10 years of ARISTOTLE trial: results and lessons

Full Text

Введение В 2021 г. мировое кардиологическое сообщество отмечает юбилей одного из величайших исследований в клинической медицине - исследования Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) [1]. В 2019 г. это исследование вошло в престижный список «Дюжина Дрэзена: статьи, изменившие клиническую практику с 2000 года» - своеобразный рейтинг, который составил главный редактор журнала «New England Journal of Medicine» D. Drazen. Он охарактеризовал исследование ARISTOTLE как одно из 12 жизнеспасающих исследований, оказавших наиболее значимое влияние на клиническую практику за последние 19 лет [2]. Основной целью исследования было показать, что апиксабан (Эликвис®, «Пфайзер») не менее эффективен, чем варфарин в отношении снижения частоты возникновения инсульта или системной эмболии (СЭ) у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и как минимум одним фактором риска развития инсульта; первичная конечная точка эффективности - инсульт или СЭ [3]. Смерть от всех причин была основной вторичной конечной точкой эффективности. Первичной конечной точкой безопасности были большие кровотечения по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) [4]. В исследование были включены 18 201 пациент в 1034 клинических центрах в 39 странах. В общей сложности 9120 пациентов были рандомизированы в группу апикса-бана и 9081 - в группу варфарина. Группы были сопоставимы по исходным характеристикам: медиана возраста пациентов обеих групп составила 70 лет; 35,3% пациентов были женского пола, а средний балл по шкале CHADS2 - 2,1. Первичная конечная точка (инсульт/СЭ) была зафиксирована у 212 пациентов в группе апиксабана (1,27% в год) и у 265 - в группе варфарина (1,60% в год) [отношение рисков (ОР) - 0,79, 95% доверительный интервал (ДИ) -0,66-0,95; р<0,001 для неменьшей эффективности, р=0,01 для более высокой эффективности]. Частота возникновения геморрагического инсульта была на 49% ниже в группе апиксабана, чем в группе варфарина, а частота возникновения ишемического инсульта (ИИ) или инсульта неуточ-ненного типа оказалась на 8% ниже в группе апиксабана, чем в группе варфарина. Фатальный или инвалидизирую-щий инсульт был зафиксирован у 84 пациентов в группе апиксабана (0,50% в год) и у 117 пациентов в группе варфа-рина (0,71% в год) [ОР 0,71, 95% ДИ 0,54-0,94]. Фатальный инсульт был зафиксирован у 42 пациентов в группе апик-сабана и у 67 пациентов в группе варфарина. Частота возникновения смерти от всех причин была ниже в группе апиксабана, чем в группе варфарина (3,52% в год по сравнению с 3,94% в год; ОР 0,89, 95% ДИ 0,80-0,99; р=0,047). Частота возникновения инфаркта миокарда (ИМ) была также ниже в группе апиксабана, чем в группе варфа-рина, но эта разница не была статистически значимой. Большие кровотечения по критериям ISTH были зафиксированы у 327 пациентов в группе апиксабана (2,13% в год) по сравнению с 462 пациентами в группе варфарина (3,09% в год) [ОР 0,69, 95% ДИ 0,60-0,80; р<0,001]. Обнаружено даже более выраженное снижение частоты возникновения серьезных кровотечений, которые определялись по критериям Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) [5] для кровотечения тяжелой степени, а также по критериям Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) [6] для больших кровотечений. Частота возникновения внутричерепного кровоизлияния составила 0,33% в год в группе апиксабана и 0,80% в год в группе варфарина (ОР 0,42, 95% ДИ 0,30-0,58; р<0,001), а частота возникновения любого кровотечения - 5,8% в год в группе варфарина и 18,1% в год в группе апиксабана, что соответствовало снижению абсолютного риска на 7,7% (р<0,001). По результатам модифицированного анализа чувствительности в intention-to-treat популяции за весь период терапии было отмечено соответствующее 27% относительное снижение частоты возникновения больших кровотечений в группе апиксабана по сравнению с группой варфарина (р<0,001). Таким образом, у пациентов с ФП применение апикса-бана оказалось более эффективным, чем применение вар-фарина в профилактике инсульта/СЭ, сопровождалось меньшей частотой кровотечений и было сопряжено с более низкой смертностью от всех причин. К настоящему времени опубликовано 77 субанализов этого грандиозного исследования (табл. 1). Целый ряд субанализов исследования ARISTOTLE посвящен оценке эффективности и безопасности апиксабана по сравнению с варфарином в подгруппах пациентов с различными сопутствующими заболеваниями. Как известно, одним из независимых факторов риска развития ИИ у пациентов с ФП, включенных в шкалы CHADS2 и CHA2DS2-VASc [7], является сахарный диабет (СД), который встречается примерно у 37% больных с ФП [8]. У больных с ФП и наличием СД риск развития ИИ, СЭ повышен на 40%, риск развития больших кровотечений - на 44%, а сердечно-сосудистой (СС) смерти - на 68% по сравнению с пациентами с ФП без СД [9]. Максимальный риск развития осложнений наблюдается у пациентов с СД на инсулинотерапии. Это, в частности, было установлено в субанализе исследования ARISTOTLE, выполненном R. De Caterina и соавт. [10]. Согласно его результатам, по сравнению с пациентами с ФП без СД ОР развития ИМ у пациентов на инсулинотерапии составил 2,34 (95% ДИ 1,43-3,82; р=0,008), а ОР смерти от всех причин - 1,85 (95% ДИ 1,36-2,53; р=0,001). J. Ezekowitz и соавт. [11] представили результаты субанализа исследования ARISTOTLE, в котором изучали влияние апиксабана на клинические исходы пациентов в зависимости от наличия СД. Среди 18 201 пациента, принимавшего участие в исследовании ARISTOTLE, 4547 (24,9%) имели сопутствующий СД. У пациентов с СД, получающих апиксабан, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин, наблюдалось меньшее количество инсультов/СЭ (ОР 0,75, 95% ДИ 0,53-1,05), были ниже смертность от всех причин (ОР 0,83, 95% ДИ 0,67-1,02) и СС-смертность (ОР 0,89, 95% ДИ 0,66-1,20), реже встречались внутричерепные кровоизлияния (ОР 0,49, 95% ДИ 0,25-0,95). Частота ИМ при лечении апиксабаном и варфарином была сопоставима (ОР 1,02, 95% ДИ 0,62-1,67). Еще одним сопутствующим заболеванием, увеличивающим риск развития как ИИ/СЭ, так и кровотечений у пациентов с ФП, является хроническая болезнь почек (ХБП) [12]. S. Hohnloser и соавт. [13] представили результаты субанализа исследования ARISTOTLE, в котором сравнивали эффективность апиксабана и варфарина у пациентов с ФП в зависимости от функции почек. Состояние почек оценивали по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определяемой по формуле Кокрофта-Голта, по расчетной СКФ - рСКФ CKD-EPI (мл/мин/1,73 м2) и по уровню цистатина С. Исходно у 7518 (42%) пациентов СКФ, определяемая по формуле Кокрофта-Голта (рСКФ), была >80 мл/мин, у 7587 (42%) -между >50 и 80 мл/мин и у 3917 (15%) - <50 мл/мин. Апикса-бан более эффективно, чем варфарин, снижал частоту развития инсульта, смертности и больших кровотечений независимо от функции почек. Эти результаты также не зависели от метода оценки СКФ, хотя частота возникновения больших кровотечений при использовании апиксабана была ниже, чем при использовании варфарина при всех уровнях рСКФ. У больных с рСКФ<50 мл/мин, определяемой как по формуле Кокрофта-Голта (ОР 0,50, 95% Ди 0,38-0,66, р для взаимодействия 0,005), так и по CKD-EPI (ОР 0,48, 95% ДИ 0,37-0,64, р для взаимодействия 0,003), наблюдалось снижение относительного риска развития больших кровотечений [13]. Z. Hijazi и соавт. [14] анализировали изменения функции почек за период наблюдения (в среднем - 1,8 года) и их взаимосвязь с различными исходами. Ухудшение функции Таблица 1. Краткий обзор 77 опубликованных субанализов исследования ARISTOTLE Тема и авторы субанализа Кровотечения Признаки большого кровотечения (Hylek и соавт., 2014) Исходы и ведение больных с большими кровотечениями (Held и соавт., 2015) Кровотечения в анамнезе (De Caterina и соавт., 2016) Небольшие кровотечения (Bahit и соавт., 2016) Кровотечение у пациентов с анемией (Westenbrink и соавт., 2017) Внутричерепное кровоизлияние (Lopes и соавт., 2017) Желудочно-кишечные кровотечения (Garcia и соавт., 2020) Биомаркеры NT-proBNP (Hijazi и соавт., 2013) ФДР-15 (Wallentin и соавт., 2014) D-димер (Christersson и соавт., 2014) Оценка риска с использованием тропонина I (Hijazi и соавт., 2014) Стратификация риска по тропонину Т (Hijazi и соавт., 2014) Сердечный тропонин I и Т (Hijazi и соавт., 2015) Биомаркеры воспаления (Hijazi и соавт., 2016) Шкала ABC для оценки риска кровотечений (Hijazi и соавт., 2016) Шкала ABC для оценки риска инсульта (Hijazi и соавт., 2016) Оценка риска инсульта по уровню биомаркеров (Oldgren и соавт., 2016) Эхокардиографические факторы риска (Vinereanu и соавт., 2017) Шкала ABC для оценки риска инсульта с течением времени (Hijazi и соавт., 2017) Биомаркеры - предикторы смертности при неклапанной ФП (Sharma и соавт., 2018) АДМА и СДМА (Horowitz и соавт., 2018) Шкала ABC для оценки летальности (Hijazi и соавт., 2018) Ожирение и биомаркеры (Sandhu и соавт., 2018) Маркеры коагуляции (Chnstersson и соавт., 2019) ABC-оценка кровотечения при лечении АСК (Hijazi и соавт., 2020) ИЛ-6 и смертность (Auhn и соавт., 2020) Тропонин и пол (Rosjo и соавт., 2020) Клиническая практика Сопутствующий прием амиодарона (Flaker и соавт., 2014) Кардиоверсия (Flaker и соавт., 2014) Вмешательства (Garcia и соавт., 2014) Завершение исследования (Granger и соавт., 2015) Полипрагмазия (Jaspers Focks и соавт., 2016) Критерии снижения дозы (Alexander и соавт., 2016) Дигоксин и смертность при ФП (Lopes и соавт., 2018) Применение антитромботических препаратов/ тромбоэмболические события при ФП (Goto и соавт., 2018) Чрескожное коронарное вмешательство и антитромбоцитарная терапия (Kopin и соавт., 2018) Применение взаимодействующих лекарств (Washam и соавт., 2019) Предшествующая коррекция или замена клапанов сердца (Guimaraes и соавт., 2019) Нестероидные противовоспалительные препараты (Dalgaard и соавт., 2020) Преждевременное прекращение длительного лечения (Camicelh и соавт., 2020) Коррекция дозы (Zeitouni и соавт., 2020) Другие сопутствующие заболевания Предшествующая ИБС (Bahit и соавт., 2013) Клапанная болезнь сердца (Avezum и соавт., 2015) Диабет (Ezekowitz и соавт., 2015) Хроническая обструктивная болезнь легких (Durheim и соавт., 2016) Ожирение (Sandhu и соавт., 2016) Заболевание периферических артерий (Hu и соавт., 2017) Рак (Melloni и соавт., 2017) Сопутствующие пороки митрального или аортального клапана (Vinereanu и соавт., 2018) Дислипидемия (Pol и соавт., 2018) Экстремальная масса тела (Hohnloser и соавт., 2019) Полиморбидность (Alexander и соавт., 2019) Заболевания щитовидной железы (Goldstein и соавт., 2019) Поражение почек Функция почек (Hohnloser и соавт., 2012) Функция почек с течением времени (Hijazi и соавт., 2016) Выраженная ХБП (Stanifer и соавт., 2020) Оценка функции почек (Hijazi и соавт., 2020) Связанные с варфарином Предшествующее применение варфарина (Garcia и соавт., 2013) Контроль МНО (Wallentin и соавт., 2013) Контроль МНО (Guimaraes и соавт., 2019) Риск инсульта и кровотечения CHADS2, CHA2DS2-VASc, HAS-BLED (Lopes и соавт., 2012) Предшествующий инсульт (Easton и соавт., 2012) Систолическая дисфункция левого желудочка и СН (McMurray и соавт., 2013) Возраст (Halvorsen и соавт., 2014) Сопутствующий прием АСК (Alexander и соавт., 2014) Артериальная гипертензия (Rao и соавт., 2015) Пол (Vinereanu и соавт., 2015) Недавно диагностированная ФП (Guimaraes и соавт., 2016) Гетерогенность диабета (De Caterina и соавт., 2020) Иные состояния Типы ФП (Al-Khatib и соавт., 2013) Дозирование лекарств (Alexander и соавт., 2013) Пациенты из Восточной Азии (Goto и соавт., 2014) Экономический анализ США (Cowper и соавт., 2017) Предшествующие падения (Rao и соавт., 2018) Преимущества времени, свободного от событий (Berglund и соавт., 2019) Региональные различия (Bahit и соавт., 2019) Внеклеточные везикулы (Thulin и соавт., 2020) Примечание. МНО - международное нормализованное отношение. почек определялось как ежегодное снижение рСКФ более чем на 20%: оно было выявлено у 13,6% пациентов. У этих пациентов риск развития инсульта/СЭ, большого кровотечения и летального исхода был выше: соответственно ОР 1,53, 95% ДИ 1,17-2,01, ОР 1,56, 95% ДИ 1,27-1,93, ОР 2,31, 95% ДИ 1,98-2,68. Результаты субанализа свидетельствуют о большей эффективности и безопасности апиксабана по сравнению с варфарином во всех подгруппах пациентов, в том числе и у пациентов с ухудшением функции почек за период наблюдения. J. Stanifer и соавт. [15] сравнили безопасность применения апиксабана с применением варфарина у 269 пациентов с ФП и тяжелой ХБП (определяемой как клиренс креатинина от 25 до 30 мл/мин), включенных в исследование ARISTOTLE. Среди пациентов с клиренсом креатинина 25-30 мл/мин в группе апиксабана отмечено значительно меньше количество больших кровотечений (ОР 0,34, 95% ДИ 0,14-0,80) и больших или небольших, но клинически значимых кровотечений (ОР 0,35, 95% ДИ 0,17-0,72) по сравнению с варфарином. Z. Hijazi и соавт. [16] сравнили различные методы оценки рСКФ и их ассоциацию с СС-смертностью и большим кровотечением. Изучали корреляцию 5 методов расчета СКФ: СКФ, основанная на определении креатинина (определяемой по формулам Кокрофта-Голта, Modification of Diet in Renal Disease Study - MDRD, CKD-EPI) и/или с учетом уровня цистатина С (CKD-EPI цистатин С и рСКФ CKD-EPI циста-тин С + креатинин). В результате авторы установили, что наиболее значимым предиктором смертности и кровотечений является СКФ, рассчитанная с учетом уровня цистатина С. Необычной находкой ряда субанализов исследования ARISTOTLE явился тот факт, что ожирение ассоциируется с лучшим прогнозом пациентов с ФП, что согласуется с так называемым «пародоксом» ожирения [3, 17, 18]. Так, согласно субанализу R. Sandhu и соавт. [17], в исследовании ARISTOTLE исходно 22,6% пациентов имели нормальный индекс массы тела (ИМТ), 37,4% - избыточную массу тела и 40,0% страдали ожирением. Окружность талии (ОТ) оценивалась как высокая, если она была >102 см у мужчин и >88 см у женщин. При проведении многофакторного анализа было обнаружено, что более высокий ИМТ ассоциируется с более низким риском смертности от всех причин (избыточная масса тела: ОР 0,67, 95% ДИ 0,59-0,78; ожирение: ОР 0,63, 95% ДИ 0,54-0,74, р<0,0001) и комбинированной конечной точкой ин-сульт/СЭ/ИМ/смертность от всех причин (избыточная масса тела: ОР 0,74, 95% ДИ 0,65-0,84; ожирение: ОР 0,68, 95% ДИ 0,60-0,78; р<0,0001) по сравнению с нормальным ИМТ. У женщин увеличение ОТ ассоциировано с более низким риском смертности от всех причин (на 31%, р=0,001), более низким риском комбинированной конечной точки (на 27%, р=0,001) и более низким риском инсульта/СЭ (на 28%, р=0,048). У мужчин подобной закономерности не обнаружено. Авторы не выявили статистически значимой взаимосвязи ожирения/избыточной массы тела, повышенной ОТ с риском развития больших кровотечений. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что у пациентов с ФП, получающих пероральные антикоагулянты, более высокие значения ИМТ и ОТ ассоциированы с более благоприятным прогнозом. S. Hohnloser и соавт. [18] представили результаты субанализа исследования ARISTOTLE, в котором изучали влияние апиксабана на клинические исходы пациентов с различной массой тела (<60, >60-120, >120 кг). Среди 18 139 пациентов, у которых имелись данные об их массе тела и исходах заболевания, 10,9% вошли в подгруппу с низкой массой тела (<60 кг), 83,6% - в подгруппу средней весовой категории (>60-120 кг) и 5,4% - в подгруппу с большой массой тела (>120 кг). Эффективность апиксабана по сравнению с эффективностью варфарина была одинаковой во всех 3 подгруппах (риск инсульта/СЭ, смертность от всех причин, риск ИМ). Апиксабан имел лучший по сравнению с варфа-рином профиль безопасности во всех 3 подгруппах. При этом у больных с массой тела <60 и >60-120 кг было отмечено большее снижение ОР (соответственно ОР 0,55; 95% ДИ 0,36-0,82 и ОР 0,71; 95% ДИ 0,61-0,83, р для взаимодействия 0,016). У 63,9% больных с ФП имеется сопутствующая ишемическая болезнь сердца (ИБС) [8]. Сочетание этих 2 заболеваний неблагоприятно влияет на прогноз: риск ИМ увеличивается на 14-16%, инсульта - на 119-144% (!), смерти -на 49-72% [19]. В исследовании ARISTOTLE сопутствующую ИБС имели 36,5% больных [20]. В одном из субанализов оценивались эффективность и безопасность апиксабана по сравнению с варфарином в зависимости от наличия сопутствующей ИБС [21]. Было показано, что клинические исходы при применении апиксабана не зависят от наличия или отсутствия ИБС. Так, апиксабан был одинаково эффективен как у пациентов с ФП с наличием сопутствующей ИБС, так и у больных с ФП без ИБС. У пациентов с ИБС и без ИБС частота случаев инсульта/СЭ и смерти от любой причины была одинаковой (соответственно Ор 0,95, 95% дИ 0,71-1,27, р=0,12; ОР 0,96, 95% ДИ 0,81-1,13, р=0,28). Число случаев иМ было меньше при применении апиксабана, чем варфарина, среди пациентов с сопутствующей ИБС и без ИБС. При этом риск возникновения больших кровотечений у пациентов с ФП и ИБС, которые принимали апиксабан, был статистически значимо ниже, чем у больных, получавших терапию варфарином (ОР 0,784, 95% ДИ 0,624-0,985) [21]. Авторы подчеркивают, что у пациентов с ФП апиксабан чаще предотвращал инсульт или СЭ и смерть и вызывал меньше кровотечений, чем вар-фарин, независимо от наличия сопутствующей ИБС. Полученные результаты субанализа убедительно показывают, что применение апиксабана у данных больных с высоким риском осложнений является более эффективной стратегией лечения, чем назначение варфарина. R. Lopes и соавт. [22] сравнивали эффективность и безопасность апиксабана с варфарином в зависимости от риска инсульта и кровотечения, рассчитанного по традиционным шкалам CHADS2, CHA2DS2-VASc и HAS-BLED, используемым для прогнозирования риска инсульта и кровотечения. Апиксабан одинаково эффективно снижал риск развития инсульта/СЭ вне зависимости от суммы баллов (1, 2 или >3) по шкале CHADS2 или CHA2DS2-VASc (1, 2 или >3), а также риск кровотечений (HAS-BLED 0-1, 2 или >3). При этом у пациентов, получавших апиксабан, частота больших кровотечений была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин, вне зависимости от суммы баллов по всем изученным шкалам. На протяжении двух последних десятков лет не прекращаются попытки определить биомаркеры, позволяющие более точно оценить риски инсульта/СЭ и кровотечений у пациентов с ФП, в том числе в отдельных подгруппах пациентов. В этой связи значительное количество субанализов исследования ARISTOTLE посвящено оценке их прогностической значимости (табл. 2). Были изучены следующие биомаркеры: сердечные тропонины, фактор дифференциации роста-15 (ФДР-15), N-концевой натрийуретический пептид про-В-типа (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide - NT-proBNP), D-димер, асимметричный (АДМА) и симметричный (СДМА) диметиларгинин, интерлейкин-6 (ИЛ-6), С-ре-активный белок (СРБ). Сводные данные о прогностической значимости биомаркеров представлены в табл. 2. В отношении риска развития инсульта установлена прогностическая значимость уровней ФДР-15 [23], NT-proBNP [25], D-димера [26], АДмА [27], высокочувствительных (вч) тропонинов Т и I [31, 32]. Уровни ФДР-15 [24], D-димера [25], СДМА [27], вч-тропонинов Т и I [31, 32] были независимыми предикторами повышенного риска больших кровотечений. Как маркеры повышенного риска смерти идентифицированы повышенные уровни ФДР-15 [23], NT-proBNP [25], D-димера [26], АдМа и СДМА [27], вч-тропонинов Т и I [31, 32], ИЛ-6 [28, 29] и СРБ [30]. Особого внимания заслуживает тот факт, что эффективность и безопасность апиксабана и его преимущества перед варфарином были сопоставимы у пациентов с различными уровнями биомаркеров в плазме крови (СРБ, ИЛ-6, вч-тропонинов T и I, АДМА и СДМА, ФДР-15, NT-proBNP, D-димера); см. табл. 2. Новые шкалы для прогнозирования риска развития различных неблагоприятных событий ABC (age, biomarkers, clinical history, т.е. возраст, биомаркеры, клинический анамнез). С учетом полученных данных о прогностической значимости уровня определенных биомаркеров Z. Hijazi и соавт. разработали несколько шкал с общим названием ABC для прогнозирования риска возникновения инсульта/СЭ, кровотечений и смертности [30, 34-37] (табл. 3). На основании наблюдения пациентов с ФП, вошедших в исследование ARISTOTLE, наиболее значимыми предикторами возникновения инсульта оказались возраст, предшествующий инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА), уровни NT-proBNP, вч-тропонинов T и I [30]. Эти параметры были включены в шкалу ABC-инсульт. Авторы установили, что прогностическая значимость шкалы ABC-инсульт в отношении прогнозирования риска инсульта превосходила таковую шкал CHA2DS2-VASc и ATRIA [35, 36]. Наиболее важными предикторами летальных исходов были возраст, наличие сердечной недостаточности (СН), уровни NT-proBNP, вч-тропонина Т, ФДР-15, они вошли в шкалу АВС-смертность [35]. Авторы также установили, что на фоне лечения апиксабаном по сравнению с варфа-рином более выраженное снижение летальности наблюдается у пациентов с более высокой суммой баллов по шкале АВС-смертность (риск >2% по шкале ABC-смертность) [35]. Наиболее важными предикторами больших кровотечений явились возраст, наличие кровотечений в анамнезе, уровни ФДР-15, вч-тропонина Т, гемоглобина. Все они были включены в шкалу ABC-кровотечение [36]. Авторы установили, что использование данной шкалы позволяет с большей точностью предсказать риск развития больших кровотечений у пациентов с ФП, чем шкалы HAS-BLED и ORBIT. Отдельный субанализ посвящен изучению риска развития больших кровотечений на фоне комбинированной антитромботической терапии (антикоагулянт + ацетилсалициловая кислота (АСК)) по сравнению с монотерапией антикоагулянтом у пациентов с ФП в зависимости от риска развитиякровотеченийпошкалеABC-кровоmеченuе [36, 37]. Установлено, что у пациентов с низким риском кровотечений по данной шкале частота кровотечений была низкой и сопоставима в группе монотерапии антикоагулянтом (0,5%) и в группе с сопутствующим приемом АСК (0,8%). В то же время у пациентов с высоким риском кровотечений по шкале АBC-кровотечение частота кровотечений была больше в группе комбинированной терапии антикоагулянт + АСК по сравнению с группой монотерапии антикоагулянтом (ОР 1,65, 95% ДИ 1,40-1,95; р<0,001; 5,0% vs 3,0%). Напротив, при изучении возможной прогностической значимости некоторых эхокардиографических параметров (эффект спонтанного контрастирования, наличие тромбов в левом предсердии/ушке левого предсердия, наличие осложненных атеросклеротических бляшек в аорте) у пациентов с ФП, находящихся на антикоагулянтной терапии, статистически значимых ассоциаций с риском развития инсульта/СЭ, ИИ, ИМ, СС смерти и смерти от всех причин не обнаружено [38]. Заключение Значимость проведенных субанализов исследования ARISTOTLE трудно переоценить. Врачи стали лучше понимать преимущества лечения апиксабаном по сравнению с варфарином при различных сопутствующих заболеваниях (ИБС, ХБП, СД, ожирении и др.). Были созданы новые, более Эликвис апиксабан Единственный ПОАК, который приводил к снижению рисков по трем показателям у пациентов с НФГГ ARISTOTLE 10 ЛЕТ ЗАЩИЩАЕМ ПАЦИЕНТОВ С НФП «Исследование ARISTOTLE - одно из 12 жизнеспасающих исследований, оказавших наиболее значимое влияние на клиническую практику за последние 19 лет»2 Д-рДж.Дрезен, главный редактор «Медицинского журнала Новой Англии» Эликвис" (апиксабан) - ОАК №1 в мире по количеству дней назначенного лечения пациентам” по показаниям НФП и ЕГЭ*** Кратная ягструкция по медицинскому применению препарата ЭЛИКВИС". Торговое название: ЭликвиЬ®. МНИ апиксабан. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Состав: одна таблетка содержит 2,5 иг или 5 мт апиксабана. Показания к применению: профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклаланной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет; сопровождающаяся симптомами хроническая сведенная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYHA). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или искусственными клапанами сердца; лечение тромбоза глубоких вен (ГГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА Противопоказания: повышенная чувствительность к апиксабану или любому другому компоненту препарата. Активное клинически значимое кровотечение. Заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения; существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни желудочно-кишечного тракта; наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; недавно перенесенный геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов. Нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 15 мл/ мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе. Возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют). Беременность (данные о применении препарата отсутствуют). Период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют), Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФС), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабигатран и flpj, за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии аликсабаном, или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера. Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкоэо-галактозная мальабсорбция. Побочное действие частьни нежелательными реакциями были кровотечение разлгиных локализаций (носовые, желудочно-кишечные, ректальное, кровотечение из десен, гематурия, кровоизлияния в ткани глазного яблока), кровоподтек, носовое кровотечение и гематома, анемия, закрытая травма, тошнота. Перечень всех побочных эффектов представлен в полной версии инструкции по медицинскому применению. Способ применен» и дозы препарат Эликвис/® принимают внутрь, независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее можно измелыитъ и развести (в воде, водной декстрозе, яблочном соке или пюре) и незамедлительно принять внутрь. В кяестве альтернативы таблетку можно измелыить и развести в воде или 5% водном растворе декстрозы и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд. Лекарственное вещество в измельченных таблетках сохраняет стабильность в воде, водной декстрозе, яблочном соке или пюре до 4 ч, У пациентов с фибрилляцией предсердий: по 5 мг два раза в сутки. У пациентов с фибрилляцией предсердий дозу препарата снижают до 2,5 мг два раза в сутки при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови > 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л). У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин) и фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2,5 мг два раза в сутки. Не принимавшим ранее антикоагулянты пациентам с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, для достижения антикоагуляции возможно назначение по крайней мере 5 доз препарата по 5 мг 2 раза в сутки (2,5 мг в сутки, если пациент подходит под критерии снижения дозы) перед проведением процедуры. Если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Эликвис, возможно применение нагрузочной дозы апиксабана 10 мг по крайней мере за 2 часа до проведения процедуры с последующим приемом 5 мг 2 раза в сутки (2,5 мг в сутки, если пациент подходит под критерии снижения дозы). У пациентов с фибрилляцией предсеедий нет необходимости прекращать терапию препаратом Эликвис" перед катетерной абляцией. У пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: 23 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней. Лечение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 10 мг два раза в сутки в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 2,5 мг два раза в сутки после как минимум 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА Отпускается по рецепту врача. Срок годности: 3 года. Регистрационное удостоверение: ЛП-002007, ЛП-001475. Подробная информация содержится в Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, перед применением необходимо ознакомиться с полным текстом Инструкции по применению препарата Эликвис*. * По сравнению с варфарином1. ** Дни назначенного лечения рассчитаны на основе данных аналитической платформы IQVIA MIDAS по реализации препаратов за 6 месяцев, III квартал 2020 года. Стандартные единицы рассчитаны по рекомендованной суточной дозе ПОАК [апиксабан 2 р/сут; дабигатран 2 р/сут, эдоксабан 1 р/сут, ривароксабан 1 р/сут]. Дни назначенного лечения АПК основаны на стандартных единицах, рассчитанных на основе средней суточной дозы IQV1A MIDASH. *** Показания учитывались при масштабировании объема стандартных единиц на основе данных медицинского аудита IQVIA и соответствующих кодов ВОЗ МКБ-ДОЧ L Granger С.В. et aL Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N Engl J Med. 2011 Sep 15; 365 (11): 981-992.2. Special Publication from New England Journal of Medicine. Edward L Pratt Research Library URL: https://prattiibrarycchmc.org/content/special-publication-new-england-journal-medicine (дата обращения - 22.12.2020). 1 IQVIA MIDAS Sales Data Q3’2O Sell-ln/Sell-Out data4. IQVIA MIDAS Summary and Detailed Medical Data Q3'20.5. NOAC recommended administration within 24-hour period [apixaban BID, dabigatran BID, edoxaban QD, rivaroxaban QD]. OAK - оральный антикоагулянт, НфП - неклапанная фибрилляция предсердий, ВТЭ - венозная тромбоэмболия, ПОАК - прямой оральный антикоагулянт; АПК - антагонист витамина К Служба Медицинской Информации: Medlnfo.Russia@Pfizercom Доступ к информации □ рецептурных препаратах Pfizer на интернет-сайте www.pfizermedinfo.ru ООО «Пфайзер Инновации» Россия, 123112, Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башня на Набережной» (блок О Тел; +7 495 287 5000; факс +7 495 287 5300 www.pfizercom PP-EU-RUS-1214 04.03.2021 Реклама Таблица 2. Прогностическая значимость различных биомаркеров и эффективность апиксабана у пациентов с неклапанной ФП в зависимости от их уровня (по данным субанализов исследования ARISTOTLF) Биомаркер Риск неблагоприятных событий Эффективность и безопасность апиксабана инсульт/СЭ большие кровотечения смертность ФДР-15 [23] Установлена (независимо от клинических характеристик пациентов, данных оценки риска по клиническим шкалам) Установлена (независимо от клинических характеристик пациентов, данных оценки риска по клиническим шкалам, уровней NT-proBNP и вч-тропонина) Апиксабан снижает риски инсульта/СЭ, больших кровотечений, смертности независимо от уровня ФДР-15 ФДР-15 [24] Не анализировалась Не анализировалась Повышение уровня ФДР-15 - предиктор повышения риска смерти от кровотечения Не оценивались NT-proBNP [25] Установлена. Добавление уровня NT-proBNP к шкале CHA2DS2-VASc повышает ее прогностическую ценность для оценки риска инсульта/СЭ Не установлена Установлена. Добавление уровня NT-proBNP к шкале CHA2DS2-VASc повышает ее прогностическую ценность для оценки риска СС-смертности Эффективность апиксабана выше, чем эффективность варфарина, и не зависела от уровня NT-proBNP NT-proBNP [24] Не анализировалась Не анализировалась Повышение уровня NT-proBNP - предиктор повышения риска смерти от СН Не оценивались D-димер [26] Установлена (в обеих группах - апиксабана и варфарина). Добавление уровня D-димера к шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc повышает ее прогностическую ценность для оценки риска инсульта/СЭ (в обеих группах) Установлена (в обеих группах - апиксабана и варфарина). Добавление уровня D-димера к шкале HAS-BLED повышает ее прогностическую ценность для оценки риска больших кровотечений (в обеих группах) Установлена (в обеих группах - апиксабана и варфарина). Добавление уровня D-димера к шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc повышает ее прогностическую ценность для оценки риска СС-смертности (в группе варфарина) Эффективность и безопасность апиксабана были сопоставимы у пациентов с различными уровнями D-димера АДМА и СДМА [27] Установлена (АДМА). Добавление уровня АДМА к шкале CHA2DS2-VASc повышает ее прогностическую ценность для оценки риска инсульта/СЭ Установлена (СДМА). Добавление уровня СДМА к шкале HAS-BLED повышает ее прогностическую ценность для оценки риска больших кровотечений Установлена (АДМА и СДМА). Добавление уровней АДМА и СДМА к шкале CHA2DS2-VASc повышает ее прогностическую ценность для оценки риска смертности и СС-смертности Эффективность и безопасность апиксабана были сопоставимы у пациентов с различными уровнями АДМА и СДМА в плазме крови ИЛ-6 (исходно и через 2 мес) [28] Не установлена Не установлена Установлена (для обоих измерений, особенно для уровня ИЛ-6 через 2 мес). Добавление уровня ИЛ-6 к шкале CHA2DS2-VASc повышает ее прогностическую ценность для оценки риска смертности Не оценивались ИЛ-6 (исходно) [29] Не установлена Не установлена Установлена. Добавление уровня ИЛ-6 к клиническим факторам риска и уровням других биомаркеров (NT-proBNP, тропонин, ФДР-15, цистатин C) не влияет на прогностическую ценность модели Эффективность и безопасность апиксабана были сопоставимы у пациентов с различными уровнями ИЛ-6 в плазме крови СРБ (исходно) [30] Не установлена Не установлена Установлена. Добавление уровня СРБ к клиническим факторам риска + уровни других биомаркеров (NT-proBNP, тропонин, ФДР-15, цистатин C) не влияет на прогностическую ценность модели Эффективность и безопасность апиксабана были сопоставимы у пациентов с различными уровнями СРБ в плазме крови Вч-тропонин Т [31] Установлена. Добавление уровня вч-тропонина Т к шкале CHA2DS2-VASc повышает ее прогностическую ценность для оценки риска инсульта/СЭ Установлена. Добавление уровня вч-тропонина Т повышает прогностическую ценность модели для оценки риска больших кровотечений Установлена. Добавление уровня вч-тропонина Т к шкале CHA2DS2-VASc повышает ее прогностическую ценность для оценки риска смертности Преимущества апиксабана перед варфарином по эффективности и безопасности были сопоставимы у пациентов с различными уровнями вч-тропонина Т и вч-тропонина I Вч-тропонин I [32] Установлена.Добавление уровня вч-тропонина I к шкале CHA2DS2-VASc повышает ее прогностическую ценность для оценки риска инсульта/СЭ Установлена Установлена. Добавление уровня вч-тропонина I к шкале CHA2DS2-VASc повышает ее прогностическую ценность для оценки риска смертности Вч-тропонины T и I в зависимости от пола пациентов [33] Установлена для вч-тропонинов T и I как у мужчин, так и у женщин; статистически значимых различий между лицами разного пола не выявлено. Концентрации вч-тропонинов T и I были выше у мужчин по сравнению с женщинам (с поправкой на демографические факторы, коморбидные заболевания и принимаемые препараты) Не оценивались Вч-тропонин Т [24] Не анализировалась Не анализировалась Установлена. Удвоение уровня вч-тропонина Т -предиктор повышения риска внезапной смерти, а повышение уровня вч-тропонина Т у лиц с инсультом/СЭ в анамнезе -предиктор повышения риска смерти от инсульта/СЭ Не оценивались Таблица 3. Прогностическая значимость шкалы АВС у пациентов с неклапанной ФП (по данным субанализов исследования ARISTOTLE) Шкалы АВС Клинические предикторы Биомаркеры-предикторы Примечание Шкала АВС-инсульт [30] Инсульт/ТИА в анамнезе, возраст NT-proBNP, вч-тропонины T и I Прогностическая значимость этой шкалы превосходила значимость известной шкалы CHA2DS2-VASc Шкала АВС-инсульт [34] Инсульт/ТИА в анамнезе, возраст NT-proBNP, вч-тропонины T и I Прогностическая значимость этой шкалы превосходила значимость известной шкалы CHA2DS2-VASc и шкалы ATRIA Шкала АВС-летальный исход [35] Возраст, СН NT-proBNP, тропонин Т, ФДР-15 Более выраженное снижение летальности на фоне лечения апиксабаном наблюдалось у пациентов с более высокой суммой баллов по шкале АВС-летальный исход Шкала АВС-кровотечения [36] Возраст, наличие кровотечения в анамнезе ФДР-15, вч-тропонины T и I, гемоглобин Шкала позволяет с большей точностью предсказать риск развития больших кровотечений у пациентов с ФП, чем шкалы HAS-BLED и ORBIT Шкала АВС-кровотечения (пациенты, получающие антикоагулянтную и антиагрегантную терапию) [37] Возраст, наличие кровотечения в анамнезе ФДР-15, вч-тропонины T и I, гематокрит, СКФ, определяемая с помощью цистатина С Шкала обладает большей предсказывающей ценностью при комбинированной терапии апиксабаном и АСК информативные шкалы оценки риска развития инсульта, летального исхода и кровотечений: шкала АВС-инсульт, шкала АВС-летальный исход и шкала АВС-кровотечения. Новые данные еще раз подтвердили большую эффективность и безопасность лечения апиксабаном по сравнению с вар-фарином у больных с неклапанной ФП в разных подгруппах пациентов. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest. Статья опубликована при финансовой поддержке компании Пфайзер. This article was published with financial support from Pfizer.

About the authors

Olga D. Ostroumova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: ostroumova.olga@mail.ru
Moscow, Russia

Vasiliy N. Butorov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Moscow, Russia

Elena V. Mironova

Central Clinical Hospital "Russian Railways-Medicine”

Moscow, Russia

Nikolai M. Doldo

Central Clinical Hospital "Russian Railways-Medicine”

Moscow, Russia

References

Supplementary files