Features of clinical manifestations and diagnostics of pulmonary tuberculosis and opportunistic lung infections combination in adult patients with advanced HIV infection and immunodeficiency

Full Text

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2017 г. туберкулез послужил причиной 1,3 млн смертей (в диапазоне 1,2-1,4 млн) среди ВИЧ-отрицательных людей и еще было 300 тыс. смертей от туберкулеза (в диапазоне 266 тыс.-335 тыс.) среди ВИЧ-положительных, из которых 85% больных не получали антиретровирусную терапию (АРВТ), но сведения об оппортунистических заболеваниях у этих больных не приводятся [1]. В Российской Федерации продолжается рост впервые выявленных больных туберкулезом, взятых на учет противотуберкулезных диспансеров, их процент увеличился с 6,1% в 2010 г. до 21,0% в 2018 г., а умерших от всех причин пациентов соответственно с 11,7 до 36,4%. Ситуация осложняется еще тем, что доля пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с CD4+ лимфоцитами менее 200 в 1 мкл крови, которые болеют туберкулезом, нарастает, и если в 2010 г. она составляла 11,3%, то в 2018 г. - 22,8%, но статистические данные об оппортунистических инфекциях легких (ОИЛ) отсутствуют [2]. В Федеральных клинических рекомендациях по диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией также отсутствуют данные по диагностике и лечению ОИЛ у больных туберкулезом на поздних стадиях ВИЧ-инфекции [3]. В зарубежной и отечественной литературе имеются публикации по клиническим проявлениям и диагностике туберкулеза и ОИЛ у больных с ВИЧ/СПИД [4-16]. При этом нет сведений по особенностям клиники и диагностики одновременного сочетания туберкулеза органов дыхания (ТОД) с ОИЛ в сравнительном аспекте только с ТОД, но без ОИЛ у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с иммунодефицитом. В данной публикации обобщены результаты наших исследований по сочетанию ТОД c Mycobacterium tuberculosis и с ОИЛ, вызываемыми Mycobacterium nontuberculosis, Pneumocystis jiroveci, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Herpes simplex virus и Cytomegalovirus hominis [17-29]. При этом впервые рассматриваются вопросы сложности диагностики сочетанной патологии, развивающейся на фоне поражения легких, вызываемой непосредственно ВИЧ и проявляющейся в виде лимфоидной (ЛИП) и неспецифической интерстициальной пневмонии (НИП), первичной легочной гипертензии (ПЛГ) и повышенной реактивности бронхов, ведущей к высокой частоте развития хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [8, 30, 31]. При этом делается акцент, что одновременное сочетание нескольких патологий представляет собой совершенно новое качество единой болезни и требует совершенно новых подходов в этиологической диагностике сочетания ТОД с ОИЛ с использованием комплекса современных лабораторных и инструментальных исследований, что остается практически неизученным. Цель - изучить особенности клинических проявлений и диагностики сочетания ТОД с ОИЛ у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с иммунодефицитом. Материалы и методы В исследование были включены 338 впервые выявленных больных ТОД с выделением M. tuberculosis, в возрасте 2560 лет, со стадией 4В и 5 ВИЧ-инфекции в фазе прогрессирования и без АРВТ, мужчин - 223 (66,0±2,6%) и женщин -115 (34,0±2,6%). У вех пациентов M. tuberculosis были выявлены в диагностическом материале из респираторного тракта (мокрота, бронхоальвеолярный лаваж и биоптаты, полученные при бронхоскопическом исследовании) при микроскопии по Циль-Нельсену, при посеве на питательную среду Левенштейна-Йенсена и в системе BACTEC [3]. Все больные постоянно употребляли наркотические и психоактивные вещества, алкогольные напитки, табачные изделия, а также страдали вирусным гепатитом С или В и ХОБЛ. Длительность ВИЧ-инфекции составляла 5-8 лет, и все пациенты состояли на учете СПИД-центра, который практически не посещали ввиду социальной дезадаптации и отсутствия приверженности обследованию и лечению. ТОД был выявлен при обращении пациентов в лечебные учреждения первичной медико-санитарной помощи или в СПИД-центр с симптомами острого воспалительного респираторного заболевания. Все 338 пациентов были госпитализированы в туберкулезную больницу в специализированное отделение для больных туберкулезом с ВИЧ-инфекцией. Для выявления этиологии ОИЛ проводилось клинико-лабораторное, иммунологическое и молекулярно-генетическое (полимеразная цепная реакция - ПЦР) исследование диагностического материала респираторного тракта, а также спинномозговой и плевральной жидкости, крови, мочи, кала. Также использовались компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, магнитно-резонансная томография и ультразвуковое исследование внутренних органов, цитологическое и гистологическое исследование биопсийного материала внутригрудных и периферических лимфатических узлов и различных органов [30, 31]. На основании комплексного обследования 338 больных ТОД были рандомизированы на основную группу и группу сравнения. В основную группу были включены 169 пациентов с ТОД, у которых были выявлены M. tuberculosis и возбудители ОИЛ различной этиологии. В этой группе у 26 больных диагностировано сочетание ТОД с микобактериозом легких (МЛ), у 20 - ТОД с пневмоцистной пневмонией (ПЦП), у 26 - ТОД с внебольничной пневмонией, у 21 - ТОД с внутрибольничной пневмонией, у 28 - ТОД с кандидозной пневмонией (КП), у 26 - ТОД с герпес-вирус-ной пневмонией (ГВП) и у 22 - ТОД с цитомегаловирусным пневмонитом (ЦМВП). Группу сравнения составили также 169 больных ТОД, у которых были выявлены M. tuberculosis, но не были обнаружены вышеперечисленные возбудители ОИЛ. Больные отобраны по принципу копия-пара и были количественно равные и идентичные по возрастным, половым, социальным и клиническим параметрам с каждой из основных групп сочетания ТОД с ОИЛ на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с иммунодефицитом. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Microsoft Office Excel 2010 с вычислением среднего показателя в группе и стандартной ошибки среднего, доверительного интервала. Критерий достоверности р определялся по таблице Стьюдента. Статистически значимыми различия признавались при значении p<0,05, а недостоверными - р>0,05. При статистической обработке клинического материала учитывались относительные величины и их ошибки и достоверность количественных признаков. Результаты и обсуждение Сочетание ТОД с МЛ у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с иммунодефицитом У 26 больных основной группы с сочетанием ТОД с МЛ при микробиологическом исследовании диагностического материала была выявлена культура M. tuberculosis и M. nontuberculosis в двух последовательных посевах на питательные среды, что позволило, в соответствии с критериями Американского и Британского торакальных обществ, установить диагноз МЛ и исключить колонизацию M. nontuberculosis респираторного тракта [32-34]. Видовую принадлежность M. nontuberculosis устанавливали путем молекулярно-генетической идентификации методом ПЦР с использованием наборов ДНК-стрипов Hain Lifescience (Германия) и GenoType Mycobacterium CM и GenoType Mycobacterium AS [19, 27]. При этом были идентифицированы Mycobacterium avium complex у 22 (84,6±7,1%) больных, Mycobacterium kansasii - у 2 (7,7±5,2%), Mycobacterium fortuitum - у 1 (3,8±3,8%) и Mycobacterium xenopi -у 1 (3,8±3,8%). Группу сравнения составили также 26 больных ТОД с выявлением M. tuberculosis, которые были идентичны по всем параметрам с основной группой. Клиническая картина у 26 больных основной группы и 26 - группы сравнения существенно не отличалась и характеризовалась выраженным синдромом интоксикации, бронхолегочными проявлениями и симптомами поражения других органов и систем. Вместе с тем у пациентов основной группы чаще отмечались боль в животе и диарея, а при КТ и ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлялись увеличенные внутрибрюшные лимфатические узлы, сливавшиеся в конгломераты. Однако эти клинические особенности подтверждались только при выявлении M. nontuberculosis. Среди больных основной группы и группы сравнения туберкулез имел генерализованный характер с множественными поражениями различных органов. К тому же были диагностированы и другие ОИЛ: ПЦП была у 6 пациентов основной группы и 3 - группы сравнения, КП соответственно у 6 и 8, ГВП - у 8 и 4 и ЦМВП - у 12 и 4. В основной группе с сочетанием ТОД с МП у 26 пациентов среднее количество CD4+ лимфоцитов составляло 15,0±0,35 кл./мкл крови, а в группе сравнения с ТОД у 26 -19,7±0,44 кл./мкл (р>0,05). При этом у больных основной группы и группы сравнения вирусная нагрузка составляла более 500 000 РНК ВИЧ-копий/мл крови. На КТ органов грудной клетки у больных основной группы и группы сравнения визуализируется комплекс сочетания трех основных патологических синдромов. Во-первых, синдром диссеминации, представленный очагами различных размеров, с тенденцией к слиянию и развитием деструкции легочной ткани. Во-вторых, синдром аденопатии, представленный двухсторонним увеличением внутригрудных лимфатических узлов. В-третьих, синдром патологии легочного рисунка, представленный уплотнением интерстициальной ткани с диффузным понижением прозрачности легочной ткани, смазанностью и усилением легочного рисунка по типу «матового стекла», который имел «сетчатый» характер вследствие развития специфической интерстициальной пневмонии при лимфогематогенной диссеминации, на фоне чего выявляется уплотнение междолевой и висцеральной плевры. В этих случаях не последнюю роль играло одновременное сочетание ТОД и МЛ, а также наслоение поражения легких непосредственно ВИЧ-инфекцией, и не исключалось развитие подобных изменений, связанных и с проявлениями ПЦП, КП, ГВП и ЦМВП. Различие было возможным только при выявлении M. tuberculosis, M. nontuberculosis и других ОИЛ. Таким образом, сочетание ТОД с МП и ТОД у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции проявляется выраженным иммунодефицитом при количестве CD4+ лимфоцитов менее 20 кл./мкл крови и высокой вирусной нагрузке. При таком одновременном сочетании нескольких болезней легких практически у всех пациентов клиническая картина и визуальные изменения на КТ органов грудной клетки были однотипными, что не представляло возможности дифференцировать данные патологии. Это ставит вопрос о своевременной диагностике с использованием микробиологических и молекулярно-генетических исследований для выявления M. tuberculosis, M. nontuberculosis и возбудителей других ОИЛ, что необходимо для адекватного этиологического лечения. Сочетание ТОД с ПЦПу больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции У 20 больных основной группы с сочетанием ТОД с ПЦП при микробиологическом, паразитологическом и ПЦР-ис-следовании выявлены M. tuberculosis и P jiroveci. Для обнаружения P jiroveci использовалось микроскопическое исследование диагностического материала респираторного тракта при окраске по Романовскому-Гимзе и по Гомори и реакция иммунофлюоресценции (РИФ) с моно- и поликлональными антителами. Дополнительно учитывались снижение функции внешнего дыхания, снижение сатурированного кислорода и повышение суммарной активности лактатдегидрогеназы в крови [30, 31]. Группу сравнения составили также 26 больных ТОД с выявлением M. tuberculosis, которые были идентичны по всем параметрам с основной группой. Клиническая картина у 20 больных основной группы и у 20 - группы сравнения была схожая и характеризовалась выраженным синдромом интоксикации, бронхолегочными проявлениями и симптомами поражения других органов и систем. У больных основной группы были высокая температура тела, мучительный коклюшеподобный кашель и прогрессирующая одышка. Однако эти клинические особенности подтверждались только при выявлении P. jiroveci. Среди больных основной группы и группы сравнения туберкулез имел генерализованный характер с множественными поражениями различных органов. К тому же были диагностированы и другие ОИЛ: КП была у 14 пациентов основной группы и у 9 - группы сравнения; МП соответственно у 4 и 4, ГВП - у 11 и 6 и ЦМВП - у 7 и 5. В основной группе с сочетанием ТОД с ПЦП у 20 пациентов среднее количество CD4+ лимфоцитов составляло 14,1±0,64 кл./мкл крови, а в группе сравнения с ТОД у 26 -19,7±0,44 кл./мкл (р>0,05). При этом у больных основной группы и группы сравнения вирусная нагрузка составляла более 500 000 РНК ВИЧ-копий/мл крови. На КТ органов грудной клетки у больных основной группы и группы сравнения визуализируется комплекс сочетания трех основных патологических синдромов. Во-первых, синдром диссеминации, представленный очагами различных размеров, с тенденцией к слиянию и развитием деструкции легочной ткани. Во-вторых, синдром аденопатии, представленный двухсторонним увеличением внутри-грудных лимфатических узлов. В-третьих, синдром патологии легочного рисунка, представленный уплотнением интерстициальной ткани с диффузным понижением прозрачности легочной ткани, смазанностью и усилением легочного рисунка по типу «матового стекла», который имел «сетчатый» характер вследствие развития специфической интерстициальной пневмонии при лимфогематогенной диссеминации, на фоне чего выявляется уплотнение междолевой и висцеральной плевры. В этих случаях не последнюю роль играло одновременное сочетание ТОД и ПЦП, а также наслоение поражения легких непосредственно ВИЧ-инфекцией, и не исключалось развитие подобных изменений, связанных и с проявлениями КП, МП, ГВП и ЦМВП. Различие было возможным только при выявлении M. tuberculosis, P. jiroveci и других ОИЛ. Таким образом, сочетание ТОД с ПЦП и ТОД у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции проявляется выраженным иммунодефицитом при количестве CD4+ лимфоцитов менее 20 кл/мкл крови и высокой вирусной нагрузке. При таком одновременном сочетании нескольких болезней легких практически у всех пациентов клиническая картина заболевания и визуальные изменения на КТ органов грудной клетки были однотипными, что не представляло возможность дифференцировать эти патологии. Это ставит вопрос о своевременной диагностике с использованием микробиологических, молекулярно-генетических и иммунологических исследований для выявления M. tuberculosis, P. jiroveci и возбудителей других ОИЛ, что необходимо для адекватного этиологического лечения. Сочетание ТОД с внебольничной пневмонией, вызванной S. pneumoniae, у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции У 26 больных основной группы с сочетанием ТОД с вне-больничной пневмонией при микробиологическом и ПЦР-исследовании выявлены M. tuberculosis и S. pneumoniae. Для обнаружения S. pneumoniae использовались микроскопическое исследование диагностического материала при окраске по Граму и получение культуры в двух последовательных посевах на питательные среды для исключения колонизации S. pneumoniae респираторного тракта. Применялись также РЛА для выявления антигенов и антител и определение пневмококкового антигена в моче [30, 31]. Группу сравнения составили также 26 больных ТОД с выявлением M. tuberculosis, которые были идентичные по всем параметрам с основной группой. У больных основной группы сочетание ТОД с внеболь-ничной пневмонией S. pneumoniae было выявлено до госпитализации в туберкулезную больницу в специализированное отделение для больных туберкулезом с ВИЧ-инфекцией. Клиническая картина у 26 пациентов основной группы и 26 - группы сравнения практически не различалась и характеризовалась выраженным синдромом интоксикации, бронхолегочными проявлениями и симптомами поражения других органов и систем. В основной группе кашель был более выражен, мокрота имела гнойный характер с кровохарканьем, были бронхоспазм и легочно-сердечная недостаточность. Однако эти клинические особенности подтверждались только при выявлении S. pneumoniae. Среди больных основной группы и группы сравнения туберкулез имел генерализованный характер с множественными поражениями различных органов. К тому же были диагностированы и другие ОИЛ: ПЦП была у 5 пациентов основной группы и у 4 - группы сравнения, КП соответственно у 21 и 19, ГВП - у 18 и 7 и ЦМВП - у 9 и 5. В основной группе с сочетанием ТОД с внебольничной пневмонией у 26 пациентов среднее количество CD4+ лимфоцитов составляло 15,0±0,25 кл./мкл крови, а в группе сравнения с ТОД у 26 - 19,7±0,44 кл./мкл крови (р>0,05). При этом у больных основной группы и группы сравнения вирусная нагрузка составляла более 500 000 РНК ВИЧ-копий/мл крови. На КТ органов грудной клетки у больных основной группы и группы сравнения визуализируется комплекс сочетания 3 основных патологических синдромов. Во-первых, синдром диссеминации, представленный очагами различных размеров, с тенденцией к слиянию и развитием деструкции легочной ткани. Во-вторых, синдром аденопатии, представленный двухсторонним увеличением внутригрудных лимфатических узлов. В-третьих, синдром патологии легочного рисунка, представленный уплотнением интерстициальной ткани с диффузным понижением прозрачности легочной ткани, смазанностью и усилением легочного рисунка по типу «матового стекла», который имел «сетчатый» характер, вследствие развития специфической интерстициальной пневмонии при лимфогематогенной диссеминации, на фоне чего выявляется уплотнение междолевой и висцеральной плевры. В то же время у пациентов основной группы чаще визуализировались инфильтраты с просветами бронхов на их фоне, преимущественно в нижних долях легких с образованием мелких абсцессов, а у более 1/2 больных - c развитием экссудативного плеврита. В этих случаях не последнюю роль играло одновременное сочетание ТОД и МЛ, а также наслоение поражения легких непосредственно ВИЧ-инфекцией, и не исключалось развитие подобных изменений, связанных и с проявлениями КП, ПЦП, ГВП и ЦМВП. Различие было возможным только при выявлении M. tuberculosis, S. pneumoniae и других ОИЛ. Таким образом, сочетание ТОД с внебольничной пневмонией и ТОД у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции проявляется выраженным иммунодефицитом при количестве CD4+ лимфоцитов менее 20 кл./мкл крови и высокой вирусной нагрузке. При таком одновременном сочетании нескольких болезней легких практически у всех пациентов клиническая картина заболевания и визуальные изменения на КТ органов грудной клетки были однотипными, что не представляло возможности дифференцировать эти патологии. Это ставит вопрос о своевременной диагностике с использованием микробиологических, молекулярно-генетических и иммунологических исследований для выявления M. tuberculosis, S. pneumoniae и возбудителей других ОИЛ, что необходимо для адекватного этиологического лечения. Сочетание ТОД с внутрибольничной пневмонией, вызванной S. aureus, у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции У 21 больного основной группы сочетания ТОД с внутрибольничной пневмонией при микробиологическом и ПЦР-исследовании выявлены M. tuberculosis и S. aureus. Для обнаружения S. aureus использовались микроскопическое исследование диагностического материала при окраске по Граму и получение культуры в двух последовательных посевах на питательные среды для исключения колонизации респираторного тракта. Выделенную культуру исследовали на наличие коагулазы (коагулазный тест), на способность к ферментативному расщеплению маннита, на способность синтезировать термостабильную ДНКазу, на способность агглютинировать сенсибилизированные эритроциты барана и проводили фаготипирование выделенного штамма [30, 31]. Применялись также РЛА для выявления антигенов и антител и определение пневмококкового антигена в моче [30, 31]. Группу сравнения составил также 21 больной ТОД с выявлением M. tuberculosis, которые были идентичные по всем параметрам с основной группой. У больных основной группы сочетания ТОД с внутрибольничной пневмонией S. aureus был выявлен через 1-2 мес лечения в туберкулезной больнице в специализированном отделении для больных туберкулезом с ВИЧ-инфекцией. Клиническая картина у 21 пациента основной группы и 21 - группы сравнения не различалась и характеризовалась выраженным синдромом интоксикации, бронхолегочными проявлениями и симптомами поражения других органов и систем. В основной группе кашель был более выражен, мокрота имела гнойный характер с кровохарканьем, были бронхоспазм и легочно-сердечная недостаточность. Кроме того, у 15 больных основной группы отмечались гнойные поражения кожи. Однако эти клинические особенности подтверждались только при выявлении S. aureus. Среди больных основной группы и группы сравнения туберкулез имел генерализованный характер с множественными поражениями различных органов. К тому же были диагностированы и другие ОИЛ: ПЦП была у 7 пациентов основной группы и 5 - группы сравнения, КП соответственно у 19 и 16, ГВП - у 15 и 10 и ЦПВП - у 12 и 8. В основной группе с сочетанием с внутрибольничной пневмонией у 20 больных среднее количество CD4+ лимфоцитов составляло 14,5±0,19 кл./мкл крови, а в группе сравнения с ТОД у 20 - 19,7±0,44 кл./мкл крови (р>0,05). При этом у больных основной группы и группы сравнения вирусная нагрузка составляла более 500 000 РНК ВИЧ-копий/мл крови. На КТ органов грудной клетки у больных основной группы и группы сравнения визуализируется комплекс сочетания 3 основных патологических синдромов. Во-первых, синдром диссеминации, представленный очагами различных размеров, с тенденцией к слиянию и развитием деструкции легочной ткани. Во-вторых, синдром аденопатии, представленный двухсторонним увеличением внутри-грудных лимфатических узлов. В-третьих, синдром патологии легочного рисунка, представленный уплотнением интерстициальной ткани с диффузным понижением прозрачности легочной ткани, смазанностью и усилением легочного рисунка по типу «матового стекла», который имел «сетчатый» характер вследствие развития специфической интерстициальной пневмонии при лимфогематогенной диссеминации, на фоне чего выявляется уплотнение междолевой и висцеральной плевры. В то же время у пациентов основной группы чаще визуализировались инфильтраты с просветами бронхов на их фоне, преимущественно в нижних долях легких с образованием мелких абсцессов, а у более 1/2 больных - с развитием экссудативного плеврита и эмпиемы плевры, но эти изменения также встречались у больных группы сравнения. В этих случаях не последнюю роль играло одновременное наслоение поражения легких, непосредственно вызванное ВИЧ-инфекцией, и не исключалось развитие подобных изменений, связанных и с проявлениями ПЦП, КП, ГВП и ЦМВП. Различие было возможным только при выявлении M. tuberculosis, S. aureus и других ОИЛ. Таким образом, сочетание ТОД с внебольничной пневмонией и с ТОД у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции проявляется выраженным иммунодефицитом при количестве CD4+ лимфоцитов менее 20 кл./мкл крови и высокой вирусной нагрузке. При таком одновременном сочетании нескольких болезней легких практически у всех пациентов клиническая картина заболевания и визуальные изменения на КТ органов грудной клетки были однотипными, что не представляло возможности дифференцировать эти патологии. Это ставит вопрос о своевременной диагностике с использованием микробиологических, молекулярно-генетических и иммунологических исследований для выявления M. tuberculosis, S. aureus и возбудителей других ОИЛ, что необходимо для адекватного этиологического лечения. Сочетание ТОД с КП у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с иммунодефицитом У 28 больных основной группы сочетания ТОД с КП при микробиологическом и молекулярно-генетическом исследовании выявлены M. tuberculosis и C. albicans. Для обнаружения C. albicans использовались также микроскопическое исследование, выделение чистой культуру из культуры диагностического материала, а также реакция агглютинации и реакция связывания комплемента для выявления антигенов и антител [30, 31]. Группу сравнения составили также 28 больных ТОД с выявлением M. tuberculosis, которые были идентичные по всем параметрам с основной группой. Клиническая картина у 28 пациентов основной группы и 28 - группы сравнения характеризовалась выраженным синдромом интоксикации, бронхолегочными проявлениями и симптомами поражения других органов и систем. В основной группе кашель носил изнуряющий характер с обильным выделением слизисто-гнойной мокроты с кровохарканьем, были бронхоспазм и легочно-сердечная недостаточность. Кроме КП у всех больных кандидоз имел генерализованный характер с поражением слизистой оболочки полости рта, пищевода, половых органов, перианаль-ной области, кожи, а у 6 пациентов диагностирован канди-дозный менингит и менингоэнцефалит. Однако эти клинические особенности подтверждались только при выявлении C. albicans. Среди больных основной группы и группы сравнения туберкулез имел генерализованный характер с множественными поражениями различных органов. Кроме того, были диагностированы еще и другие ОИЛ: пневмония, вызванная S. pneumoniae, была у 10 пациентов основной группы и у 8 - группы сравнения, пневмония, вызванная S. aureus, соответственно у 9 и 8, ГВП - у 7 и 5 и ЦМВП -у 7 и 5. В основной группе с сочетанием ТОД и внутрибольничной пневмонии у 28 больных среднее количество CD4+ лимфоцитов составляло 15,2±0,41 кл./мкл крови, а в группе сравнения с ТОД у 28 - 19,7±0,44 кл./мкл крови (р>0,05). При этом у больных основной группы и группы сравнения вирусная нагрузка составляла более 500 000 РНК ВИЧ-копий/мл крови. На КТ органов грудной клетки у больных основной группы и группы сравнения визуализируется комплекс сочетания 3 основных патологических синдромов. Во-первых, синдром диссеминации, представленный очагами различных размеров, с тенденцией к слиянию и развитием деструкции легочной ткани. Во-вторых, синдром аденопатии, представленный двухсторонним увеличением внутригрудных лимфатических узлов. В-третьих, синдром патологии легочного рисунка, представленный уплотнением интерстициальной ткани с диффузным понижением прозрачности легочной ткани, смазанностью и усилением легочного рисунка по типу «матового стекла», который имел «сетчатый» характер вследствие развития специфической интерстициальной пневмонии при лимфогематогенной диссеминации, на фоне чего выявляется уплотнение междолевой и висцеральной плевры. В этих случаях не последнюю роль играло одновременное наслоение поражения легких, непосредственно вызванное ВИЧ-инфекцией. Не исключалось развитие подобных изменений, связанных и с проявлениями пневмонии, вызванной S. pneumoniae или S. aureus, ГВП и ЦМВП. Различие было возможным только при выявлении M. tuberculosis, C. albicans и других ОИЛ. Таким образом, сочетание ТОД с КП и с ТОД у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции проявляется выраженным иммунодефицитом при количестве CD4+ лимфоцитов менее 20 кл./мкл крови и высокой вирусной нагрузке. При таком одновременном сочетании нескольких болезней легких практически у всех пациентов клиническая картина заболевания и визуальные изменения на КТ органов грудной клетки были однотипными, что не представляло возможным дифференцировать данные патологии. Это ставит вопрос о своевременной диагностике с использованием микробиологических, молекулярно-генетических и иммунологических исследований для выявления M. tuberculosis, C. albicans и возбудителей других ОИЛ, что необходимо для адекватного этиологического лечения. Сочетание ТОД с ГВПу больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с иммунодефицитом У 26 больных основной группы с сочетанием ТОД с ГВП при микробиологическом, вирусологическом и молекулярно-генетическом исследовании выявлены M. tuberculosis и Herpes simplex virus. Для обнаружения Herpes simplex virus использовались также иммуногистохимический анализ, РИФ, реакция пассивной гемагглютинации (РПГА) и имму-ноферментный анализ (ИФА) с моноклональными вирус-специфическими антителами, а также выделения вируса в культуре фибробластов эмбриона и культуры диплоидных клеток человека и выявление морфологических изменений в окрашенных по Граму или Папаниколау клетках или тканях при световой микроскопии [30, 31]. Группу сравнения составили также 26 больных ТОД с выявлением M. tuberculosis, которые были идентичны по всем параметрам с основной группой. Клиническая картина у 26 больных основной группы и у 26 - группы сравнения была схожая и характеризовалась выраженным синдромом интоксикации, бронхолегочными проявлениями и симптомами поражения других органов и систем. У больных основной группы были высокая температура тела, мучительный коклюшеподобный кашель и прогрессирующая одышка, при этом на слизистых и на коже наблюдались высыпания сгруппированных везикулярных пузырьков, и поражение центральной нервной системы диагностировано у 5 пациентов. Однако эти клинические особенности подтверждаются только при выявлении Herpes simplex virus. Среди больных основной группы и группы сравнения туберкулез имел генерализованный характер с множественными поражениями различных органов. К тому же были диагностированы и другие ОИЛ: КП была у 7 пациентов основной группы и у 9 -группы сравнения; МЛ соответственно у 3 и 3 и ПЦП -у 6 и 4. В основной группе с сочетанием ТОД с ЦМВП у 26 пациентов среднее количество CD4+ лимфоцитов составляло 18,1±0,39 кл./мкл крови, а в группе сравнения с ТОД у 26 -19,7±0,44 кл./мкл крови (р>0,05). При этом у больных основной группы и группы сравнения вирусная нагрузка составляла более 500 000 РНК ВИЧ-копий/мл крови. На КТ органов грудной клетки у больных основной группы и группы сравнения визуализируется комплекс сочетания 3 основных патологических синдромов. Во-первых, синдром диссеминации, представленный очагами различных размеров, с тенденцией к слиянию и развитием деструкции легочной ткани. Во-вторых, синдром аденопатии, представленный двухсторонним увеличением внут-ригрудных лимфатических узлов. В-третьих, синдром патологии легочного рисунка, представленный уплотнением интерстициальной ткани с диффузным понижением прозрачности легочной ткани, смазанностью и усилением легочного рисунка по типу «матового стекла», который имел «сетчатый» характер вследствие развития специфической интерстициальной пневмонии при лимфогематогенной диссеминации, на фоне чего выявляется уплотнение междолевой и висцеральной плевры. Данные патологические синдромы визуально практически не различались у 26 больных основной группы с сочетанием ТОД с ГВП и у 26 - группы сравнения. В этих случаях не последнюю роль играло одновременное сочетание ТОД и ГВП, а также наслоение патологических поражений легких, вызванных непосредственно ВИЧ-инфекцией, и не исключалось развитие подобных изменений, связанных и с проявлениями ПЦП, КП и МЛ. Различие было возможным только при выявлении M. tuberculosis, Herpes simplex virus и других ОИЛ. Таким образом, сочетание ТОД с ГВП у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции проявляется выраженным иммунодефицитом при количестве CD4+ лимфоцитов менее 20 кл./мкл крови и высокой вирусной нагрузке. При таком одновременном сочетании нескольких болезней легких практически у всех пациентов клиническая картина заболевания и визуальные изменения на КТ органов грудной клетки были однотипными, что не представляло возможности дифференцировать эти патологии. Это ставит вопрос о своевременной диагностике с использованием микробиологических, молекулярно-генетических и иммунологических исследований для выявления M. tuberculosis, Herpes simplex virus и возбудителей других ОИЛ, что необходимо для адекватного этиологического лечения. Сочетание ТОД с ЦМВПу больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с иммунодефицитом У 22 больных основной группы с сочетанием ТОД с ЦМВП при микробиологическом, вирусологическом и молекулярно-генетическом исследовании выявлены M. tuberculosis и Cytomegalovirus hominis. Для обнаружения Cytomegalovirus hominis использовались также иммуногистохимический анализ, РИФ, РПГА и ИФА с моноклональными вирус-специфическими антителами, а также выделения вируса в культуре фибробластов эмбриона и культуры диплоидных клеток человека и выявление морфологических изменений в окрашенных по Граму или Папаниколау клетках или тканях при световой микроскопии [30, 31]. Группу сравнения составили также 22 больных с ТОД с выявлением M. tuberculosis, которые были идентичные по всем параметрам с основной группой. Клиническая картина у 22 больных основной группы и у 22 - группы сравнения была схожая и характеризовалась выраженным синдромом интоксикации, бронхолегочными проявлениями и симптомами поражения других органов и систем. У больных основной группы были высокая температура тела, мучительный коклюшеподобный кашель и прогрессирующая одышка, при этом на слизистых и на коже отмечались высыпания, представленные петехиальной или везикуло-буллезной сыпью, и поражение центральной нервной системы диагностировано у 8 пациентов. Однако эти клинические особенности подтверждаются только при выявлении Cytomegalovirus hominis. Среди больных основной группы и группы сравнения туберкулез имел генерализованный характер с множественными поражениями различных органов. К тому же были диагностированы и другие ОИЛ: КП была у 11 пациентов основной группы и у 9 - группы сравнения; МЛ соответственно у 5 и 5 и ПЦП - у 5 и 7. В основной группе с сочетанием ТОД с ЦМВП у 22 пациентов среднее количество CD4+ лимфоцитов составляло 16,1±0,35 кл./мкл крови, а в группе сравнения с ТОД у 22 -19,7±0,44 кл./мкл крови (р>0,05). При этом у больных основной группы и группы сравнения вирусная нагрузка составляла более 500 000 РНК ВИЧ-копий/мл крови. На КТ органов грудной клетки у больных основной группы и группы сравнения визуализируется комплекс сочетания 3 основных патологических синдромов. Во-первых, синдром диссеминации, представленный очагами различных размеров, с тенденцией к слиянию и развитием деструкции легочной ткани. Во-вторых, синдром аденопатии, представленный двухсторонним увеличением внутри-грудных лимфатических узлов. В-третьих, синдром патологии легочного рисунка, представленный уплотнением интерстициальной ткани с диффузным понижением прозрачности легочной ткани, смазанностью и усилением легочного рисунка по типу «матового стекла», который имел «сетчатый» характер вследствие развития специфической интерстициальной пневмонии при лимфогематогенной диссеминации, на фоне чего выявляется уплотнение междолевой и висцеральной плевры. В этих случаях не последнюю роль играло одновременное сочетание ТОД и ЦМВП, а также наслоение патологических поражений легких, вызванных непосредственно ВИЧ-инфекцией, и не исключалось развитие подобных изменений, связанных и с проявлениями КП, МП и ПЦП. Различие было возможным только при выявлении M. tuberculosis, Cytomegalovirus ho-minis и других ОИЛ. Таким образом, сочетание ТОД с ЦМВП у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции проявляется выраженным иммунодефицитом при количестве CD4+ лимфоцитов менее 20 кл./мкл крови. Клиническая картина заболевания и визуальные изменения на КТ органов грудной клетки были практически однотипными, что не представляло возможность дифференцировать эти патологии. Это ставит вопрос о своевременной диагностике с использованием микробиологических, молекулярно-генетических и иммунологических исследований для выявления M. tuberculosis, Cytomegalovirus hominis и возбудителей других ОИЛ, что необходимо для адекватного этиологического лечения. Заключение Установлено, что среди 169 больных с сочетанием ТОД с выявлением M. tuberculosis и ОИЛ (основная группа) у 26 пациентов диагностирован МЛ с обнаружением M. nontuberculosis, у 20 - ПЦП - P. jiroveci, у 26 - внебольничная пневмония - S. pneumoniae, у 21 - внутрибольничная пневмония - S. aureus, у 28 - КЛ - C. ulbicans, у 26 - ГВП - Herpes simplex virus и у 22 - ЦМВП - Cytomegalovirus hominis. Больные были в возрасте 25-60 лет со стадией 4В и 5 ВИЧ-инфекции в фазе прогрессирования, с выраженным иммунодефицитом (среднее количество CD4+ лимфоцитов менее 20 в 1 мкл крови), с высокой вирусной нагрузкой (более 500 000 РНК ВИЧ-копий/мл крови) и без АРвТ. При этом длительность ВИЧ-инфекции составляла 5-8 лет, и все они состояли на учете СПИД-центра, который практически не посещали ввиду социальной дезадаптации и отсутствия приверженности обследованию и лечению, так как были постоянными потребителями наркотических и психоактивных веществ, алкогольных напитков, табачных изделий и страдали вирусным гепатитом С или В и ХОБЛ. В группе сравнения у 169 пациентов с ТОД с выявлением M. tuberculosis, но без сочетания с ОИЛ все вышеперечисленные параметры были практически идентичные. Сравнительный анализ клинических проявлений у больных основной группы и группы сравнения установил отсутствие существенных различий. Туберкулез имел генерализованный характер с множественными поражениями и внелегочными проявлениями, что характеризовалось выраженным синдромом интоксикации, бронхолегочными проявлениями и симптомами поражения других органов и систем. Вместе с тем у 169 больных с сочетанием ТОД с ОИЛ имелись некоторые особенности в клинических проявлениях. Это более частое поражение внутрибрюшных лимфатических узлов при МЛ, более выраженные бронхолегочные проявления при ПЦП, внебольничной и внутрибольничной пневмонии, кожные проявления при КП, ГВП и ЦМВП, поражение ЦНИ при ГВП и ЦМВП. Однако подобные особенности в клинических проявлениях развиваются на фоне генерализованного туберкулеза с поражением многих органов и систем, что не позволяет достоверно дифференцировать сочетания ТОД с ОИЛ и только ТОД, и их диагностика возможна только при выявлении M. tuberculosis и этиологии возбудителей других ОИЛ, тем более что у одного больного могут одновременно быть сразу несколько заболеваний. На КТ органов грудной клетки у больных основной группы и группы сравнения визуализируется комплекс сочетания 3 основных патологических синдромов. Во-первых, синдром диссеминации, представленный очагами различных размеров, с тенденцией к слиянию и развитием деструкции легочной ткани. Во-вторых, синдром аденопатии, представленный двухсторонним увеличением внутри-грудных лимфатических узлов. В-третьих, синдром патологии легочного рисунка, представленный уплотнением интерстициальной ткани с диффузным понижением прозрачности легочной ткани, смазанностью и усилением легочного рисунка по типу «матового стекла», который имел «сетчатый» характер вследствие развития специфической интерстициальной пневмонии при лимфогематогенной диссеминации, на фоне чего выявляется уплотнение междолевой и висцеральной плевры. При таком одновременном сочетании нескольких болезней легких практически у всех пациентов визуальные изменения на КТ органов грудной клетки были однотипными, что не представляло возможности дифференцировать эти патологии. В этих случаях не последнюю роль играло одновременное сочетание ТОД с ОИЛ, а также с наслоением поражений легких непосредственно ВИЧ, проявляющихся ЛИП, НИП, ПЛГ и ХОБЛ. Различие было возможным только при выявлении M. tuberculosis и возбудителей других ОИЛ. Таким образом, выявленные особенности в клинических проявлениях и в визуализации патологических изменений на КТ органов грудной клетки у больных с сочетанием ТОД с ОИЛ на поздних стадиях ВИЧ-инфекции ставят вопрос о своевременной микробиологической, паразитологической, вирусологической, молекулярно-генетической и иммунологической диагностике выявления M. tuberculosis и возбудителей других ОИЛ, что необходимо для назначения комплексного индивидуализированного лечения, так как именно данная категория имеет высокую летальность от сочетанной патологии. На основании проведенного исследования предлагаем алгоритм последовательной этиологической диагностики сочетания ТОД с ОИЛ у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с иммунодефицитом. Алгоритм этиологической диагностики ТОД и ОИЛ у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с иммунодефицитом Первичная диагностика: • микроскопия мокроты на кислотоустойчивые микобактерии, P. jiroveci не менее 3 раз; • определение C. albicans в мокроте (количественно) не менее 3 раз; • посев мокроты, крови, мочи и кала на специальные питательные среды на M. tuberculosis, M. nontuberculosis, бактериальную микрофлору (S. pneumoniae, S. aureus) не менее 3 раз; • ПЦР мокроты, крови, мочи и кала на M. tuberculosis, M. nontuberculosis, P. jiroveci, бактериальную микрофлору; Herpes simplex virus, Cytomegalovirus hominis; • ИФА с моноклональными антителами на возбудители ОИЛ. Диагноз поставлен: • лечение ВИЧ-инфекции, туберкулеза и ОИЛ. Нет диагноза: • получение индуцированной мокроты из глубоких отделов дыхательных путей; • исследование методами микроскопии, посева и ПЦР полученного диагностического материала. Нет диагноза: • проведение фибробронхоскопии для получения бронхоальвеолярного лаважа и биоптатов бронхов, лимфатических узлов и легких; цитология, гистология, микроскопия, посев и ПЦР полученного диагностического материала. Нет диагноза: • трансторакальная игловая биопсия легкого, плевры; • цитология, гистология, микроскопия, посев и ПЦР полученного диагностического материала. Нет диагноза: • хирургическая биопсия легкого; • цитология, гистология, микроскопия, посев и ПЦР полученного диагностического материала. Диагноз поставлен: • лечение ВИЧ-инфекции, туберкулеза и ОИЛ. Своевременное установление этиологического диагноза минимизирует стоимость лечения, сокращает сроки госпитализации и сопровождается снижением летальности. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Anastasiia V. Mishina

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; Zakharyin Tuberculosis Clinical Hospital №3

Email: av.mishina@yandex.ru

Vladimir Yu. Mishin

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; Central Research Institute of Tuberculosis; Zakharyin Tuberculosis Clinical Hospital №3

Atadzhan E. Ergeshov

Central Research Institute of Tuberculosis

Aleksandr L. Sobkin

Zakharyin Tuberculosis Clinical Hospital №3

Vladimir V. Romanov

Central Research Institute of Tuberculosis

Aleksandr S. Kononets

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

References

Supplementary files