The systematic analysis of idarucizumab administration prior to intravenous thrombolysis in acute stroke patients in Russian Federation

Full Text

Введение Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из самых частых факторов риска развития ишемического инсульта (ИИ) [1]. До недавнего времени единственным эффективным средством профилактики ИИ и системной эмболии считались антагонисты витамина K (варфарин). Появление прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) существенно дополнило арсенал антитромботических препаратов, назначаемых пациентам с неклапанной ФП для профилактики ИИ и тромбоэмболических событий в целом. Более того, результаты 4 рандомизированных контролируемых исследований III фазы убедительно продемонстрировали сопоставимые показатели эффективности по сравнению с варфарином и лучший профиль «риск-польза» при назначении ПОАК (даби-гатрана, ривароксабана, апиксабана, эдоксабана) пациентам с неклапанной ФП [2-5]. Опубликованный в 2019 г. метаанализ A. Mitchell и соавт., в который включено 9 рандомизированных контролируемых исследований, проводивших сравнение ПОАК с варфарином, еще раз подтвердил это положение. У больных неклапанной ФП ПОАК дополнительно снижали смертность от всех причин на 12%, от сердечно-сосудистых - на 16%. При этом на фоне ПОАК меньше частота «больших» и фатальных кровотечений [6]. Несмотря на доказанную профилактическую эффективность ПОАК, частота развития ИИ на фоне их приема у пациентов с неклапанной ФП составляет около 1-2% в год [7, 8]. Согласно международным рекомендациям проведение системной тромболитической терапии (ТЛТ) рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rtPA) ограничено пациентам с ИИ, развившимся на фоне приема ПОАК. Так, возможно выполнение ТЛТ у больных спустя 48 ч после установленного последнего приема ПОАК, т.е. времени, перекрывающего два периода полувыведения препарата, в частности дабигатрана [9, 10]. В случае возможности выполнения анализа крови на содержание дабигатрана выполнение ТЛТ может быть обоснованным, если пациент принимал ПОАК в течение 12 ч до ИИ, но лабораторное исследование доказывает его низкую активность [11]. Тем не менее данный анализ выполним далеко не во всех центрах, а также абсолютные границы «низкой активности» дабигатрана, безопасные для выполнения ТЛТ, пока не разработаны. Традиционные коагулологические тесты, такие как измерение международного нормализованнного отношения, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени (ТВ) обладают ограниченной информативностью в отношении антикоагулянтного эффекта ПОАК. Однако, по мнению ряда экспертов, нормальные ТВ и АЧТВ, исключающие существенный антикоагулянтный эффект ПОАК (в частности, дабигатрана), позволяют рассматривать возможность выполнения ТЛТ [12]. Регистрация и появление на рынке специфического антагониста дабигатрана - идаруцизумаба - в значительной степени позволили уменьшить ограничения выполнения ТЛТ у пациентов, находящихся на терапии дабигатраном. Данный препарат представляет собой моноклональное антитело к да-бигатрану. Эффективность и безопасность применения ида-руцизумаба доказаны в многоцентровом открытом исследовании III фазы RE-VERSE AD. Стандартная дозировка 5 г идаруцизумаба обеспечивает полную инактивацию антикоагулянтной активности препарата в течение нескольких минут [13]. Первоначально идаруцизамаб разработан с целью нивелирования антикоагулянтного эффекта дабигатрана для лечения жизнеугрожающих кровотечений, в том числе в экстренной хирургии. До настоящего времени отсутствуют клинические исследования выполнения ТЛТ при ИИ у пациентов, получавших дабигатран, с использованием идаруцизу-маба. Вместе с тем к настоящему времени уже накоплен достаточный опыт клинического применения идаруцизумаба для нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана у пациентов с ИИ перед выполнением ТЛТ, обобщенный в сериях клинических наблюдений и систематических анализов [14-16]. В опубликованном в 2019 г. обновленном национальном клиническом протоколе «Реперфузионная терапия ишемического инсульта» достаточно подробно представлен алгоритм проведения ТЛТ у пациентов, принимающих ПОАК, в том числе с применением идаруцизумаба [17]. Материалы и методы В данный систематический обзор включены все случаи клинического применения идаруцизумаба перед выполнением ТЛТ в Российской Федерации, зарегистрированные к моменту написания статьи (октябрь 2020 г.). Критериями включения в анализ явились: пациенты старше 18 лет, клиническая картина ИИ, отсутствие данных о внутричерепном кровоизлиянии при нейровизуализации, факт назначения дабигатрана в дозировке 110 или 150 мг 1 или 2 раза в сутки, назначение идаруцизумаба перед выполнением ТЛТ. Информация о пациентах предоставлена отделом фармакологической безопасности компании Boehringer Ingelheim. Запрашиваемая и анализируемая информация включала пол и возраст пациентов, дозу дабигатрана, данные коагу-лологических тестов перед введением идаруцизумаба (ТВ и АЧТВ), оценку выраженности неврологической симптоматики по шкале инсульта Национальных институтов здоровья США (NIHSS) перед выполнением ТЛТ, время от момента развития инсульта до начала ТЛТ, дозу rtPA, результаты нейровизуализации через 24 ч после выполнения ТЛТ (появление очага ишемии, наличие и тип геморрагической трансформации по классификации ECASS), оценку выраженности неврологической симптоматики по шкале NIHSS на 10-14-е сутки ИИ (что в большинстве случаев соответствовало моменту перевода из отделения неврологии для больных с острым нарушением мозгового кровообращения на реабилитационный этап), оценку функционального исхода ИИ по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) на 10-14-е сутки ИИ, а также иные важные с клинической точки зрения особенности течения ИИ. Результаты На момент написания статьи в РФ зафиксировано 9 случаев назначения идаруцизумаба с целью инактивации антикоагулянтного эффекта дабигатрана перед выполнением ТЛТ у пациентов с ИИ (см. таблицу). Клинические данные Средний возраст пациентов составил 71 [59; 75] год, ТЛТ выполнялась 5 (55,6%) мужчинам и 4 (44,6%) женщинам. Информация о выраженности неврологической симптоматики доступна в 7 случаях: оценка по шкале NIHSS перед выполнением ТЛТ составила в среднем 15 [10; 16] баллов, 4 (57,1%) пациента имели среднетяжелый ИИ с оценкой выраженности неврологических нарушений от 5 до 15 баллов по шкале NIHSS, 3 (42,9%) - тяжелый ИИ с оценкой по шкале NIHSS 16 баллов и более. Информация о дозировке дабигатрана доступна в 5 случаях: 110 мг 2 раза в сутки препарат принимался 1 пациентом, 150 мг 1 раз в сутки - 3, 150 мг 2 раза в сутки - 1. Информация о времени от момента развития инсульта до начала ТЛТ предоставлена в 6 случаях, о дозе rtPA - в 5: в среднем ТЛТ выполнялась через 195 [180; 233] мин от появления первых клинических симптомов заболевания. Средняя доза rtPA составила 81 [72; 90] мг. Лабораторные данные Информация о выполнении стандартных коагулологиче-ских тестов (ТВ и АЧТВ) доступна в 5 случаях: только ТВ -в 2, только АЧТВ - в 1, ТВ и АчТВ - у 2 пациентов. В 3 из 4 случаев определения ТВ оно повышено более 20 с. Во всех случаях определения АЧТВ оно повышено более 34 с. Клинические исходы и данные нейровизуализации Информация о выраженности неврологической симптоматики в динамике острого периода ИИ доступна в 6 случаях: оценка по шкале NIHSS на 10-14-е сутки ИИ составила в среднем 3 [2; 4] балла. При этом в 1/2 случаев спустя сутки имело место уменьшение выраженности неврологических нарушений на 4 и более балла по шкале NIHSS (так называемое «драматическое улучшение»), в одном - нарастание неврологической симптоматики до 10 баллов с последующим регрессом к 10-м суткам. Также в 1/2 случаев к моменту перевода пациента из отделения неврологии для больных с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) на реабилитационный этап оценка по mRS составила 2 балла, в 1/2 - 3 балла. Следует также отметить, что в CONSILIUM MEDICUM 2020 | TOM 22 | №9/ CONSILIUM MEDICUM 2020 | Vol. 22 | No. Данные российских пациентов, получавших идаруцизумаб, перед выполнением ТЛТ Клиника Дата ТЛТ Возраст, лет Пол Доза дабигатрана, мг/крат-ность Время старта ТЛТ (от развития симптоматики), мин ТВ, с АЧТВ, с Доза rtPA, мг NIHSS перед ТЛТ NIHSS на 10-14-е сутки mRS на 10-14-е сутки Признаки инфаркта на КТ через 24 ч Геморрагическая трансформация на КТ через 24 ч Уменьшение по NIHSS на 4 и более баллов в течение суток Особенности Нижний Новгород 18.11.2019 84 м 110 мг 2 раза в сутки 180 80 Неизвестно 72 11 4 3 Инфаркт в вертебрально-базилярном бассейне (левая гемисфера мозжечка) ГИ 1-го типа Нет Выявление признаков повторного ИИ в бассейне правой СМА Новороссийск 28.01.2020 71 м Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Да, детали неизвестны ГИ 1-го типа Нет В течение недели отмечалась положительная динамика в состоянии пациента. В дальнейшем пациент скончался Владивосток 03.03.2020 69 ж 150 мг 1 раз в сутки 270 189 54,3 67,5 16 2 2 Инфаркт в бассейне левой СМА ГИ 1-го типа Нет Прогрессивное ухудшение симптоматики перед ТЛТ во время нахождения пациентки в стационаре с 2 до 16 баллов по шкале NIHSS Каменск-Уральский 12.03.2020 47 ж 150 мг 1 раз в сутки 180 50 Неизвестно 90 16 4 3 Инфаркт в бассейне правой СМА Нет Да Красноярск 08.04.2020 75 м Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно 9 8 (сразу после ТЛТ) Неизвестно Да, детали неизвестны Паренхиматозная гематома 1-го типа Нет Москва 20.05.2020 57 м 150 мг 2 раза в сутки 153 17,6 37,4 81 15 2 2 Инфаркт в бассейне левой передней мозговой артерии Нет Да Санкт-Петербург 29.07.2020 79 ж Неизвестно 240 Неизвестно Неизвестно Неизвестно 17 4 3 Нет Нет Да ТЛТ с последующей тромбоэкс-тракцией Киров 03.08.2020 71 м Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Магнитогорск 11.09.2020 59 ж 150 мг 1 раз в сутки 210 Неизвестно 60,9 90 5 2 2 Инфаркт в бассейне правой задней мозговой артерии ГИ 1-го типа Нет Неконтролируемая АГ, использование парентеральных гипотензивных препаратов во время ТЛТ Примечание. Ранжированно по датам выполнения ТЛТ. СМА - средняя мозговая артерия. Maksim A. Domashenko, et al. / Consilium Medicum. 2020; 22 (9): 52-56. одном из 9 случаев использования идаруцизамаба перед выполнением ТЛТ в течение недели отмечалась положительная динамика в состоянии пациента, однако в дальнейшем он скончался. Причина летального исхода и сроки его наступления авторам статьи недоступны. Информация о данных нейровизуализации через 24 ч после выполнения ТЛТ предоставлена в 8 случаях: у 7 (87,5%) пациентов отмечалось формирование инфаркта головного мозга по данным спиральной компьютерной томографии (КТ), в одном случае КТ-признаков острого ишемического поражения мозга не выявлено. В 5 (62,5%) случаях зарегистрированы КТ-признаки геморрагической трансформации: у 4 пациентов по типу петехиальных кровоизлияний (геморрагический инфаркт - ГИ 1-го типа по классификации ECASS), у одного - по типу паренхиматозной гематомы 1-го типа. В 3 (37,5%) случаях геморрагической трансформации при выполнении контрольной КТ не выявлено. Клинический пример Пациентка В. 59 лет поступила в Региональный сосудистый центр АНО ЦКМСЧ Магнитогорска с жалобами на нарушение зрения, легкую слабость в правой руке и ноге. Из анамнеза известно, что более 10 лет наблюдалась терапевтом по поводу артериальной гипертонии (АГ). Постоянно принимала гипотензивную терапию (эналаприл, индапамид), артериальное давление не контролировала. Несколько лет назад выявлена постоянная форма ФП. Постоянно принимала дабигатран 150 мг 2 раза в сутки, однако в течение последнего месяца самостоятельно снизила дозировку до 150 мг 1 раз в день. Также в анамнезе морбидное ожирение, сахарный диабет 2-го типа. Гликемию контролировала эпизодически, постоянно принимала метформин. Заболела остро, в дневные часы: остро развились слабость в правых конечностях, правосторонняя гомонимная гемианоспия. Время от дебюта симптомов до госпитализации в стационар (time to door) составило 165 мин. При поступлении состояние тяжелое. Кожные покровы чистые. Повышенного питания. Дыхание самостоятельное, ритмичное, везикулярное, хрипов нет, частота дыхательных движений - 18 в минуту. Артериальное давление -240/120 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений - 100 в минуту, пульс аритмичный. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Мочеиспускание контролирует. В неврологическом статусе - в сознании (оценка по шкале комы Глазго - ШКГ 15 баллов). Менингеальные симптомы отрицательные. Со стороны черепных нервов: правосторонняя гомонимная гемианопсия, сглаженность правой носогубной складки, легкая дизартрия. Легкий правосторонний гемипарез. Оценка по шкале инсульта NIHSS - 5 баллов. Пациентке проведен общепринятый для пациентов с ОНМК комплекс обследований и консультаций (в соответствии с приказом от 15.11.2012 №928н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения»). По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлено повышение МР-сигнала в режиме DWI, отсутствующее на FLAIR-изображениях, в глубоких отделах левого полушария большого мозга (рис. 1). Клинический диагноз: ОНМК по ишемическому типу в левом полушарии головного мозга (вертебрально-базилярном бассейне), предварительно, кардиоэмболический подтип по классификации TOAST. АГ 3-й степени. Ишемическая болезнь сердца: атеросклеротический кардиосклероз, постоянная форма ФП. Хроническая сердечная недостаточность 2а, II функциональный класс. Сахарный диабет 2-го типа. Ожирение 3-й степени. Учитывая клиническую картину ОНМК, МР-признаки острой ишемии (несоответствие между выявленными изменениями в режимах DWI и FLAIR), отсутствие МРТ-дан-ных о внутричерепном кровоизлиянии, время от дебюта Рис. 1. МРТ головного мозга пациентки В. 59 лет при поступлении: a - диффузионно-взвешенная МРТ, стрелками выделена зона ишемии в глубоких отделах левого полушария большого мозга; б - режим FLAIR, отсутствие очаговых изменений вещества мозга в глубоких отделах левого полушария большого мозга на том же уровне. очаговой неврологической симптоматики менее 4,5 ч, выраженность неврологических нарушений (5 баллов по шкале NIHSS), пациентке показано выполнение ТЛТ. Вместе с тем последний прием дабигатрана был менее чем за 12 ч до развития инсульта. По данным коагулограммы отмечалось удлинение АЧТВ до 60,9 с. По техническим причинам анализ ТВ невозможен. С целью нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана введен его специфический антагонист идаруцизумаб в дозе 5 г, что позволило после стабилизации гемодинамических показателей (парентеральное введение уради-дила, пентамина) начать ТЛТ. Время от «двери до иглы» (door to needle time) составило 45 мин, доза rtPA - 90 мг. В течение последующих часов у пациентки сохранялась стойкая гипертензия до 240/120 мм рт. ст., требовавшая непрерывного парентерального введения гипотензивных препаратов. Через 4 ч после окончания ТЛТ в неврологическом статусе отмечалась отрицательная динамика в виде оглушения (ШКГ - 14), появления сенсорной афазии, нарастания выраженности дизартрии, углубления правостороннего гемипареза до умеренного (10 баллов по шкале NIHSS). При контрольной МРТ головного мозга, выполненной через 24 ч после проведения ТЛТ, отмечалось появление зоны измененного МР-сигнала в глубоких отделах левого полушария в режиме FLAIR, выходящего за границы исходного ишемического очага при исходном исследовании, а также выявление зоны геморрагической трансформации в режиме Т2* (рис. 2). В последующем пациентке проводились стандартная терапия ИИ, в том числе антитромботическая, гипотензивная, сахароснижающая, комплекс реабилитационных мероприятий. В неврологическом статусе отмечался постепенный регресс очаговых неврологических нарушений. На 10-е сутки состояние оценивалось как удовлетворительное. В неврологическом статусе - в сознании (оценка по ШКГ - 15 баллов). Менингеальные симптомы отрицательные. Со стороны черепных нервов: элементы правосторонней гомонимной гемианопсии, легкая сглаженность правой носогубной складки. Оценка по шкале инсульта NIHSS - 2 балла, mRS - 2 балла. Пациентка способна самостоятельно передвигаться в пределах отделения и переведена на второй этап реабилитационного лечения. Рис. 2. МРТ головного мозга пациентки В. 59 лет через 24 ч после ТЛТ: a - режим FLAIR, стрелками выделена зона формирования инфаркта в глубоких отделах левого полушария большого мозга; б - режим Т2*, стрелками выделена область геморрагической трансформации инфаркта головного мозга. Обсуждение Дабигатран является одним из часто назначаемых ПОАК в РФ. В рандомизированных контролируемых исследованиях продемонстрированы снижение риска ИИ и сердечно-сосудистой смертности на 24 и 20% соответственно, а также снижение риска внутричерепных кровоизлияний на 74% при назначении дабигатрана по сравнению с адекватно контролируемой терапией варфарином у больных с неклапанной ФП [2, 18]. В работе представлены результаты реальной клинической практики выполнения ТЛТ у 9 пациентов, получавших дабигатран, с последующей нейтрализацией его антикоагулянтной активности с помощью специфического антагониста идаруцизумаба в клиниках РФ. Объективными ограничениями данного анализа являются как размер исследуемой выборки, так и полнота предоставленной информации по пациентам (как клиническая, так и лабораторная). Следует отметить, что клинические характеристики больных, анализируемых в рамках настоящей статьи, немного отличались от представленных в литературных данных. Так, в систематическом обзоре S. Pikija и соавт. (2017 г.) данных 21 пациента из различных клиник Европы средний возраст больных с ИИ составил 76 лет, средняя выраженность неврологических нарушений по шкале NIHSS перед выполнением ТЛТ - 10 баллов, 72% продемонстрировали клиническое улучшение на 7 и более баллов по шкале NIHSS. В данном исследовании отмечено формирование инфаркта головного мозга по данным КТ в динамике у 58% пациентов [15]. Клинический опыт немецких коллег P. Kermer и соавт. (2020 г.), обобщивший данные 80 пациентов (средний возраст 78 лет, средняя оценка по NIHSS перед выполнением ТЛТ - 7 баллов), демонстрирует схожие данные о 78% частоте «драматического» клинического улучшения на фоне ТЛТ. В анализируемых российских случаях пациенты были моложе (средний возраст 71 год), имели большую выраженность неврологических нарушений (средняя оценка по шкале NIHSS 15 баллов), в меньшем проценте случаев регистрировалось «драматическое» клиническое улучшение. Также в статье представлен клинический пример, иллюстрирующий возможность выполнения ТЛТ у пациентки с ИИ на фоне терапии дабигатраном с использованием специфического антагониста идаруцизумаба. Следует отметить, что в отечественной литературе также имеются описания клинических случаев его эффективного применения [19]. Особенностью данного случая стало выполнение ТЛТ у пациентки с высокой АГ на фоне длительного парентерального введения гипотензивных препаратов. Заключение Принимая во внимание указанные ограничения настоящего анализа, следует заключить, что нейтрализация антикоагулянтного эффекта дабигатрана с использованием его специфического антагониста идаруцизумаба является обоснованной перед выполнением ТЛТ в условиях региональных сосудистых центров РФ. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Maksim A. Domashenko

Magnitogorsk Iron & Steel Clinical Hospital

Email: mdomashenko@gmail.com
Magnitogorsk, Russia

Mark A. Loskutnikov

Magnitogorsk Iron & Steel Clinical Hospital

Magnitogorsk, Russia

References

Supplementary files