New approaches to determining the nutritional treatment tactics in patients with malignant neoplasms

Full Text

В процессе лечения практически каждого онкологического больного на том или ином этапе рассматривается вопрос о возможности и целесообразности применения определенной персонализированной тактики (хирургической, паллиативной, гастроэнтерологической). Современный принцип выбора противоопухолевого лечения - это его индивидуализация в зависимости от па-томорфологических и биологических (молекулярно-генетических) особенностей опухоли, а также особенностей организма больного. Ежегодно в практику входят новые противоопухолевые препараты и апробируются новые технологические подходы к ведению пациентов со злокачественными новообразованиями в разных фазах канцерогенеза. Цель исследования - определить подходы к выбору тактики нутриционной поддержки (НП) при онкопатологии в разные фазы канцерогенеза. Материалы и методы Материал для исследования катепсина L (мг/мл) и пре-альбумина (мг/л) получали из отделения химиотерапии в 2018-2019 гг. Под наблюдением после оперативного лечения и адъювантной химиотерапии находились 48 пациентов с раком толстой кишки (Т2-Т4) и 24 пациента с аденокарциномой головки поджелудочной железы (Т3 и Т4), всего 72 пациента. Помимо традиционных методов обследования (охарактеризованных в клинических рекомендациях, утвержденных Общероссийским национальным союзом «Ассоциация онкологов России» в 2019-2020 гг.) оценивали нутритивный статус по параметрам известного персонализированного алиментационно-волемического диагноза (АВД) и характеристикам основных общих метаболических синдромов (воспалительного, гиперметаболизма-гиперкатаболизма, токсико-анемического, анорексии-кахексии) в разные фазы канцерогенеза, определяемые в соответствии со стадиями морфогенеза по В.С. Турусову (1992 г.); рис. 1. Статистическая обработка проводилась с использованием пакета программ Statistica 10. Результаты и обсуждение В последнее время в стационары для хирургического и химиолечения зачастую поступают пациенты, имеющие не очень сниженную массу тела (в том числе не сниженную совсем), пациенты с разной степенью кахексии составляют всего около 10%. При этом в нутриционной коррекции и НП нуждаются около 30% больных с измененными параметрами белково-энергетического, волемического, электролитного гомеостаза. НП - это процесс обеспечения адекватного питания с помощью методов, отличных от обычного приема пищи, включающих в себя парентеральное питание, трубочное (в том числе энтеральное, через стому и др.) питание или их комбинацию. Но не всем необходим полный набор сред НП. Так, в терминальной фазе «пациенты умирают не потому, что не едят, но они не едят потому, что умирают» (C. Saunders, 2005). У нетерминальных пациентов в ряде случаев сохранено в какой-то степени всасывание, но выражен интоксикационный синдром, у ряда больных - болевой синдром и др. Для диагностики нутритивного состояния рекомендуют тестовую процедуру (регидратации, питания). Ряд авторов (даже в статьях 2020 г.) в клинических исследованиях по-прежнему пользуются устаревшей схемой NRS-2002, которая создана для ориентировочной скрининговой оценки и весьма поверхностного скринингового наблюдения за Рис. 1. Схема взаимосвязи морфо- и канцерогенеза опухолей (В.С. Турусов, 1992). Рис. 2. Лечение патологических метаболических синдромов и метаболическая эррология [4]. Незаменимые жирные кислоты: • не синтезируются в организме, а поступают с пищей Арахидоновая, линолевая, линоленовая: • необходимы для синтеза фосфолипидов и играют важную роль для построения клеточных структур, в частности митохондрий Дефицит НЭЖК Замедление роста и развития организма, снижение репродуктивной функции, различные поражения кожи, нарушения синтеза и структуры мембран - Дефицит НЭЖК развивается уже через 2-3 дня парентерального питания без использования липидов. Надо 1-2% от калорической потребности Синдром жировой перегрузки Ятрогенная тяжелая гипертриглицеридемия Может возникнуть даже при соблюдении рекомендованной скорости инфузии или в ассоциации с внезапно изменившимся клиническим состоянием пациента, таким как снижение функции почек, печени или инфекция Наведенная азотемия и гипераминоацидемия Роль L-орнитин L-аспартата при гипераммониемии Показаны смеси направленного действия: Аминостерил Н-Гепа и др. -_I_ Назначение жировых эмульсий без учета противопоказаний к ним: билирубин более 90, липоидный нефроз, декомпенсированный сахарный диабет Энергодефициты Синдром жировой перегрузки характеризуется: • гиперлипидемией; • спленомегалией; • анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией; • нарушением коагуляции, гемолиза; • отклонением функциональных печеночных тестов; • комой. Обычно после прекращения инфузии жировой эмульсии симптомы обратимы Энергодефицитный диатез, синдром усталости, вегетодистония, дисплазия соединительной ткани и др. Показаны энергоемкие смеси с витаминами В, Е, димефосфон, Q10 и др. динамикой метаболических расстройств [1-3]. Однако данная схема: 1) не позволяет определить характер белковых нарушений; 2) не позволяет рекомендовать, какие смеси по составу и пропорциям содержащихся в них аминокислот являются персонифицированно наиболее метаболически адекватными для коррекции белковых расстройств в каждом конкретном случае; 3) не обосновывает критерии выбора оптимальных белково-энергетических составов, чтобы не вызвать метаболических осложнений с позиции метаболической эррологии: наведенной азотемии и гипераминоацидемии, энергодефицитных состояний, дефицитов не-эстерифицированнных жирных кислот (НЭЖК) или, наоборот, синдрома жировой перегрузки и серьезных водно-электролитных нарушений и др. (рис. 2) [4]. Некоторые авторы опираются на клинические рекомендации (ESPEN 2016) по питанию в онкологии, которые рекомендованы на основе оценки физической активности и применяются, если обычная пища не покрывает 100% потребности пациента, уточненной главным образом расчетной формулой: энергия 25-30 ккал/кг массы тела в сутки, белок 1,0-1,5 г/кг массы тела в сутки, углеводы - снижение доли углеводов, увеличение доли липидов с омега-3-жир-ными кислотами 2 г в день при обеспечении витаминами и микроэлементами согласно суточным потребностям [5, 6]. Таким образом, вопрос о выборе наиболее качественной оценки нутритивного статуса для определения персонализированного выбора составов для парентерально-энтеральной коррекции в онкологии остается открытым. Тем не менее каждый случай индивидуален и требует современного осмысления врачебных назначений НП. По каким же критериям выбрать объем оказания дифференцированной (персонализированной) нутриционной помощи разным пациентам? Отвечая на данный вопрос, нам удалось на основе оценки фаз канцерогенеза выделить 3 группы пациентов с разными уровнями метаболических нарушений, позволяющими определить степени постепенной деградации метаболических процессов, обозначенных нами как нутриционное угасание (НУ). В основу выделения групп, как указывалось выше, положены критерии, опирающиеся на известный АВД и основные метаболические синдромы, характерные для онкопациентов. Как известно, параметры АВД представляют: 1) внешние признаки метаболических нарушений (сниженный рост волос на теле, сниженный тургор кожи, визуально низкая подкожно-жировая прослойка, выраженное выступание костных структур и т.п.); 2) антропометрию (толщина кожно-жировой складки, недостаточность висцерального и соматического жира по номограммам); 3) дефициты основных компонентов плазмы (биохимия, пульсоксиметрия); 4) соматометрию (обмен, водные разделы организма, индекс мышечной массы, функциональный резерв органов, определяющих усвоение); 5) тяжесть состояния по APACHE, наличие и уровень кахексии, фазу метаболического ответа (катаболизм в ebb- или flow-фазу, анаболизм, эуболизм), степень гиперметаболизма/гиперкатаболизма (по стадии распада белка); 6) нутриционную недостаточность в баллах; 7) степень интоксикации; 8) потребности; 9) сопутствующие нозологии, лимитирующие выбор нутритивных сред; 10) белково-энергетическую недостаточность (Е46); 11) саркопению (М62.84); 12) д анные биоимпедансометрии (активная клеточная масса, фазовый угол - ФУ, общая - ОВ и внеклеточная вода - ВВ); 13) нутриционный риск и прогноз [7]; 14) рекомендации по режимам клинической алимента-ции (парентеральное, энтеральное питание, смешанное и в каком темпе реабилитации). Целесообразно добавить и генетические характеристики, а также некоторые расчетные показатели. Основные метаболические синдромы - воспалительный, гиперметаболизма-гиперкатаболизма, кишечной недостаточности, анорексии-кахексии, токсико-анемический -подробно представлены в ряде работ последних лет [8, 9]. На основании всех приведенных критериев и были определены группы НУ у наблюдаемых пациентов. Как правило, I фазу НУ составляли пациенты после хирургического и комбинированного лечения с нутриционной недостаточностью в 30-31 балл по АВД, II фазу - пациенты с нутриционной недостаточностью в 32-34 балла по АВД Таблица 1. Критерии нутриционной недостаточности у разных групп пациентов (критерии степеней НУ) Фаза канцерогенеза (данные морфологии) Клинико-биохимическая характеристика Нутриционная недостаточность по АВД, баллы (по Л.Н. Костюченко, 2019) Выраженность основных метаболических синдромов Степень НУ Группа пациентов Инициация (гиперплазия слизистой оболочки толстой кишки, соответственно незначительное увеличение, гиперплазия головки поджелудочной железы) • Снижение жизненной емкости легких и резервов дыхания ниже 60% как прогностификатор сложного послеоперационного периода • Вторичный иммунодефицит разной степени выраженности • Снижение фракции выброса сердца ниже 50% • 3-8 баллов по APACHE • Потребность в белке около 90 г/сут • Энергопотребность 2500-2600 ккал/сут • Дефицит циркулирующего белка • Невыраженный дефицит соматических белков • ПИФ и ЛСФ практически не определяются 30-31 Воспалительный синдром выражен. Синдром гиперметабо-лизма/гиперкатаболиз-ма умеренно выражен. Синдром кишечной недостаточности незначительно выражен, анорексии/кахексии -не выражен. Токсико-анемический синдром проявляется 1-я 1-я - оперирован-ные, не требующие хими-отерапев-тической реабилитации Промоция (тяжелая или умеренная дисплазия, карцинома in situ, рак с микроинвазией, высокодифференцированный рак) • Молекулярные маркеры (повышенный липолиз, повышенный катаболизм мышечного белка при сниженном его синтезе в мышцах), биоимпедан-сометрия (ОВ и ВВ сохранны, ФУ изменен, прогноз сомнителен) • Шкала Карновского более 50 • Эндотоксикоз (может быть 1,2 или 3-й степени, чаще 2-й) • Энергопотребность около 3500-4000 ккал/сут, протеиновая потребность 110-120 г/сут • Дефицит жидкости • Снижение соматического белка • Снижение общих липидов железа, калия • Тяжесть 9-11 по APACHE • Индекс нутриционного риска высокий 34-35 Воспалительный синдром выражен. Синдром гиперметабо-лизма/гиперкатаболиз-ма выражен. Синдром кишечной недостаточности умеренно выражен, анорексии/кахексии -различной степени выраженности. Токсико-анемический синдром проявляется 2-я 2-я Прогрессия (низкодифференцированный рак, рак с метастазами) • Рост жидкости в тканевом секторе (рост ОВ и ВВ, ФУ высокий, низкая активная клеточная масса, прогноз отрицательный) • Дефицит циркулирующих калия, магния, цинка • Рефрактерная кахексия (снижение общей липидной массы, соматического белка, висцерального белка) • Токсико-анемический синдром • Печеночно-почечная недостаточность • Потребность в белке 70-78 г/сут • Энергопотребность 1200-1300 ккал/сут • Синдром кишечной недостаточности (нарушение активности кишечной микробиоты, угнетение пищеварительно-транспортной функции, в ряде случаев - наличие стом) • Шкала Карновского 40 и менее • Молекулярные маркеры (ПИФ высокий при ЛСФ в норме) >36 Воспалительный синдром выражен. Синдром гиперметабо-лизма/гиперкатаболиз-ма выражен. Синдром кишечной недостаточности выражен, анорексии/ кахексии - выражен, токсико-анемический синдром выражен 3-я 3-я Примечание. ПИФ - протеининдуцирующий фактор, ЛСФ - липидстимулирующий фактор. с присоединившимся выраженным токсико-анемическим синдромом, III фазу - паллиативные пациенты с нутрици-онной недостаточностью в 35 и более баллов, в том числе со значительной встречаемостью болевого синдрома. Ну-триционная недостаточность у этих групп соответствовала критериям, приведенным в табл. 1. В соответствии с выделенными степенями определена тактика лечения. При 1-й степени НУ целесообразно использование НП по потребностям (рекомендации ESPEN); при 2-й степени НУ в структуре НП обязательно использование детоксицирующего компонента (в частности, детоксикационное питание специальными нутритивными составами в зависимости от фазы детоксикации); при 3-й степени - заместительная НП низкоэнергетическими низкобелковыми составами в сочетании (рис. 3) с аналгезирующей терапией и психологической поддержкой, что согласуется с тактикой, описанной К. Лезером и соавт. [10]. Для обеспечения такого персонализированно-группового подхода особенно была актуальна не скрининговая (по NRS-2002 и подобным классификациям), а полная диагностика нарушений нутриционного статуса, обеспечиваемого специалистом-нутрициологом. В связи с этим цель второй части работы - показать необходимость метаболического консультирования (консультации нутрициолога) уже в предоперационном периоде, что может ограничить даже выбор характера оперативного вмешательства. Были отобраны две группы пациентов со стадиями T2N0M0, T2N1M0, T3NlMl, T4N0M1: 1-я - прошедшие неоадъювантную консультацию только хирурга и анестезиолога (25 человек); 2-я (11 человек) - прошедшие консультацию хирурга, анестезиолога и нутрициолога. У всех оценены операционный, анестезиологический и нутриционный риски по стандартным методикам и определена тактика лечения, учитывающая в том числе нутриционный риск. Оказалось, что у 2-й группы послеоперационный период протекал более легко, с меньшим количеством хирургических и метаболических осложнений, в 1,5 раза меньшим койко-днем. При этом операционный и анестезиологический риски не всегда коррелировали с нутриционным риском (НР). В связи с этим нутриционный риск еще в дооперационном периоде становится весьма значимым показателем, а его определение - обязательным. Следует отметить, что данные биоим-педансометрии характеризуют состояние водных разделов, ФУ и активной массы тела и коррелируют с биохимическими характеристиками метаболического статуса и метаболического риска, что позволяет с их помощью быстро верифицировать программу неоадъювантной нутриционной Рис. 3. Ориентировочные схемы НП в зависимости от фаз НУ. Схема сопроводительной НП I фаза Можно опираться на рекомендации ESPEN II фаза Расчет проводить, учитывая потребности и возможности: Детоксикация Токсико-анемический синдром Коррекция железодефицитных состояний и анемий Корректоры микробиоты Энергокорректоры Аминостерил Н-Гепа, альбумин Реконван и др. Монофер, Феринжект Актофлор-С и др. Карнозин Специализированные продукты для НП (Реконван, Инпитан, Пептисорб или Пептамен и пр.) + дополнительно: • Лечение цитопатической гипоксии (а-липоевая кислота, аминогуанидин, тролокс и пр.) • Коррекция митохондриальной дисфункции (митохинон, димефосфон, Янтавит, L-карнитин, ресвератрол и др.) • Омега-3 • Действие на шапероны (препарат CL-43) • Спецдиеты - протекторы и дезинтоксиканты из натуральных продуктов: салаты из онкопротекторов (куркума, имбирь и др.), рыбный бульон, рыба, рыбий жир, акула, кальмары и др. • Ондасетрон + лимоны + мята по показаниям III фаза Низкокалорийные смеси, низкобелковые Сегидрин или другие обезболивающие в соответствии со стадией лечения Детоксикация Коррекция анемии По показаниям коррекции в зависимости от степени НУ, определяющего возможность выбора характера лечения (хирургического, комбинированного, паллиативного). Следовательно, роль неоадъювантного метаболического консультирования пациентов с онкопатологией весьма существенна, а неоадъювантная нутриционная коррекция и нутриционное консультирование - обязательный компонент лечения больных онкологическими заболеваниями. Эффективность применявшихся программ, рассчитанных по степени НУ, оказалась существенно выше в сравнении со стандартными решениями. Целесообразность использования такой тактики подтверждена (помимо традиционных тестов) изменением метаболизма в лизосомах (по данным анализа уровня катепсина L с помощью имму-ноферментного анализа в сыворотке крови рассматриваемых групп пациентов). Достоверной оказалась связь катепсина L (раннего маркера лизосомального повреждения) с риском развития нутриционно-метаболических сдвигов при КРР. Изменения концентрации катепсина L в крови до проведения адъювантной химиотерапии сопровождалось в 86% поражениями печени (гепатомегалия - 2%, гепатоз -11%, рост аланин- и аспартатаминотрансферазы - 63%, фиброз - 4%, цирроз - 7%, терминальная стадия печеночной недостаточности - 3,4%), в 87% - сердечно-сосудистой системы (дислипидемия, рост риска сердечно-сосудистых заболеваний), в 22% - поражением кишечника (мальабсорбция, снижение активности интестинальных ферментов), в 36% - селезенки (спленомегалия, анемия, тромбоцитопения). При этом нутриционный риск был высокий. После комбинированного лечения под прикрытием нутрицион-ной коррекции у пациентов с I и II стадиями НУ, несмотря на некоторое снижение нутритивных параметров, нутри-ционный риск был средний или не изменялся, а катепсин L в 69% случаев был близок даже к целевым значениям (у пациентов I стадии НУ), в 25% имел тенденцию к снижению (у пациентов II стадии НУ), а в 6% оставался повышенным (пациенты III стадии НУ и частично, 15%, II стадии НУ). Изменение уровня катепсина L под влиянием комбинации хирургического и химиотерапевтического лечения коррелировало также с данными биоимпедансометрии (рост ОВ и ВВ прогностически неблагоприятен, а уровень катепсина L предельно низок). Это свидетельствует о влиянии катепсина L на метаболическую активность лизосом с последующим распадом нутриентных компонентов. Катепсин L может служить в качестве раннего маркера нутритивной дисфункции и еще одного маркера для определения тактики ведения онкопациентов, так как служит также маркером неблагоприятного нутриционного прогноза и контроля за эффективностью проводимого лечения. Заключение При определении тактики нутриционного лечения онкопациентов целесообразно выделять фазы НУ, на основании которых нужно проводить дифференцированную метаболическую коррекцию. Нутриционное консультирование (наряду с консультированием хирургом и анестезиологом) позволяет уточнить стратегию лечения пациентов с онкологической патологией, а в ряде случаев - внести коррективы в выбор характера оперативного пособия. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

About the authors

Liudmila N. Kostiuchenko

Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center

Email: aprilbird2@ya.ru
Moscow, Russia

Galina G. Varvanina

Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center

Moscow, Russia

Natalia lu. Dobrovol'skaia

Hertsen Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Radiological Centre

Moscow, Russia

Artem D. Kruglov

Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center

Moscow, Russia

Alla E. Lychkova

Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center

Moscow, Russia

References

Supplementary files