, а также резко после углеводной нагрузки [39]. Не учитывался объем физической нагрузки. Физическая нагрузка умеренной и высокой интенсивности достоверно снижает уровень FGF21 [31]. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

About the authors

Ekaterina A. Zheleznova

National Medical Research Center for Cardiology

Email: katia.zheleznova@yandex.ru
Moscow, Russia

Juliya V. Zhernakova

National Medical Research Center for Cardiology

Moscow, Russia

Merab A. Shariia

National Medical Research Center for Cardiology

Moscow, Russia

Nataliia V. Blinova

National Medical Research Center for Cardiology

Moscow, Russia

Marina O. Azimova

National Medical Research Center for Cardiology

Moscow, Russia

Tatiana V. Sharf

National Medical Research Center for Cardiology

Moscow, Russia

Valerii P. Masenko

National Medical Research Center for Cardiology

Moscow, Russia

Irina E. Chazova

National Medical Research Center for Cardiology

Moscow, Russia

References

Supplementary files