Review of updated clinical guidelines for the treatment of patients with osteoarthritis: focus on the topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs

Full Text

В последние годы клиническая и патогенетическая концепция остеоартрита (ОА) претерпела значительные изменения. Длительное время это заболевание считалось дегенеративной патологией, в основном связанной с возрастом. По современным представлениям ОА - это гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, и периартикулярных мышц [1]. В патологический процесс наиболее часто вовлекаются коленные, тазобедренные, суставы кистей и позвоночника. Возникающие при этом боль и ограничение подвижности суставов значительно снижают качество жизни пациентов. ОА отличается большой распространенностью и затрагивает преимущественно лиц среднего и пожилого возраста, имеющих широкий спектр сопутствующей патологии. В связи с этим помощь таким пациентам считается сложной медицинской и социальной задачей. Основной целью терапии в данном случае являются устранение боли и улучшение функции суставов и, по возможности, замедление или предотвращение прогрессирования болезни. Проблема эффективной терапии ОА в последнее время не теряет своей актуальности, о чем свидетельствует появление новых результатов рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), длительных когортных наблюдений и эпидемиологических данных, способных изменить представления об эффективности и безопасности различных терапевтических стратегий, и требует необходимости Таблица 2. Медикаментозная терапия ОА (ACR, 2019) [2] Таблица 1. Нефармакологические методы лечения ОА (ACR, 2019) [2] Нефармакологические методы лечения Кисти Коленные суставы Тазобедренные суставы Физические упражнения Упражнения на равновесие Снижение массы тела Образовательные программы Тайцзи Йога Когнитивно-поведенческая терапия Использование трости Коленные брейсы на большеберцовый сустав Брейсы на надколенно-бедренный сустав Кинезиологическое тейпирование Первый запястнопястный сустав Ортез для кисти Первый запястнопястный сустав Ортез для кисти Другие суставы Ортопедическая обувь Клиновидные стельки с латеральным и медиальным смещением Акупунктура Термальные процедуры Парафинотерапия Радиочастотная абляция Массаж Мануальная терапия с упражнениями/без упражнений Ионофорез Первый запястнопястный сустав Импульсная вибротерапия Чрескожная электростимуляция нервов Строго рекомендуется Фармакологические методы лечения НПВП для местного применения Капсаицин для наружного применения НПВП для перорального применения Внутрисуставные инъекции ГК Внутрисуставные инъекции ГК под ультразвуковым контролем Внутрисуставные инъекции ГК в сравнении с другими видами инъекций Ацетаминофен Дулоксетин Трамадол Другие опиоидные анальгетики Колхицин Рыбий жир Витамин D Бисфосфонаты Глюкозамин Хондроитин сульфат Г идроксихлорохин Метотрексат Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты (первый запястно-пястный сустав) Внутрисуставные инъекции ботулотоксина Пролотерапия Применение обогащенной тромбоцитами плазмы Инъекции стволовых клеток Биологические препараты (ингибиторы фактора некроза опухоли а, антагонисты рецептора интерлейкина-1) Строго рекомендуется Кисти Коленные суставы Тазобедренные суставы Условно не рекомендуется Условно рекомендуется Строго не рекомендуется Нет рекомендаций Условно не рекомендуется Нет рекомендаций в постоянном обновлении клинических рекомендаций. За последний год такие крупные международные сообщества, как Американский колледж ревматологии (American College of Rheumatology - ACR, 2019) и Международное общество по изучению остеоартрита (Osteoarthritis Research Society International - OARSI, 2019), опубликовали обновления клинических рекомендаций по ведению пациентов с ОА [2, 3]. Так, ACR при поддержке Фонда артрита (AF) в 2019 г. обновил рекомендации 2012 г. по ведению пациентов с ОА суставов кистей, коленных и тазобедренных суставов, используя методику GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation,) для оценки каче- Условно рекомендуется Строго не рекомендуется ства имеющихся фактических данных и разработки рекомендаций [2]. Данные рекомендации не содержат четкого алгоритма действий и подразделяются на строго рекомендованные, условно рекомендованные, условно не рекомендованные и строго не рекомендованные в зависимости от доказательства эффективности лечебного метода и соотношения между желательными и потенциально нежелательными последствиями выполнения рекомендации (табл. 1, 2). Определенные принципы ведения применяются ко всем пациентам с ОА, некоторые рекомендации специфичны для конкретного сустава (например, тазобедренного, коленного, пателлофеморального, первого запястно-пястного или конкретной популяции пациентов, например с эрозивным ОА). Согласно данным рекомендациям план лечения разрабатывается индивидуально для конкретного больного и должен учитывать сопутствующую патологию, такую как артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, сердечная недостаточность, риск желудочно-кишечных кровотечений, хроническая болезнь почек или другие состояния, способные повлиять на риск развития побочных эффектов от определенных методов лечения, а также травмы, тяжесть заболевания, хирургический анамнез, доступность медицинских услуг. При выборе фармакологической терапии предпочтение должно отдаваться препаратам с наименьшим системным воздействием или токсичностью. Так, всем пациентам с ОА настоятельно рекомендуются физические упражнения и участие в образовательных программах (занятия по формированию навыков постановки целей, решения проблем, позитивного мышления, получение информации о болезни, методах лечения и возможных побочных эффектах, важность лечебной физкультуры). Для пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов строгие рекомендации даны относительно снижения избыточной массы тела, занятий Тайцзи (традиционной китайской практикой, сочетающей медитацию с медленными, мягкими, изящными движениями, глубоким диафрагмальным дыханием и расслаблением) и использования трости в качестве дополнительной опоры, а пациентам с ОА коленного и первого запястно-пястного сустава настоятельно рекомендуется ношение ортезов. Из фармакологических методов лечения для всех пациентов с ОА строго рекомендован пероральный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Системное применение НПВП остается основой фармакологического лечения ОА любой локализации. Особо подчеркивается, что среди всех доступных пероральных препаратов НПВП являются препаратами выбора. Локальные формы НПВП настоятельно рекомендуются пациентам с ОА коленного сустава и условно - пациентам с ОА суставов кистей. В соответствии с принципом, что предпочтительны препараты с наименьшим системным воздействием, местные НПВП являются первым шагом противовоспалительной терапии при ОА указанных локализаций. Внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов (ГК) продемонстрировали высокую, но кратковременную эффективность и настоятельно рекомендуются пациентам с ОА коленного и/или тазобедренного суставов (под контролем ультразвукового исследования) и условно - пациентам с ОА суставов кистей. Однако в исследовании T. McAlindon и соавт. продемонстрировано, что данная терапия может способствовать потере хряща, но клиническая значимость этого наблюдения осталась до конца не определенной из-за отсутствия связи между изменением толщины хряща и усилением боли, снижением функциональной способности суставов и другими рентгенологическими признаками [4]. Занимавший ранее ведущие позиции в фармакотерапии ОА парацетамол рекомендован лишь условно, что связано с его низкой клинической эффективностью. Об этом свидетельствуют данные, опубликованные в 2017 г., метаанализа, в котором проводилось сравнение эффективности парацетамола с НПВП и плацебо у пациентов с ОА. Оказалось, что прием НПВП позволяет добиться достоверно большего уменьшения боли и улучшения функции суставов в сравнении как с плацебо, так и с парацетамолом, а вот сам парацетамол показал лишь небольшое отличие эффекта от действия плацебо [5]. Таким образом, данный препарат рекомендован лишь для кратковременного эпизодического приема пациентам с противопоказаниями к приему НПВП. Среди препаратов «центрального действия» (прегабалин, габапентин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина и трициклические антидепрессанты), использовавшихся для лечения хронической боли, только ду-локсетин (антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина) продемонстрировал достаточную доказательную базу, позволяющую условно рекомендовать его пациентам с ОА любой локализации. Данные свидетельствуют о том, что дулоксетин обладает эффективностью в лечении ОА при применении отдельно или в комбинации с НПВП, однако обладает недостаточно благоприятным профилем безопасности и переносимости. Трамадол и другие опиоидные анальгетики условно рекомендованы пациентам с ОА, когда все терапевтические попытки исчерпаны и имеются противопоказания к приему НПВП и хирургическому вмешательству. Данные опубликованного в 2018 г. метаанализа в очередной раз показали достаточно скромный терапевтический потенциал длительного применения опиоидных анальгетиков и высокий риск токсичности и развития зависимости. Учитывая, что в результате длительного приема эффективность данных препаратов снижается, рекомендовано их использование в минимально возможных дозах в течение как можно более короткого периода времени [6]. Из симптоматических препаратов замедленного действия условно рекомендован только хондроитин сульфат и только для терапии ОА суставов кистей. Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты условно не рекомендуются пациентам с ОА коленного и первого запястно-пястного сустава, настоятельно не рекомендуются пациентам с ОА тазобедренного сустава и применяются при неэффективности нефармакологических методов лечения, локальных и пероральных НПВП и внутрисуставного введения ГК [7]. Настоятельно не рекомендована терапия базисными противовоспалительными препаратами (гидроксихлорохин, метотрексат), ингибиторами фактора некроза опухоли а и антагонистами рецепторов интерлейкина-1. При создании обновленных рекомендаций OARSI (2019 г.) для оценки качества данных об эффективности и безопасности различных терапевтических методов также использовалась методика GRADE с последующим анонимным он-лайн-опросом, в результате которого всем выбранным методам лечения присвоен соответствующий уровень (1A, 1B, 2, 3, 4A, 4B или 5) с учетом локализации ОА и сопутствующей патологии, часто встречающейся у пациентов с ОА и затрудняющей лечение данной патологии. Как и в рекомендациях ACR, в данной работе основной терапевтической стратегией, подходящей всем пациентам с ОА, является использование нефармакологических методов (образовательные программы, физические упражнения, коррекция избыточной массы тела, занятия Тайцзи). К рекомендациям самого высокого уровня (1А) относится применение локальных форм НПВП. Данный метод настоятельно рекомендован пациентам с ОА коленного сустава без сопутствующих заболеваний и с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или сердечнососудистой системы. Побочные эффекты от местных НПВП были минимальными и умеренными. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) являлись незначительные местные кожные реакции. Местные НПВП рекомендованы более настоятельно, чем все пероральные анальгетики, из-за благоприятного баланса эффективности и переносимости, при этом средняя суммарная доза НПВП при местном применении в одной суставной области существенно меньше рекомендуемой пероральной дозы того же препарата [8]. К рекомендациям уровня 1В и 2 относятся пероральный прием НПВП, внутрисуставные инъекции ГК и гиалуроновой кислоты, а также дулоксетин при сочетании ОА с хронической болью и депрессией. Применение пероральных НПВП условно рекомендовано пациентам с ОА без сопутствующих заболеваний. Для пациентов с сопутствующими заболеваниями ЖКТ неселективные НПВП предлагается применять совместно с ингибиторами протонной помпы или использовать селективные ингибиторы циклооксигеназы 2-го типа. У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы прием НПВП в целом не рекомендован, однако при необходимости НПВП с более бла- Вольтарен Для облегчения боли в суставах до 12 часов без таблеток** ** Predel HG et al. Efficacy and Safety of Diclofenac Diethylamine 2.32% Gel in Acute Ankle Sprain. Med Sci Sports Exerc. 2012 Sep;44(9):1629-36. Применение препарата Вольтарен Эмульгель 2,32% каждые 12 часов обеспечивало длительное * Наносить каждые 12 часов. Инструкция по медицинскому применению. облегчение боли и улучшение функции при неосложненном растяжении связок лодыжки без применения пероральных НПВП Л П-002267 от 04.10.2013 АО «ГлаксоСмитКляйн Хелскер», Российская Федерация, 123112, г. Москва, Пресненская наб., д. 10, пом. Ill, комн. 9, эт 6. Тел.: 8 495 777 9 8 50. Товарный знак принадлежит или используется Группой Компаний ГлаксоСмитКляйн | CHRUS/CHVOLT/0003/19 МАТЕРИАЛ ПРЕДНАЗНАЧЕН ДЛЯ СОТРУДНИКОВ СИСТЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ гоприятным профилем безопасности может применяться в минимально возможной дозе и максимально коротким курсом [9, 10]. Использование внутрисуставных ГК и гиалуроновой кислоты условно рекомендовано пациентам с ОА коленного сустава независимо от сопутствующей патологии. При этом отмечено, что если инъекции ГК обеспечивают относительно кратковременное облегчение боли, то гиалуроновая кислота может сохранять свою эффективность после 12 нед лечения и имеет более благоприятный, по сравнению с ГК, долгосрочный профиль безопасности. К условно не рекомендуемым методам лечения (уровни 3, 4А, 4В) отнесены парацетамол, бисфосфонаты, симптоматические препараты замедленного действия, а использование пероральных и трансдермальных опиоидов категорически не рекомендовано (уровень 5). Таким образом, во всех указанных рекомендациях особо подчеркивается важность сочетания медикаментозных и немедикаментозных методов лечения. Большое значение придается образовательным программам, которые ориентируют пациентов прежде всего на изменение образа жизни, снижение избыточной массы тела, занятие лечебной физкультурой, а также способствуют пониманию пациентом природы заболевания и механизмов разных методов лечения. Учитывая, что в настоящее время важность роли хронического низкоинтенсивного (lowgrade) воспаления в развитии и прогрессировании ОА не вызывает сомнений [11-13], все большее место в современных клинических рекомендациях отводится противовоспалительной терапии. Одно из ведущих мест в лечении ОА занимает применение локальных форм НПВП в качестве первого противовоспалительного средства. Хороший терапевтический потенциал топических НПВП был продемонстрирован во многих РКИ и метаанализах [14-22], показавших сопоставимую эффективность местных и пероральных НПВП в терапии ОА коленного сустава, включая исследования head-to-head продолжительностью до 12 нед [14]. В целом индекс NNT (numbers needed to treat - число больных, которых нужно пролечить до достижения 50% улучшения) для всех топических НПВП оценивался в диапазоне 7-17 [22]. Анализируя результаты исследований реальной клинической практики, F. Rannou и соавт. подтвердили, что местные НПВП оказывают умеренное обезболивающее действие с эффективностью, аналогичной таковой у пероральных НПВП, однако с более благоприятным соотношением риск : польза [23]. Топические и пероральные НПВП демонстрировали эквивалентный эффект в отношении боли в коленном суставе в течение 1 года терапии с меньшим количеством НЯ из-за более низкой системной абсорбции топических НПВП по сравнению с пероральными. Полученные данные позволили авторам сделать вывод, что местные НПВП могут быть предпочтительным вариантом лечения, особенно у пациентов с ОА в возрасте 75 лет и старше, а также у пациентов с сопутствующими заболеваниями или повышенным риском развития сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных или почечных побочных эффектов. Кроме того, применение местных НПВП при воспалительных ревматических заболеваниях приводит к 40% снижению потребности в сопутствующих пероральных НПВП. Сходные данные получены в результате недавно проведенного систематического обзора и метаанализа, включавшего 36 РКИ (7900 пациентов с ОА) и 7 наблюдательных исследований (218 074 пациента), посвященных исследованию эффективности и безопасности локальных НПВП при ОА [24]. Продемонстрировано, что местные НПВП превосходили плацебо по обезболивающему эффекту (стандартизированная средняя разница - SMD=-0,30, 95% доверительный интервал - ДИ от -0,40 до -0,20) и улучшению функции (SMD=-0,35, 95% ДИ от -0,45 до -0,24) при ОА. Из всех местных НПВП пластыри диклофенака наиболее эффективны Таблица 3. Характеристика исследований, включенных в систематический обзор безопасности применения локальных форм НПВП [25] Исследование, год Локализация ОА Возраст, лет (основная -контрольная группа) Длительность исследования, нед Диклофенак R. Altman и соавт., 2009 [26] Суставы кисти 63-64 8 H. Baraf и соавт., 2010 [27] Коленный сустав 62-61 12 H. Barthel и соавт., 2009 [28] Коленный сустав 60-59 12 P Bruhlmann, B. Michel, 2003 [29] Коленный сустав 64-65 2 R. Dreiser, М. Tisne-Camus, 1993 [30] Коленный сустав 67-65 2 F Niethard и соавт., 2005 [31] Коленный сустав 66-66 3 Кетопрофен P. Conaghan и соавт. 2013 [32] Коленный сустав 62-60 12 W. Kneer и соавт. 2013 [33] Коленный сустав 62-62 12 M. Rother и соавт. 2007 [34] Коленный сустав 63-63 6 M. Rother, P Conaghan, 2013 [35] Коленный сустав 62-63 12 Ибупрофен J. Rovensky и соавт., 2001 [36] Коленный сустав 63-64 1 K. Trnavsky и соавт., 2004 [37] Коленный сустав 67-67 1 G. Varadi и соавт., 2013 [38] Коленный сустав 61-62 2 Пироксикам A. Allegrini и соавт., 2009 [39] Поясничный отдел позвоночника 51-51 1 Нимесулид H. Ergun и соавт., 2007 [40] Коленный сустав 54-53 4 при болях (SMD=-0,81, 95% ДИ от -1,12 до -0,52), а пироксикам - для улучшения функциональной способности суставов по ОА (SMD=-1,04, 95% ДИ от -1,60 до -0,48) по сравнению с плацебо. Никаких серьезных НЯ со стороны ЖКТ и почек не отмечено. Безопасность использования локальных форм НПВП продемонстрирована в опубликованном в 2019 г. метаанализе [25], включавшем 19 РКИ. Восемь работ посвящено диклофенаку, 4 - кетопрофену, 3 - ибупрофену и по одному исследованию - элтенаку, пироксикаму, нимесулиду и S-флурбипрофену. Продолжительность исследования варьировала от 1 до 12 нед. Характеристика исследований, включенных в систематический обзор безопасности применения локальных форм НПВП, представлена в табл. 3. Согласно полученным данным статистически значимого увеличения риска развития серьезных НЯ для топических НПВП по сравнению с плацебо не отмечено. Так, отношение шансов для осложнений со стороны ЖКТ составило 0,96 (95% ДИ 0,73-1,27), сосудов - 1,21 (95% ДИ 0,72-2,03), сердца - 2,26 (95% ДИ 0,86-5,94). Таким образом, в данном метаанализе представлены убедительные доказательства того, что местные НПВП могут считаться безопасными для лечения ОА. Показано, что профиль безопасности топических НПВП аналогичен профилю безопасности плацебо в большом количестве РКИ, при этом особое значение имеет низкая желудочно-кишечная токсичность, что делает топический путь предпочтительнее перорального приема. В заключение следует отметить, что оптимальное ведение пациентов с ОА требует комплексного, мультимодального подхода, совместного принятия решений врачом и пациентом для выбора наиболее безопасной и эффективной терапии. НПВП продолжают оставаться «краеугольным камнем в лечении ОА» [41], а локальные формы являются первым шагом противовоспалительной терапии. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Elena Iu. Pogozheva

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: dr.pogozheva@gmail.com
Moscow, Russia

Vera N. Amirdzhanova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Moscow, Russia

Andrey E. Karateev

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Moscow, Russia

References

Supplementary files