The possibility of the use of the flurbiprofen in patients with dorsalgia

Full Text

Дорсалгия представляет собой один из наиболее распространенных в популяции скелетно-мышечных болевых синдромов. Высокие показатели распространенности и заболеваемости: часто рецидивирующее течение, снижение качества жизни пациентов - делают дорсалгию не только медицинской, но и экономической проблемой. Скелетномышечные болевые синдромы в области спины являются одной из частых причин обращения за медицинской помощью, они связаны с высокими показателями временной нетрудоспособности, а также количества лет, прожитых с заболеванием [1, 2]. Несмотря на постоянное совершенствование принципов оказания медицинской помощи больных с дорсалгией, разработку и внедрение в повседневную практику алгоритмов диагностических и лечебных мероприятий, основанных на результатах многочисленных клинических исследований, число пациентов не уменьшается [3]. Напротив, имеются сведения об увеличении числа таких больных и нарастании связанного с заболеванием социального бремени [4]. Кроме того, негативной тенденцией является нарастание числа пациентов с формированием хронического болевого синдрома [5]. Хронический болевой синдром, являясь по сути самостоятельным заболеванием, представляет собой важную причину стойкого ограничения трудоспособности и дополнительных материальных расходов [6]. Развитие дорсалгии обусловлено сложными дегенеративными и воспалительными изменениями в суставах позвоночника (остеоартрит), в первую очередь - в дугоотростча-тых, нарушением структуры и функции межпозвонковых дисков, мышечно-тоническими нарушениями, гипертрофией связок с развитием стеноза спинального канала, определенную роль играют врожденные аномалии позвоночника и пр. [7]. Нередко у больного имеет место комбинация нескольких факторов возникновения дорсалгии, что затрудняет установление ведущей (или основной) причины возникновения болевого синдрома. Лечение пациента с дорсалгией направлено в первую очередь на восстановление привычного образа жизни, восстановление ее качества, предупреждение формирования хронического болевого синдрома, обеспечение безопасности лечебного процесса. Достижение указанных целей возможно только при купировании болевого синдрома или уменьшении его интенсивности до приемлемого для пациента уровня. По мере уменьшения болевых ощущений обязательны вовлечение пациента в лечебный процесс, расширение и поддержание объема двигательной активности. Исключительно важным для значительной части пациентов является проведение психотерапевтического лечения, включающего разъяснения причин и возможных последствий заболевания, формирования убежденности в его доброкачественности и благоприятном исходе. К сожалению, проведение такого рода лечения не всегда возможно в условиях высокой загруженности специалистов, их не всегда достаточного знакомства с методиками психотерапии, неполного понимания пациента с болевым синдромом необходимости психотерапевтических занятий. Базовая терапия пациентов с дорсалгией включает применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), обладающих противоболевым и противовоспалительным действием. В целом считается, что выраженность обезболивающего действия различных НПВП, назначаемых в терапевтических дозировках, сопоставима [2, 8, 9]. Вместе с тем соотношение противоболевого и противовоспалительного эффектов НПВП может различаться, что следует принимать во внимание при выборе оптимального лекарственного средства для конкретного пациента. У большинства больных с острой неспецифической дорсалгией при наличии умеренно выраженного болевого синдрома, как правило, достаточно применения препаратов, купирующих или уменьшающих интенсивность болевого синдрома. Правда, в ряде случаев может потребоваться назначение препаратов с выраженным противовоспалительным эффектом. Такого рода терапия может быть показана пациентам с локальными воспалительными изменениями тканей вследствие остеоартрита, ограничением подвижности суставов, их скованностью. Следует отметить, что на сегодняшний день проблема выбора НПВП в зависимости от клинико-морфологического фенотипа дорсалгии, в частности с учетом характера и выраженности структурных изменений опорно-двигательного аппарата позвоночника, находится в стадии изучения. Важным фактором, определяющим выбор НПВП, являются спектр оказываемых им нежелательных побочных эффектов и характер рисков, присущих конкретному пациенту. Правильный учет имеющихся факторов риска развития новых или обострения уже имеющихся хронических соматических заболеваний с учетом клинико-анамнестических сведений, результатов инструментально-лабораторного обследования способны сделать лечебный процесс максимально безопасным. Типичным представителем НПВП является флурбипро-фен (Ракстан), являющийся производным фенилпропионовой кислоты. Препарат обладает способностью угнетать активность циклооксигеназ 1 и 2-го типов, подавляя реакции арахидонового каскада и ингибируя синтез как простагландинов, так и тромбоксана A2. Благодаря способности влиять на активность обоих подтипов циклооксигеназы, препарат оказывает мощное противоболевое и противовоспалительное действие. Опыт клинического применения флурбипрофена насчитывает несколько десятилетий. В первую очередь внимание исследователей привлекал противоболевой эффект препарата, что явилось основанием для проведения серии клинических исследований, направленных на оценку интенсивности болевого синдрома после перенесенного оперативного вмешательства. Так, обезболивающий эффект препарата изучен у больных, перенесших удаление третьего моляра, рандомизированных в 3 группы наблюдения [10]. Пациенты 1-й группы получали флурбипрофен по 50 или 100 мг, а больные в группах сравнения - ацетаминофен (650 мг), комбинацию ацетаминофена (650 мг) и кодеина (60 мг) или плацебо. Состояние больных, включая интенсивность болевого синдрома, степень уменьшения боли после проведенного лечения, оценивали на протяжении 6 ч после однократного приема препарата, также фиксировали переносимость терапии и частоту развития побочных эффектов. В результате проведенного исследования авторы установили, что применение флурбипрофена в обеих дозировках приводило к значительному статистически достоверному уменьшению выраженности болевого синдрома, сопоставимому с таковым у больных, получавших другие противоболевые препараты, но превышавшему эффект в группе плацебо. Переносимость флурбипрофена оказалась достоверно лучшей, чем в группах сравнения. Максимальное число побочных эффектов имело место у больных, получавших комбинацию ацетаминофена и кодеина. В результате авторами сделали вывод о мощном противоболевом эффекте флурбипрофена и его хорошей переносимости, что позволило рекомендовать применение препарата с целью купирования острого болевого синдрома. Результаты последующих исследований смогли подтвердить противоболевую эффективность флурбипрофена и установить такие важные особенности его фармакологического профиля, как хорошая переносимость, высокая скорость наступления обезболивающего эффекта и его продолжительность. Ценными свойствами препарата оказались низкий риск лекарственных взаимодействий, что обеспечило возможность его применения в комбинации с другими средствами противоболевого действия, а также хорошая переносимость [11]. В частности, отмечено отсутствие послеоперационных эффектов, связанных как непосредственно с хирургическим вмешательством, так и проведением общей анестезии, - тошноты и рвоты [12]. В этой связи значительный интерес представляют результаты исследования, в ходе которого пациенты, перенесшие радикальную операцию по поводу колоректального рака, в качестве послеоперационного обезболивания получали комбинацию флурбипрофена и оксикодона (препараты вводились в соответствии с пожеланием самого больного) [13]. Оказалось, что помимо эффективного купирования болевого синдрома после обширного оперативного вмешательства комбинация препаратов не вызывала изменений иммунного ответа ткани (оценивались соотношение подфракций лимфоцитов CD4+/CD8+, содержание в крови фактора некроза опухоли a - ФНО-a и интерлейкина-6). По мнению авторов исследования, установленный факт имеет значительную практическую ценность, так как свидетельствует об отсутствии негативных сдвигов иммунного ответа в послеоперационном периоде, что расширяет показания для применения флурбипрофена. Многочисленные исследования эффективности и безопасности использования флурбипрофена позволяют констатировать его высокую эффективность для купирования острой боли средней и высокой степени интенсивности наряду с приемлемым профилем его безопасности и в целом -хорошую переносимость [14]. Продолжающиеся в настоящее время исследования, посвященные изучению различных аспектов клинического применения препарата, в основном сконцентрированы на совершенствовании методов доставки препарата к тканям-мишеням (трансдермальное, интраартикулярное введение), создании новых лекарственных форм флурбипрофена с использованием нанотехнологий [15-17]. Убедительно подтверждена возможность применения препарата у пациентов с дегенеративными и воспалительными заболеваниями суставов, в частности остеоартритом [18]. Итоги многочисленных исследований свидетельствуют о значительном терапевтическом потенциале препарата у пациентов со скелетно-мышечной патологией. Результаты, полученные в серии рандомизированных клинических исследований, посвященных оценке эффективности применения флурбипрофена для купирования послеоперационного болевого синдрома, обусловили проведение метаанализа, в который были включены результаты 9 рандомизированных клинических исследований (n=457) [19]. Установлено, что применение флурбипрофена сопровождалось существенно более полным и быстрым наступлением противоболевого эффекта, статистически достоверно превосходящего таковой у препаратов из групп сравнения или плацебо. Отмеченные при этом низкий риск лекарственных взаимодействий и хорошая переносимость флурбипрофена делают его препаратом выбора для лечения разных контингентов больных с болевым синдромом. Выраженные противоболевой и противовоспалительный эффекты флурбипрофена, зарегистрированные в ранних исследованиях, явились основанием для изучения возможности его применения у пациентов с суставно-мышечной патологией. Одно из первых исследований в этом направлении посвящено целесообразности применения препарата у пациентов с остеоартритом крупных суставов [20]. В соответствии с протоколом исследования, у пациентов основной группы, которые получали флурбипрофен (200 мг/сут в два приема перорально и 100 мг ректально на ночь; n=20), и у больных группы сравнения, которые получали диклофенак (25 мг дважды в сутки и 5 мг на ночь ректально; n=20), оценивали интенсивность боли в покое, при движении, степень независимости в повседневной жизни. Установлено, что назначение флурбипрофена оказывало достоверно более выраженный эффект как в отношении купирования боли и связанного с ним восстановления нарушенного ночного сна, так и в отношении уменьшения выраженности утренней скованности в суставах. Одновременно имело место уменьшение продолжительности периода утренней скованности. Флурбипрофен характеризовала лучшая переносимость. Оказалось, что нежелательные явления имели место у 3 пациентов основной группы и 6 - в группе сравнения; 2 пациента, получавшие диклофенак, досрочно прекратили лечение вследствие его плохой переносимости. Также получены данные об эффективности применения флурбипрофена при лечении больных с дорсалгией. В одно из исследований включили 40 пациентов с хронической дорсалгией, из них 20 получали флурбипрофен (100 мг 2 раза в сутки, 4 нед), а пациенты группы сравнения получали плацебо [21]. В качестве критериев эффективности лечения использовали оценку выраженности болевого синдрома, сроков достижения купирования боли, оценку результатов лечения по мнению самого пациента и лечащего врача, выраженность депрессивных проявлений, а также значимость влияния заболевания на качество жизни больного. Установлено, что на фоне лечения флурбипрофеном наблюдались более полное и более раннее купирование болевого синдрома, раннее расширение возможности самообслуживания по сравнению с группой больных, получавших плацебо. Лечение флурбипрофеном оказалось более эффективным по сравнению с плацебо как по мнению врача, так и больного. Нежелательные явления одинаково часто регистрировались в обеих группах. Отмечено, что положительный эффект наступал достаточно быстро после начала терапии флурбипрофеном и достигал своего максимума к окончанию курса лечения. В итоге авторы отметили целесообразность применения флурбипрофена у пациентов с хронической дорсалгией на фоне дегенеративных заболеваний позвоночника. В настоящее время в силу целого ряда причин особое внимание уделяется не только эффективности, но и безопасности лечебного процесса, в частности контролю риска развития нежелательных эффектов при приеме лекарственных препаратов. В значительной степени это обусловлено высоким уровнем коморбидности у пациентов с дорсалгией, необходимостью принимать одновременно несколько лекарственных препаратов, часто - пожилым возрастом больных. Следует также принимать во внимание тот факт, что у подавляющего большинства пациентов дорсал-гия носит рецидивирующий характер, что обусловливает необходимость повторного приема НПВП. Хорошо известно, что наиболее частыми нежелательными явлениями, сопровождающими применение НПВП, являются поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистые осложнения, также возможно поражение печени, почек и некоторых других органов [22, 23]. На сегодняшний день безопасность применения флур-бипрофена хорошо изучена. Так, в одно из исследований, посвященных изучению проблемы безопасности применения препарата, были включены 200 пациентов [средний возраст - 52,7 (22-72) года, 71% женщины] с остеоартритом (n=50), ревматоидным артритом (n=130), анкилозирующим спондилитом (n=20), которые ежедневно получали по 200 мг флурбипрофена [24]. Учитывая хроническое течение заболеваний, курс лечения запланировали на 6 мес; полностью закончили его 151 (75,5%), досрочно прекратили лечение 49 (24,5%) больных, из них 39 - вследствие развития побочных эффектов и 10 - из-за недостаточной эффективности терапии. Подавляющее большинство пациентов досрочно прекратили прием препарата вследствие побочных эффектов в течение 1-го месяца лечения. Это согласуется с результатами других исследований, которые также продемонстрировали, что наибольшее количество побочных эффектов при приеме НПВП развивается в первые недели после начала лечения (до 1 мес, в последующем риск их развития, как правило, стабилизируется) [25]. Флурбипрофен обладает благоприятным профилем кардиобезопасности. Изучению особенностей течения хронической сердечной недостаточности у больных, принимающих НПВП, посвящено масштабное исследование, включившее 5 популяций из четырех европейских стран (Германия, Нидерланды, Германия и Италия), в ходе которого были проанализированы данные о 92 163 пациентах, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности в 200-2010 гг. [26]. Группу контроля (исследование проводилось по принципу «случай-контроль») были включены 8 246 403 респондентов, отобранных с учетом возраста, половой принадлежности, срока включения в исследование и другим показателям, что обеспечило высокую ценность исследования. Авторы установили, что среди трех десятков различных по своей химической структуре и способности ингибирования различных циклооксигеназ НПВП флурбипрофен характеризовался хорошим уровнем кардиобезопасности. Применение препарата оказалось не связанным с необходимостью госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Как и другие НПВП, флурби-профен не следует применять у пациентов с острой коронарной патологией, в частности, перенесших коронарное шунтирование, высоким риском атеротромботических событий. Одним из негативных эффектов НПВП является повышение уровня артериального давления (АД). Указанный эффект имеет большое значение для пациентов с дорсалгией, в ситуации, когда на фоне болевого синдрома и связанных с ним нарушений сна имеет место активация симпатоадреналовой системы. Повышение исходно нормального АД и нестабильное течение имеющейся артериальной гипертензии в этой ситуации требуют изменения тактики лечения пациента, в частности увеличения дозировок антигипертензивных препаратов. В отличие от ряда НПВП, применение которых ассоциировано с повышением уровня АД, назначение флурбипрофена не вызывает его существенных колебаний. Результаты метаанализа серии исследований, посвященных оценке безопасности применения НПВП у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, продемонстрировали, что применение ацетилсалициловой кислоты, флурбипрофена и сулиндака оказывало минимальное воздействие на показатели системного АД, не требующее коррекции режима приема антигипертензивных препаратов [27]. При изучении влияния различных дозировок флурбипрофена авторы исследования установили, что назначение препарата по 150 и 200 мг/сут обеспечивало эффективное купирование болевого синдрома при отсутствии существенных изменений показателей частоты сердечных сокращений и системного АД. Применение флурбипрофена по 150 мг/сут продемонстрировало оптимальное соотношение качества устранения боли как в покое, так и при движении и безопасности в отношении изменений показателей системной гемодинамики. Также проведено изучение переносимости флурбипрофена пациентами с хронической почечной недостаточностью [28]. Изучение функции почек и биохимических показателей крови проводилось после приема первой дозы (50 мг) препарата, через 8 и 27 сут его применения по 50 мг 4 раза в сутки. В результате установлено, что снижение клиренса креатинина оказалось незначительным, оно регрессировало через 3 ч после приема одной дозы препарата. Последующее применение флурбипрофена не оказывало существенного влияния на клубочковую фильтрацию. Аналогичным образом выведение натрия с мочой замедлялось, достигая минимальных значений через 4-5 ч после приема препарата, в последующем стабилизировалось и не изменялось при продолжении лечения. Концентрация в крови калия несколько возрастала на протяжении 1-й недели и в последующем возвращалась к исходной, несмотря на продолжение лечения. Масса тела и уровень систолического и диастолического АД незначительно повышались при отсутствии контроля потребления хлорида натрия, однако при ограничении его употребления с пищей применение флур-бипрофена не оказывало влияния на указанные показатели. Полученные результаты позволили сделать вывод об отсутствии существенного влияния приема препарата на течение хронической почечной недостаточности. Принимая во внимание тот факт, что важной причиной развития дорсалгии является остеоартрит, серьезное внимание при планировании терапии уделяется влиянию лекарственного препарата на состояние хрящевой ткани. К сожалению, некоторые представители НПВП способны оказывать негативное воздействие на костную и хрящевую ткань замедляя процессы заживления при их повреждении, что продемонстрировано как в условиях эксперимента, так и в клинических исследованиях [29, 30]. Флурбипрофен, напротив, обладает хондропротективным действием, кроме того, его применение способно замедлять резорбцию костной ткани, предупреждать внекостное накопление солей кальция, замедляя тем самым процессы оссификации связок при остеоартрите [31]. Указанное свойство препарата обусловлено соотношением в его составе S- и R-энантиомеров. Считается, что S-энантиомеры, ингибируя образование простагландинов и угнетая тем самым активность воспалительного процесса, обладают способностью парадоксальным образом повышать синтез ФНО-a, активность которого связана в том числе с процессами разрушения хрящевой ткани [32]. Напротив, R-изомеры, не вызывая повышения синтеза ФНО-a и интерлейкина-10, в значительной степени снижают образование интерлейкина-6, оказывают противоболевой и противовоспалительный эффекты [33]. Наличие указанных свойств флурбипрофена дает веские основания рассматривать его не только как лекарственное средство, подавляющее процессы воспаления в хрящевой ткани и уменьшающее выраженность болевого синдрома, но и как средство, замедляющее прогрессирование основных проявлений остеоартрита. Флурбипрофен метаболизируется в организме посредством цитохромоксидазы CYP2C9. В связи с этим следует принимать во внимание, что и другие лекарственные препараты, в приеме которых нуждается пациент, также могут метаболизироваться этим же ферментом. В том случае, если установлена низкая активность в организме CYP2C9, существует вероятность повышения концентрации препарата в крови, что может потребовать корректировки суточной дозы препарата [34]. Снизить риск лекарственного взаимодействия в данном случае позволит раздельный прием препаратов, метаболизирующихся одним и тем же цитохромом. Заключение Препарат Ракстан выпускается в таблетках по 100 мг, в соответствии с инструкцией по применению - прием у пациентов с суставно-мышечными болевыми синдромами 2-3 раза в день по 50-100 мг. После приема per os препарат хорошо всасывается в кишечнике, максимальная концентрация в плазме (около 15 мкг/мл) наступает через 1-2 ч; период полувыведения составляет 6 ч. В крови препарат более чем на 99% связывается с белками плазмы; на биодоступность препарата прием пищи не влияет. Флурбипрофен в значительной степени метаболизируется и выводится из организма преимущественно почками (глюкурониды и сульфатированные конъюгаты), около 20% выводится в неизменном виде. Препарат характеризуют хорошая переносимость и относительно невысокий риск развития побочных эффектов и лекарственных взаимодействий. Имеющиеся сведения позволяют рассматривать Ракстан в качестве препарата выбора для лечения пациентов с острой или подострой дор-салгией с необходимостью достижения противоболевого и противовоспалительного эффектов. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Aleksandr V. Chugunov

Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

Pavel R. Kamchatnov

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: pavkam7@gmail.com
Moscow, Russia

Saida B. Khanmurzayeva

Dagestan State Medical University

Makhachkala, Russia

Aminat M. Shemshetdinova

Dagestan State Medical University

Makhachkala, Russia

References

Supplementary files