Intranasal fluticasone propionate in the pharmacotherapy of allergic rhinitis

Full Text

Введение Риниты рассматриваются как приоритетная междисциплинарная медико-социальная проблема в силу их высокой распространенности в популяции (до 20-40%), изнурительных симптомов, влияния на когнитивную функцию, работоспособность, школьную успеваемость [1-6]. Ко-морбидность с астмой, атопическим дерматитом/экземой, пищевой аллергией, конъюнктивитом и другими заболеваниями, вовлеченность в патологический процесс околоносовых пазух, растущие расходы на медицинское обслуживание с участием аллергологов, ЛОР-врачей, педиатров, терапевтов, пульмонологов, семейных врачей, врачей общей практики (ринит является одной из 10 наиболее частых причин обращения к врачам) не оставляют сомнений в том, что для выбора лучших стратегий лечения разных клинических фенотипов ринитов требуется интеграция знаний и внедрение в повседневную клиническую практику основанных на доказательной медицине предложений новых консенсусных документов, позиционных статей, клинических рекомендаций [7-11]. Обновленные версии клинических рекомендаций, позиционных документов, соответствующих критериям доказательной медицины, основанных на фактических данных, опубликованных в последние годы, включая новый тип клинического руководства с использованием современных мобильных технологий - MASK-rhinitis (MAC VI A-ARI A Sentinel NetworK for allergic rhinitis - Система надзора над аллергическим ринитом и астмой MACVIA-ARIA, проект по внедрению комплексных путей медицинской помощи на основе индивидуальных мобильных приложений для врачей и пациентов) и EPOS 2020, детально описывают проблемы терминологии, классификации, диагностики, фенотипирования ринитов, клинических характеристик отдельных фенотипов/эндотипов, возможных патофизиологических маркеров, основные алгоритмы терапии гетерогенного ринита [12, 13]. Признавая важность мер по выявлению триггеров обострения, элиминации аллергена, использования бо-лезнь-модифицирующих методов лечения (аллерген-специфическая иммунотерапия; при тяжелых клинических формах - моноклональные антитела - генно-инженерные биологические препараты), в данном обзоре авторы более подробно рассмотрят терапию только таким итраназаль-ным глюкокортикостероидом (ИнГКС), как флутиказона пропионат (ФП), которая имеет существенное значение для контроля симптомов аллергического ринита (АР). Риниты. Критерии контроля. Оценочные инструменты. Визуальная аналоговая шкала. Алгоритмы терапии Как следует из определения заболевания, ринит - это воспаление слизистой оболочки носа, которое характеризуется носовыми симптомами, включая ринорею (переднюю или заднюю), чиханье, заложенность и/или зуд носа. Самая известная форма неинфекционного ринита - это АР, связанный с опосредованным иммуноглобулином Е (IgE) иммунным ответом против аллергенов [14]. Однако у значительной группы больных с ринитом аллергия не выявляется, и они образуют очень разнородную популяцию пациентов с неаллергическим ринитом (НАР). НАР - это не1дЕ-опосредованное заболевание с хроническими носовыми симптомами. Симптомы НАР возникают в связи с действием неаллергических, неинфекционных триггеров, таких как изменения погоды, воздействие резких запахов и сигаретного дыма, изменения атмосферного давления и т.д. (медикаментозный, профессиональный, гормональный, ирритантный - вызванный раздражением ринит и идиопатический ринит с неустановленной причиной) [15]. У таких лиц отсутствуют сопутствующие аллергические заболевания, аллерген-специфические IgE с помощью кожных проб или лабораторных тестов не выявляются [16-18]. Если воспаление слизистой оболочки носа распространяется на слизистую околоносовых пазух, используется термин «риносинусит» (РС). Помимо симптомов ринита РС характеризуется постназальным подтеканием, давлением в проекции околоносовых пазух на лице и уменьшением или потерей обоняния. Данные о распространенности РС очень вариабельны: заболеваемость острыми РС (ОРС) колеблется от 1-2 до 18%, а распространенность хронического РС (ХРС) в мире составляет в среднем 11,61±5,47% (от минимального показателя 1,01% до максимального показателя 57,6%) [13, 19, 20]. Если рассматривать верхние дыхательные пути (ВДП) как функциональную единицу респираторного тракта, от которой зависит нормальная физиология всей дыхательной системы, то становится понятной необходимость обеспечения контроля за острыми и хроническими заболеваниями в этой области. В клинической медицине для многих хронических заболеваний (сахарного диабета, артериальной гипертензии, ревматоидного артрита и т.д.) широко используется концепция «лечение до достижения цели», при этом выбираются определенные показатели, позволяющие определить достижение ремиссии, снижение риска осложнений и др. Концепция контроля над болезнью для выбора оптимальной терапии давно и успешно используется в аллергологии, например при бронхиальной астме. Для ринита также предложены инструменты контроля симптомов, качества жизни, тяжести болезни, например CARAT (Control of allergic rhinitis and asthma test - тест контроля АР и астмы), RCAT (Rhinitis control assessment test - тест оценки контроля ринита), ARCT (Allergic rhinitis control test - тест оценки контроля АР) [21]. Интегральная оценка контроля АР, прошедшая валиди-зацию, предложенная разработчиками группы PRACTALL на основе оценки симптомов, качества жизни и объективных измерениях [22], представлена в табл. 1. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что только 38,4% пациентов имеют контролируемый АР [23]. Для достижения контроля над болезнью используется ступенчатая терапия, которая предлагает достижение максимального эффекта с помощью минимальных доз препаратов, использование оптимальных комбинаций препаратов и преемственность терапии (табл. 2). Таблица 1. Интегральная оценка контроля ринита с учетом субъективных и объективных параметров [22] Критерии контроля ринита Контролируемый Симптомы Нет симптомов (заложенность носа, ринорея, чиханье, зуд, назальный затек) Качество жизни Нет нарушений сна Нет нарушений дневной активности (учеба, работа, занятия в свободное время) Нормальный тест «дыхание с закрытым ртом»* Объективные измерения Если доступны объективные тесты для оценки нормальной назальной проходимости (передняя активная риноманометрия) • Критерии оцениваются за последние 4 нед до консультации • Следует учитывать наличие сопутствующих заболеваний (астма, синусит, синдром ночного апноэ), поскольку их обострения могут повлиять на контроль ринита • Повышение потребности в препаратах скорой помощи указывает на утрату контроля • Любое отклонение от этих критериев указывает на утрату контроля, и может быть рассмотрена терапия step-up • Решение о терапии step-down следует принимать, оценивая клинически бессимптомный период времени (контроль симптомов ринита) в результате предшествующей терапии в течение последних 4 нед. *Пациента просят закрыть рот и дышать исключительно через нос в течение 30 с. Таблица 2. Ступенчатый подход к терапии АР Иммунотерапия Контроль за факторами окружающей среды Базисная терапия (1-4-я ступени) 1-я 2-я 3-я 4-я (спецпомощь) Одно из: • оральные Н1-АГП • интраназальные АГП • интраназальный кромолин/недо-кромил • АЛТР Одно из: • ИнГКС (предпочтительно) • оральный Н1-АГП • интраназальный АГП • АЛТР Комбинация ИнГКС с одним или более ЛП из: • интраназальный АГП • оральные Н1-АГП • АЛТР Обсудить вопрос о применении омализумаба при тяжелом рините. Обсудить вопрос о хирургическом лечении «Скоропомощная» терапия Деконгестанты (оральные, назальные). Антихолинергики (назальные) Системные ГКС Ревизия диагноза, оценка приверженности, коморбидности, анатомических аномалий перед принятием решения о переходе на более высокую ступень Примечание. АЛТР - антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ЛП - лекарственный препарат. При отсутствии или недостаточном контроле рекомендуется переход на ступень вверх (step-up); в случае достижения и поддержания контроля симптомов АР объем терапии снижается и осуществляется переход на ступень вниз (step-down). Решение о терапии step-down следует принимать, оценивая клинически бессимптомный период времени (контроль симптомов ринита) в результате предшествующей терапии в течение последних 4 нед [24]. На выбор фармакотерапии для пациентов с АР оказывают влияние разнообразные факторы: возраст, выраженность и тяжесть симптомов, контроль заболевания, предпочтения пациентов и стоимость лечения. Из-за гетерогенности ситуаций требуется корректировка терапии. Для оценки контроля над заболеванием полезными являются системы поддержки принятия клинических решений (Clinical Decision Support Systems - CDSS). Они должны быть основаны на лучших доказательствах и алгоритмах, чтобы помочь пациентам и медицинским работникам совместно определять лечение и его стратегию повышения или понижения в зависимости от контроля ринита. Новое поколение клинического руководства - Надзорная (наблюдательная) сеть для АР MASK-rhinitis (MACVIA-ARIA Sentinel NetworK for allergic rhinitis) ориентирует врача на использование информационно-коммуникационных технологий и CDSS [3]. С развитием цифровых технологий, появлением мобильных приложений для больных с ринитами, доступных во многих странах мира, все шире используется как критерий контроля визуальная аналоговая шкала (ВАШ). Начиная с версии ARIA 2016 впервые было предложено использовать для оценки тяжести АР не дихотомичные ответы «да» или «нет», а ВАШ [25]. ВАШ представляет собой горизонтальную градуированную линию длиной 10 см, на которой пациент отмечает вертикальной чертой оценку влияния болезни (например, АР) на свое самочувствие, выраженную в баллах от 0 до 10, где 0 - это отсутствие жалоб и симптомов, а 10 - максимально выраженные проявления болезни. Результаты от 0 до 5 свидетельствуют о контролируемом течении АР, при этом хорошо контролируемый АР определяется как оценка по ВАШ 2 или менее из 10. Значения ВАШ 5 и более соответствуют неконтролируемому течению АР. Для оптимизации управления ринитом предложен алгоритм, разработанный на основе консенсуса с использованием ВАШ [3]. Алгоритм выбора терапии у нелеченых и уже лечившихся пациентов с использованием ВАШ представлен на рис. 1 и 2. Полезность такого подхода продемонстрирована в пилотных исследованиях и наблюдениях в реальной клинической практике [26-28]. Во всех опубликованных позиционных статьях, рекомендациях, алгоритмах ведения пациентов первоочередное значение в фармакотерапии ринита отводится ИнГКС. ГКС и достижение контроля заболевания при различных фенотипах воспаления в ВДП Патофизиологическая основа поражения ВДП при АР -это IgE-обусловленное воспаление. ГКС - хорошо известные и широко применяемые противовоспалительные фармакопрепараты. Их появление в 1950-е годы сыграло ключевую роль при лечении различных воспалительных, аллергических и иммунологических нарушений. ГКС рассматриваются как очень эффективные препараты и для лечения хронических респираторных заболеваний, при которых в воспалительный процесс вовлекаются как нижние, так и ВДП. Рис. 1. Алгоритм ступенчатой терапии у нелеченых пациентов с использованием ВАШ (подростки и взрослые) [3] Примечание. АЛТП - антилейкотриеновые препараты, AZE - азеластин, АСИТ - аллер-ген-специфическая иммунотерапия; *рассмотрите возможность использования ИнГКС + AZE, если предыдущее лечение было неэффективным (в анамнезе). ГКС можно вводить местно или системно. При ринитах, РС предпочтительны местные топические ГКС по сравнению с системным их применением, поскольку хорошо известно, что системное лечение ГКС связано с обширным диапазоном потенциальных побочных эффектов [29]. Прошло почти 50 лет с момента публикации Нильса Майгинда в British Medical Journal об интраназальном применении аэрозоля беклометазона дипропионата (БД) при АР [30]. С тех пор началась новая эра в лечении аллергических и неаллергических заболеваний ВДП, в частности АР и РС. Неоспоримым преимуществом ИнГКС является их сильное противовоспалительное местное действие с небольшим влиянием на общее состояние здоровья и системные эффекты. Начиная с 1970-х годов уточняются представления о классической двухэтапной модели действия ГКС. Согласно этому представлению стероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и связываются с цитозольными рецепторами, которые имеются практически во всех тканях. Комплекс «гормон-рецептор» перемещается в ядро, где взаимодействует с участками ДНК, расположенными в промоторном фрагменте стероид-отвечающего гена -так называемый глюкокортикоид-отвечающий элемент (glucocorticoid response element - GRE) - и регулируют (активируют или подавляют) процесс транскрипции определенных генов (геномный эффект). Происходит активация экспрессии генов, отвечающих за синтез различных белков, обладающих противовоспалительным свойством (ли-покортин 1, нейтральная эндопептидаза, интерлейкин-10, в2-адренорецепторы, ингибитор секреции лейкоцитов, антагонист рецепторов интерлейкина-1 и др.). Через ядерные транскрипционные факторы ГКС подавляют синтез про-воспалительных цитокинов (ИЛ-1-6, 8, 17, фактора некроза опухоли a, EOTAXIN, фосфолипазы A2, молекул адгезии и др.) и их высвобождение из многих клеток (макрофаги, моноциты, лимфоциты, фибробласты и эпителиальные и эндотелиальные клетки). Это влияет на процесс рекрутинга, постоянного обновления пула иммунокомпетентных клеток, локализацию, синтез белка и выживаемость воспалительных клеток. На фоне ГКС снижается эозинофильная инфильтрация полости носа. Спектр воспалительных клеток также уменьшается за счет подавления экспрессии молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1, влияющих на приток базофилов и тучных клеток в эпителиальных слоях слизистой оболочки носа. Наконец, ГКС участвуют в ремоделировании ткани, уменьшении размера полипов. Это связано с тем, что строма носовых полипов содержит обильный инфильтрат воспалительных клеток, увеличенное количество фибробластов и увеличенное отложение внеклеточного матрикса. Для проявления геномного ядерного влияния требуется от 30 мин до нескольких часов. Ряд эффектов глюкокортикоидов не может быть объяснен геномными механизмами, экспрессией генов (например, быстрое ингибирование глюкокортикоидами секреции адренокортикотропного гормона, повышение проницаемости мембран, усиление транспорта глюкозы и аминокислот, освобождение лизосомальных ферментов, сдвиги энергетики митохондрий и др.). Перечисленные события развиваются очень быстро и относятся к внегеном-ным эффектам ГКС. Внегеномные эффекты могут быть опосредованы взаимодействием с обнаруженными в некоторых клетках рецепторами глюкокортикоидов на плазматической мембране, способностью комплексов «гормон-рецептор» непосредственно связываться с другими универсальными транскрипционными факторами - активирующим протеином 1, ядерным фактором каппа-би (NF-kB), белком, связывающим циклический аденозинмонофосфат-чувствительный элемент ДНК, которые активируются в результате действия на клетки медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов. Рис. 2. Алгоритм ступенчатой терапии у леченых пациентов с использованием ВАШ (подростки и взрослые) [3] Кроме того, недавно открыт еще один механизм действия глюкокортикоидов, связанный с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB - IkBa. Механизм негеномного действия ГКС заключается в связывании на плазматической мембране клетки со специфическими рецепторами и активации каскадных реакций систем вторичных посредников, например фосфолипазы С, инозитол-3-фосфата, ионизированного Са2+, проте-инкиназы С. Под влиянием стероидных гормонов в клетке может увеличиваться содержание циклического аденозинмонофосфата и циклического гуанозинмонофосфата (вне-геномный эффект). Полагают, что эффекты ГКС могут реализовываться на разных уровнях в зависимости от дозы. Например, при низких концентрациях глюкокортикоидов (>10-12 моль/л) проявляются геномные эффекты, при высоких - внегеном-ные [29, 31]. Благодаря уникальным фармакотерапевтическим характеристикам ГКС оказывают универсальный эффект на острое и хроническое воспаление. При остром воспалении происходит торможение активации клеток, уменьшение их взаимодействия, уменьшение проницаемости сосудов; при хроническом воспалении наблюдается уменьшение количества воспалительных и тучных клеток, уменьшение количества гранулоцитов, торможение повреждения эпителия. Таким образом, ИнГКС напрямую действуют на патофизиологические механизмы воспаления при ринитах, РС. Многие клинические исследования и метаанализы убедительно демонстрируют, что помимо того что ИнГКС безопасны и хорошо переносятся, они более эффективны, чем другие фармакологические агенты (включая пероральные и интраназальные антигистаминные препараты - АГП), в отношении всего спектра симптомов ринитов, включая ри-норею и заложенность носа. Практические аспекты применения отдельных ИнГКС На фармацевтическом рынке России ИнГКС представлены препаратами БД, будесонида, ФП, флутиказона фуроата (ФФ) и мометазона фуроата (МФ). Все они обладают противовоспалительным, иммуносупрессивным, сосудосуживающим, антипролиферативным эффектами. Каковы современные требования к топическим стероидам? Они должны обладать высокой эффективностью, доказанной в исследованиях, отвечающих стандартам доказательной медицины (многоцентровые рандомизированные клинические исследования, соответствующие стандартам GCP); иметь разнообразные лекарственные формы для местного применения, необходимые для достижения эффекта на разных стадиях воспалительного процесса; быть безопасными (низкая всасываемость, минимум побочных эффектов, использование в любом возрасте, возможность длительного использования); быть удобными в применении (использование 1 раз в сутки, отсутствие запаха, неприятного послевкусия). Эволюция создания новых форм ИнГКС шла по пути повышения топической активности, уменьшения риска системных эффектов, повышения комплаентности, удобства дозирования, расширения показаний по их применению при разных фенотипах ринитов, РС [13]. Эффективность ИнГКС зависит от высокой топической активности, высокой аффинности к рецепторам, высокой селективности, длительного персистирования в тканях. Низкая вероятность развития системных побочных эффектов связана с минимальной биодоступностью, отсутствием активных метаболитов. Высокая комплаентность и удобство дозирования повышают приверженность лечению, что также усиливает их терапевтическое воздействие. На симпозиуме EUFOREA (The European Forum for Allergy and Airway Diseases), состоявшемся во время Европейского форума по исследованиям ринологии в Брюсселе (9-10 ноября 2017 г., https://www.rhinologyresearch.eu/), обсуждались новые пути и терапевтические подходы при АР. Ключевым компонентом в понимании проблем АР было осознание значительного несоответствия между тем, как врачи инструктируют пациентов с АР управлять своим заболеванием, и тем, что пациенты с АР фактически делают в реальной жизни, игнорируя ИнГКС [32]. В последние годы ситуация меняется. Согласно текущему уровню знаний местные ИнГКС используются при следующих заболеваниях ВДП с различными воспалительными механизмами: АР, НАР, особенно НАР с эозинофильным синдромом (NARES), ОРС, ХРС с назальными полипами и без них, аденоидная гипертрофия и ринит при бронхиальной астме. В их лечении должны использоваться ИнГКС с минимальной биодоступностью. Современная фармакотерапия ринитов, рекомендованная международными согласительными документами, является высокоэффективной, безопасной и имеет четкий алгоритм действий, соблюдение которого может позволить избежать проблем в ведении пациентов. Анализ безопасности применения ИнГКС в клинической практике позволил с 2013 г. использовать спреи с кортикостероидами для интраназального введения в качестве безрецептурных препаратов. С учетом этого клиницисты и пациенты должны быть в курсе рисков и безопасности ИнГКС. В качестве примера можно рассмотреть ФП - эффективный ИнГКС 1-й линии терапии АР, имеющий клинический опыт применения в мире более 20 лет [33]. Согласно справочнику Государственного реестра лекарственных средств (https://minzdrav.gov.ru/opendata/7707778246-grls/visual) по состоянию на февраль 2020 г. ФП переведен в безрецептурный статус в 2015 г. Таким образом ФП (торговое наименование Фликсоназе) стал первым ИнГКС для лечения симптомов АР, одобренным для безрецептурного отпуска. Отметим первоначально такие характеристики ФП, которые следует учитывать при выборе ИнГКС: фармакодинамические (сродство к ГКС-рецепторам), физико-химические (липофильность) и фармакокинетические свойства (системная биодоступность), а также степень их изученности в адекватных клинических исследованиях. Рассматривая сродство ФП к ГКС-рецепторам, следует отметить, что ФП в 3, 300 и 1000 раз липофильнее, чем БД, будесонид и триамцинолона ацетонид соответственно. ФП имеет абсолютное сродство (KD) к глюкокортикоидным рецепторам 0,5 нмоль/л и относительное сродство к рецепторам - в 1,5 раза выше, чем беклометазон-17-моно-пропионат и МФ, в 3 раза выше, чем будесонид, и в 20 раз и несколько выше, чем флунизолид и триамцинолона ацетонид. ФП обладает высокой селективностью в отношении рецептора глюкокортикоидов, с небольшой активностью или отсутствием активности в отношении других рецепторов стероидов. ФП более эффективен, чем БД, будесонид, триамцинолона ацетонид и МФ, в подавлении миграции и пролиферации Т-клеток человека, подавлении цитокинов CD4+ Т-клеток и высвобождении базофильного гистамина, ослаблении экспрессии молекул адгезии, стимуляции апоптоза воспалительных клеток и индукции клеточного апоптоза, высвобождении антипротеаз. Таким образом, ФП имеет хороший фармакологический профиль для местного стероида с повышенной внутренней активностью глюкокортикоидов и сильной противовоспалительной активностью [34]. Важной характеристикой ФП является его системная биодоступность. В настоящее время минимальная биодоступность установлена у таких зарегистрированных в России ИнГКС, как ФП, ФФ, МФ. Сравнивая скорость системной абсорбции более старых кортикостероидов (флунизолида, БД, триамцинолона ацетонида и будесони-да), биодоступность которых находится в диапазоне 3449%, с более новыми формулами ИнГКС, биодоступность которых составляет менее 0,5%, можно отметить, что при интраназальном введении МФ имеет сопоставимую системную биодоступность с таковой ФП (средняя площадь плазмы под кривой 123 пмоль/ч/л против 112 пмоль/ч/л соответственно) [35, 36]. Относительно новые фуроатные соединения (флутиказона, мометазона) и ФП благодаря боковым цепям фуроатного и пропионатного эфира имеют высокую липофильность, что может способствовать их абсорбции через слизистую носа и захвату через фосфолипидные клеточные мембраны. Эти соединения легко абсорбируются слизистыми оболочками носа, эпителием и фосфолипидами клеточных мембран. Это минимизирует их общее действие и максимизирует локальное действие [36]. Низкая системная экспозиция ИнГКС обусловлена не только плохой абсорбцией, но и быстрым практически полным метаболизмом при первичном прохождении через печень. Это обеспечивает в целом короткий период полувыведения ИнГКС, однако продолжительность может варьировать у разных препаратов [34]. В начале 1990-х годов проведены многочисленные исследования, соответствующие критериям доказательной медицины, которые позволили сделать важный вывод: ФП эффективен для уменьшения назальных симптомов при АР в ранней и поздней фазах. Местное лечение кортикостероидами уменьшает количество воспалительных клеток в слизистой оболочке носа [37, 38]. Первоначальные исследования ФП проведены у больных с тяжелым амброзийным АР, они были нацелены на оценку эффективности разных доз и кратности применения интраназального ФП. В 4-недельном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах с участием 416 взрослых доказана эффективность применения разных схем назначения ФП (200 мкг ФП 1 раз в день и 100 мкг ФП 2 раза в день) по сравнению с плацебо. В обеих группах, получавших ФП, было большее количество дней без симптомов (р<0,01), более низкий средний балл симптомов (р<0,01) и большее количество дней, в течение которых не требовались лекарства для экстренной помощи (р<0,001). Между двумя группами ФП не было обнаружено значительных различий по отдельным симптомам, за исключением того, что те, кто принимали дозу 2 раза в день, использовали меньше АГП (р<0,01) и имели большее количество дней без лекарств для экстренной помощи (р<0,05). Неблагоприятные события были сопоставимы между двумя лечебными группами и группой плацебо. Эти результаты показали, что местное интраназальное введение ФП 200 мкг 1 раз в день или 100 мкг 2 раза в день является эффективным и хорошо переносимым [39]. В 6 сравнительных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях с параллельными группами эффективность оценивалась путем оценки пациентом и клиницистом отдельных назальных симптомов и общего ответа на терапию. Было установлено превосходство ФП (200 мкг 1 раз в день) над пероральными АГП, в том числе лоратадином [40]. Изучение клинической эффективности ФП показало лучший или равный эффект ФП по сравнению с назальным спреем БД при поллинозе. Ни в одном из этих сравнительных исследований не было отмечено значительных побочных эффектов, включая влияние на концентрацию кортизола в плазме [41]. В сравнительных клинических исследованиях ИнГКС не было получено статистически значимой разницы влияния на симптомы АР, качество сна и качество жизни между ФП, ФФ и МФ [42]. Поскольку при АР важную роль наряду с назальными симптомами играют изменения со стороны глаз, стали более пристально изучаться эффекты ИнГКС в отношении глазных симптомов [43]. В 1998 г. опубликован метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований, проводившихся в 1985-1996 гг., с целью сравнения влияния пероральных АГП и ИнГКС на глазные симптомы. Данный анализ не засвидетельствовал статистически значимой разницы между двумя видами лечения (было выявлено лишь незначительное преимущество ИнГКС), т.е. эффективность интраназальных ГКС в облегчении глазных симптомов аналогична таковой у пероральных АГП, а зачастую и превышает ее [44]. ФП уменьшает чиханье, зуд в носу, насморк, заложенность носа, неприятные ощущения в области придаточных пазух и ощущение давления вокруг носа и, кроме того, облегчает глазные симптомы, связанные с АР. Результаты метаанализа 35 рандомизированных плаце-бо-контролируемых клинических исследований ИнГКС при сезонном АР, где в качестве одного из аспектов оценивались и аллергические симптомы со стороны глаз, продемонстрировали, что сведения об эффекте ИнГКС, полученные в различных исследованиях, противоречат друг другу [45, 46]. В некоторых исследованиях было засвидетельствовано, что назальный спрей ФП купирует глазные аллергические симптомы [47, 48], а опубликованный в 2020 г. метаанализ сводных данных из 8 рандомизированных двойных или одинарных слепых исследований, оценивающих среднее изменение общих или индивидуальных (слезотечение, покраснение и зуд) глазных симптомов, подтвердил значимость ИнГКС [48]. Во всех клинических исследованиях по оценке эффективности ФП при АР оценивалась и его безопасность. Результаты всех исследований свидетельствовали об отсутствии влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочеч-никовую систему, уровень кортизола в крови. Даже при длительном (в течение 1 г) лечении круглогодичного АР между детьми, получавшими водный назальный спрей ФП, и детьми, получавшими плацебо-носитель, зарегистрирована эквивалентная скорость роста в течение всего года лечения. Дети в обеих группах лечения имели одинаковое увеличение роста за тот же период [49]. ИнГКС не только остаются предпочтительной монотерапией для АР, но дополнительные исследования подтверждают необходимость их назначения при НАР (лекарственно-индуцированных системным применением нестероидных противовоспалительных препаратов, агонистов адренорецепторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антидепрессантов), некоторых профессиональных ринитах, идиопатических фенотипах [16, 50-53]. К числу рекомендуемых Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США и Европейским агентством лекарственных средств для лечения НАР ИнГКС относится и ФП. Его универсальный эффект воздействия на острое и хроническое воспаление позволяет рассматривать его как лекарство-блокбастер. Генерические препараты ФП также продемонстрировали свою эффективность и безопасность [54]. После публикации EPOS 2020 (обновленных данных для интегрированных путей лечения РС и назальных полипов) и новых версий федеральных клинических рекомендаций специалисты получили строгие рекомендации по использованию ИнГКС для лечения ОРС [13, 20, 55]. Результаты метаанализа подтвердили, что при ОРС, подтвержденном рентгенологически или эндоскопически, доказательная база позволяет рекомендовать ИнГКС в качестве монотерапии или адьювантной терапии в дополнение к антибиотикам. Несмотря на различия физико-химических, фармакодинамических и фармакокинетических свойств топических со 2 со 5 {фликсоназе) новый (фликс&назе) Спрей назальный дозированный, 50 мкг/доза Флутиказон 120 доз УРОВЕНЬ в лечении аллергического ринита1 Помогает бороться с 6 симптомами аллергического ринита в течение 24 часов2 Заложенность носа Насморк Зуд в носу Слезотечение Ощущения давления в пазухах Чихание 1. Первый безрецептурный ингаляционный ИГКС для лечения аллергического ринита. Имеет принципиально отличный механизм действия в сравнении с антигистаминными препаратами. ГРЛС, февраль 2019. Инструкция по медицинскому применению препарата Фликсоназе РУ П N015682/01 от 08.04.2009. 2. Согласно инструкции по применению помогает устранить боль и ощущение давления в области околоносовых пазух, заложенность носа, насморк, чихание, зуд в носу, слезотечение. Уменьшение выраженности симптоматики (особенно заложенности носа) сохраняется в течение 24 ч после однократного введения спрея в дозе 200 мкг. Инструкция по медицинскому применению препарата Фликсоназе РУ П N015682/01 от 08.04.2009. АО «ГлаксоСмитКляйн Хелскер», 123112, Москва, Пресненская наб.,10. Тел.: 8 495 777 98 50. Товарный знак принадлежит или используется Группой Компаний ГлаксоСмитКляйн | PM-RU-FLX-21-00004. ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ СИСТЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ глюкокортикоидов, в большинстве сравнительных клинических исследований не удалось продемонстрировать терапевтических преимуществ одних препаратов над другими. Согласно результатам метаанализа все топические кортикостероиды во всех лекарственных формах для интраназального введения являются эффективными и безопасными средствами, значительно улучшающими качество жизни пациентов [56-58]. Таким образом, ИнГКС являются абсолютно необходимым компонентом лечения АР, НАР, ОРС, ХРС, а высокая безопасность обеспечивает возможность их применения в особо уязвимых группах: у детей [59], беременных и лиц пожилого возраста [60-63]. В последнее время появляются новые комбинации с ИнГКС, но монотерапия детально изученным ФП не теряет своей актуальности. На его основе создаются новые комбинации для интраназального применения, которые могут удовлетворить потребности и ожидания пациентов [64-66]. Заключение Таким образом, согласно текущему уровню знаний ИнГКС используются при следующих заболеваниях ВДП с различными воспалительными механизмами: АР, НАР, особенно НАР с эозинофильным синдромом, ОРС, ХРС с назальными полипами и без них, аденоидная гипертрофия и ринит при бронхиальной астме [67]. Интраназальные кортикостероиды остаются предпочтительной монотерапией для среднетяжелых/тяжелых ринитов. К хорошо известным ИнГКС, отвечающим критериям высокой эффективности и безопасности, следует отнести назальный спрей ФП, который разрешен для безрецептурного отпуска. Технические характеристики препаратов (способы доставки, обеспечивающие корректную инсуффляцию, вкусовые сенсорные особенности спреев - послевкусие, запах, вытекание из носа, стекание по задней стенке глотки) являются дополнительным фактором приверженности терапии [68-70]. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Natalia G. Astafieva

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: astang@mail.ru
Saratov, Russia

Inna V. Gamova

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: innapris@yandex.ru
Saratov, Russia

Denis Yu. Kobzev

Leeds Trinity University, School of Health and Social Sciences

Email: d.kobzev@leedstrinity.ac.uk
UK

Irina A. Perfilova

Razumovsky Saratov State Medical University

Saratov, Russia

Ekaterina N. Udovichenko

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: udokate@mail.ru
Saratov, Russia

Lybov V. Aleschina

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: lubov-sk@mail.ru
Saratov, Russia

References

Supplementary files