Tardive dyskinesia

Full Text

Определение, патогенез и проявления тардивной дискинезии

Термин «дискинезия» отражает любое ненормальное непроизвольное движение, если оно возникает после приема препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы – ДР (в частности, нейролептиков), то расценивается как тардивная дискинезия (ТД). Тардивный синдром объединяет группу двигательных заболеваний, включающих стереотипию, дистонию, хорею, акатизию, миоклонию, тремор, тики, а также множество других двигательных расстройств, таких как паркинсонизм, нарушение ходьбы, глазные девиации, дыхательные дискинезии и различные сенсорные симптомы, включая боль, возникшие вследствие применения блокаторов ДР (БДР) [1].

ТД – насильственные движения, продолжающиеся в течение нескольких недель в языке, нижней половине лица и челюсти, а также в конечностях (иногда с вовлечением фарингеальной, дыхательной и туловищной мускулатуры), развивающиеся при использовании на протяжении нескольких месяцев нейролептических препаратов [2]. Нужно учитывать, что не только БДР, но и другие группы лекарственных препаратов могут явиться причиной возникновения насильственных движений, напоминающих специфические тардивные синдромы [3–5].

Для постановки диагноза ТД в соответствии с DSM-5 двигательное расстройство должно персистировать как минимум 1 мес после того, как прекращен прием препарата, явившийся причиной его появления [6]. В DSM-4 ранее указывалась конкретная продолжительность воздействия БДР на основе критериев Schooler–Kane [7] – 3 мес в целом и 1 мес для пожилых людей.

Иногда ТД могут возникать уже после прекращения длительного приема БДР. Такие состояния чаще описаны у детей. Однако в одном из исследований у 34% взрослых, у которых ранее не наблюдалось признаков ТД, после прекращения приема нейролептических препаратов через 3 нед появились дискинезы [8, 9]. Также латентные ТД могут проявиться при снижении дозы нейролептика или переходе на нетипичный антипсихотик.

При оценке пациентов с лекарственно-индуцированной ТД необходимо не забывать, что мягкие формы орофациальных дискинезий могут быть признаком других заболеваний, таких, например, как болезнь Гентингтона, гипертиреоидизм, леводопаиндуцированные дискинезы, нейроаканцитоз, хорея Сиденгама, гепатолентикулярная дегенерация. Кроме того, можно наблюдать похожие на орофациальные дискинезы движения у людей с отсутствием зубов, а также у пациентов с шизофренией, но не принимающих БДР [10, 11]. В одном из исследований, включившем более 2 тыс. человек, спонтанные дискинезы описаны у 1,3% здорового населения пожилого возраста, 4,8% пациентов гериатрического стационара и 2% больных с психиатрическим диагнозом, не получающих нейролептики [8].

Механизмы, лежащие в основе возникновения ТД, остаются неясны. Наиболее распространена гипотеза активации ДР D₂, повышение их чувствительности и сродства к дофамину [12–14].

В результате развивается гиперкинетическое расстройство, которое усиливается при дофаминовой блокаде и/или истощении дофамина. Тем не менее эта гипотеза недостаточна для объяснения развития ТД. Как известно, ТД возникает только у части пациентов. На животных моделях, вызванных приемом БДР, показано, что гиперчувствительность к рецепторам D₂ присутствует у всех, даже у тех животных, у которых отсутствовали характерные бессмысленные жевательные движения. Остается также загадкой, почему симптомы возникают через несколько месяцев или лет воздействия препарата, хотя гиперчувствительность на моделях-грызунах присутствует в течение нескольких дней или недель. Непонятен также факт стойкости ТД, хотя гиперчувствительность со временем снижается, а количество ДР возвращается к исходному уровню после отмены препаратов БДР [15].

Обсуждается роль окислительного стресса вследствие воздействия свободных радикалов на базальные ганглии и подкорковые образования, дисбаланс нейромедиатора (γ-аминомасляной кислоты), эксайтотоксичность рецепторов NMDA, дегенерация холинергических интернейронов полосатого тела [16–21].

Факторы риска развития ТД – модифицируемые и немодифицируемые. К первым относятся возраст, женский пол, африканская раса, генетические особенности лекарственного метаболизма и дофаминергических систем. Модифицируемые факторы риска включают использование типичных и атипичных антипсихотиков, высокие дозы и длительность применения препаратов, коморбидные нарушения (например, сахарный диабет, ВИЧ, деменция, психические расстройства, алкоголь, курение, кокаиновая зависимость) [22].

Лекарственно-индуцированная ТД начинается исподволь, симптомы выражены слабо, и пациенты их не замечают. Лекарственно-индуцированные ТД характеризуются комбинацией непроизвольных хореиформных (быстрых, отрывистых, неповторяющихся), атетоидных (медленных, волнообразных, скрючивающих) и стереотипных (ритмичных, повторяющихся) движений. Наиболее часто вовлекаются мышцы лица и области рта (периоральная мускулатура, щечные, жевательные мышцы и мышцы языка), далее могут присоединяться мышцы верхних и нижних конечностей. Хореиформные движения наиболее характерны для проксимальных отделов, в то время как атетоидные движения типичны в дистальных отделах конечностей. Гиперкинезы в области рта обычно описывают как оро-букко-лингвальная или мастикаторная дискинезия, которая часто ассоциирована с причмокиванием и высовыванием языка. Ряд авторов предлагают использовать термин «классическая ТД» для оро-букко-лингвальной стереотипии в том случае, когда она манифестирует как изолированный или доминирующий синдром [5, 23].

Диагноз лекарственно-индуцированных ТД в большинстве случаев очевиден. Национальный институт психического здоровья (США) разработал шкалу оценки патологических непроизвольных движений [24]. С ее помощью оценивается наличие дискинезов в 7 регионах тела, определяются общая тяжесть, нарушение функции и осведомленность пациента о наличии симптомов.

В области лица выявляются непроизвольное зажмуривание, жевание и другие движения нижней челюстью, гримасничанье, вытягивание губ и причмокивание, высовывание и скручивание языка, различные тикоподобные движения. У многих пациентов наблюдаются сопутствующие хореоатетоидные или стереотипные движения в ногах, руках, туловище, шее и голове. Движения пальцев рук иногда напоминают игру на воображаемом музыкальном инструменте. В некоторых случаях больные выпячивают таз и раскачивают бедрами (так называемая копулятивная дискинезия), издают мычащие и стонущие звуки вследствие респираторной и фарингеальной дискинезии [25]. Факторы, ассоциированные с обострением ТД, включают назначение симпатомиметиков и антихолинергических препаратов, эмоциональную лабильность. Симптомы ТД могут на короткое время прекращаться. Скрыто протекающие дискинезы можно выявить при отвлечении внимания на выполнение каких-либо произвольных движений в непораженной части тела (например, тест постукивания пальцем) или решение умственных задач (например, арифметических). Как и при большинстве дискинезий симптомы исчезают во время сна.

В зависимости от феноменологической схожести выделяют различные варианты ТД.

Тардивная дистония

Тардивная дистония стала выделяться как самостоятельная нозологическая единица в 1982 г. после того, как R. Burke и соавт. сделали описание 42 пациентов с этим расстройством [26].

Тардивная дистония развивается спустя несколько месяцев или лет после начала приема препарата либо через 3 мес после прекращения терапии. Диагноз тардивной дистонии основывается на персистировании дистонического гиперкинеза (более 1 мес), факта приема БДР и отсутствия других причин развития дистонии (например, генетических форм дистонии, повреждения базальных ганглиев и др.). В отличие от лекарственно-индуцированной острой дистонии симптомы тардивной дистонии развиваются исподволь в течение недель или месяцев. Ремиссии нехарактерны. Симптомы могут не сопровождаться болью и быть изолированными в одной части тела, либо же распространяться на другие части тела и даже приобретать генерализованный характер (более характерно для молодых людей). Пациенты нередко отмечают усиление выраженности симптомов в зависимости от эмоционального состояния, что приводит к вариабельности проявлений гиперкинеза в течение суток. Цервикальная тардивная дистония крайне схожа с идиопатической цервикальной дистонией – непроизвольные мышечные сокращения приводят к формированию патологической позы головы и шеи, которая может сопровождаться тремором. В отличие от идиопатической цервикальной дистонии, при которой чаще наблюдается тортиколлис, при цервикальной тардивной дистонии чаще встречается ретроколлис. Степень варьирует от незначительного отклонения до выраженного, возможны боль и дистоническое дрожание. Сочетание оромандибулярной дистонии (ОМД) и блефароспазма напоминает синдром Мейжа. Тардивная ОМД включает трудности открывания и закрывания рта, нарушает жевание, речь и глотание. В структуре закрывательной формы ОМД нередко наблюдается бруксизм. Одной из форм аксиальной дистонии, ассоциированной с лечением нейролептиками, является синдром «Пизанской башни» – непроизвольное сгибание туловища в сторону (латерофлексия) [27]. Этот синдром более характерен для пожилых пациентов, чаще женщин, принимающих комбинацию антипсихотических препаратов, а также для больных с органическими заболеваниями мозга (например, деменцией) [28]. Синдром «Пизанской башни» может возникать как остро, так и отсрочено. В отличие от тардивной дистонии выраженность синдрома уменьшается вплоть до исчезновения при прекращении приема индуцировавшего его препарата. Вследствие этого синдром «Пизанской башни» можно считать атипичным вариантом тардивной дистонии. Редко у пациентов с тардивной дистонией развивается дистонический статус (status dystonicus) – жизнеугрожающее состояние, сопровождающееся тяжелыми дистоническими спазмами, приводящими к рабдомиолизу, миоглобинурии и острой почечной недостаточности.

Тардивная акатизия

Тардивная акатизия представлена невозможностью справиться с внутренним беспокойством и желанием совершать движения. Это, по сути, сенсорный феномен, который является весьма распространенной и дезадаптирующей формой тардивного синдрома. Типичные проявления – бесцельные движения, чаще носящие стереотипный рисунок. Характерны раскачивание тела, «топтание» в виде переноса массы тела с одной ноги на другую, ходьба, скрещивание/разведение ног, качание ногами вверх/вниз, прикосновение к себе и т.п. Возможна вокализация в виде стонов. Клинические признаки тардивной акатизии неотличимы от острой акатизии, при которой симптоматика развивается довольно рано после введения нейролептика и проходит после прекращения приема вызывающего такое состояние препарата. Тардивная акатизия имеет тенденцию проявляться поздно и, что наиболее важно, сохраняется после отмены препарата и часто ухудшается при его отмене. В остальном клинические признаки острой акатизии и тардивной акатизии могут быть неразличимы. Часто отмечается сочетание тардивной акатизии и тардивной дистонии [29]. Тардивная акатизия обычно наблюдается в сочетании с тардивной дискинезией и/или дистонией [30], может предвещать начало TД [31]. Сообщалось, что тардивная акатизия сохраняется от 2,7 мес до 7 лет после отмены БДР [32].

Тардивные тики

Тардивные тики – моторные и/или вокальные тики, проявляющиеся в зрелом возрасте, их можно назвать поздним туреттизмом. Поздний туреттизм схож с синдромом Туретта со сложными моторными и звуковыми тиками, связанными с ощущением позыва и снятием напряжения после выполнения движения. Впервые H. Klawans и соавт. сообщили о случае позднего туреттизма в 1978 г., описав начало тиков как гримасу на лице, фырканье, кряхтение и лай, развившиеся после приема препаратов БДР [33]. Ранее у этого пациента тиков не наблюдалось, также не было какой-либо семейной истории синдрома Туретта. В отличие от синдрома Туретта у пациентов с поздним туреттизмом обычно не проявляются синдром дефицита внимания/гиперактивности и обсессивно-компульсивное расстройство.

Тардивный миоклонус

Тардивный миоклонус определяется как спонтанные толчковые мышечные сокращения, как правило, в шее, верхнем плечевом поясе и конечностях, возникающие при поддержании позы или во время выполнения произвольных движений. Достаточно редкое состояние, которое может возникать при длительном приеме БДР [34]. Возможно сочетание с тиками и дистонией [26].

Тардивный тремор

Тардивный тремор – редкая форма дискинезии, возникающая после лечения препаратами БДР в виде непроизвольных ритмичных колебательных движений, которые отсутствовали до лечения и сохраняются после прекращения приема вызвавших его препаратов. Тардивный тремор имеет тенденцию усиливаться, несмотря на отмену лекарства. На тардивный тремор не оказывают влияния препараты, применяющиеся при лечении эссенциального тремора или тремора при болезни Паркинсона.

Тардивная хорея

Хорея проявляется непроизвольными, резкими, короткими, нерегулярными движениями, которые переходят от одной части тела к другой. Пациенты могут на короткое время частично подавлять и маскировать движения под целенаправленную деятельность (паракинезия). Характерны для хореи сочетание протрузии языка при захвате предмета рукой. Тардивная хорея, как единственное проявление тардивной дистонии, явление редкое [35]. Практически всегда она сопровождается оро-букко-лингвальной стереотипией. Могут быть сложности диагностики пациентов с тардивной хореей, так как часто такие больные страдают и деменцией, и поведенческими нарушениями. В дифференциальном диагнозе с хореей Гентингтона основное значение имеют анамнестические данные возникновения хореи после использования препаратов БДР, результаты нейровизуализации и отрицательное генетическое тестирование.

Отдельно выделяют «синдром кролика» – редкое двигательное расстройство, которое проявляется быстрыми ритмичными движениями в периоральной и жевательной мускулатуре вдоль вертикальной оси (вертикально-ориентированный тремор нижней челюсти), что напоминает жевательные движения у кролика. В отличие от тардивной дистонии при «синдроме кролика» язык не вовлекается в насильственное движение. Преимущественной причиной его возникновения является прием нейролептиков с частотой возникновения от 2,3 до 4,4% случаев [36]. Часть специалистов относит «синдром кролика» к варианту лекарственно-индуцированного паркинсонизма.

Лечение

Лекарственно-индуцированные дискинезии напрямую связаны с назначением медикаментов. Профилактика развития дискинезий основывается на отказе от назначения потенциально опасных в этом отношении препаратов, выборе альтернативных лекарств с низким риском развития тардивной дистонии, тщательном мониторировании состояния пациента для раннего выявления симптомов.

Вероятность развития ремиссии при лечении тардивной дистонии имеет обратную корреляцию с длительностью и тяжестью симптомов, соответственно, особую значимость приобретает максимально раннее выявление гиперкинетических нарушений. У пациентов, которые принимали противоэпилептические средства, препараты лития, оральные контрацептивы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, как правило, симптомы проходят или заметно уменьшаются после прекращения приема этого препарата. В случае дискинезии, индуцированной нейролептиками, прекращение их использования приводит к улучшению состояния лишь у 1/2 больных. Соответственно, рутинная оценка состояния пациентов рекомендована каждые 3–6 мес. У более молодых пациентов с легкой степенью нарушений вероятность уменьшения или исчезновения гиперкинезов выше [37].

Согласно руководству Американской академии неврологии (American Academy of Neurology – AAN) недостаточно доказательств в отношении тактики дальнейшего применения препарата, вызвавшего гиперкинез [38, 39]. Однако в соответствии с клиническими наблюдениями при ТД рекомендовано прерывание приема антипсихотиков, что, в свою очередь, может привести к появлению или усилению дискинезии (так называемая дискинезия прерывания лечения), подобные проявления обычно самостоятельно проходят через 3 мес.

По данным руководства AAN, кратковременное прекращение приема препарата может ухудшать течение ТД [40, 41]. В клинической практике переход с типичного антипсихотика на атипичный часто приводит к улучшению и предполагает наиболее рациональную тактику в случае необходимости лечения этой группой лекарственных препаратов. Тем не менее сведений, подтверждающих или опровергающих необходимость такой смены антипсихотического препарата для уменьшения выраженности ТД, пока также недостаточно.

По данным AAN, остается очевидным, что лечение тардивной дистонии в значительной степени остается неудовлетворительным. Нет доказательств, что какое-либо лечение тардивного синдрома эффективно [5].

За последнее время проведено несколько новых исследований, посвященных лечению ТД. Большинство исследований классифицируется как класс III или IV и поэтому не влияют на исходные рекомендации экспертов, однако появились доказательства терапевтических испытаний класса I новых селективных ингибиторов VMAT2, Deut-TBZ (деутетрабеназин) и валбеназина, которые привели к новым рекомендациям уровня A для обоих препаратов. Эффективный дизайн испытаний как Deut-TBZ, так и валбеназина позволил им стать первыми фармацевтическими препаратами, одобренными для использования в США для лечения взрослых с ТД [40, 41].

Меньшей эффективностью обладают рисперидон [42], клоназепам [43], гинкго билоба [44], самая слабая доказательная база у амантадина и тетрабеназина [45–48].

В отношении других препаратов, которые используются для лечения ТД, доказательная база недостаточна: ацетазоламид, α-метидофа, арипипразол, ботулинический токсин типа А, буспирон, бромокриптин, баклофен, клозапин, флуперлапин, флупентиксол, галоперидол, леветирацетам, мелатонин, нифедипин, оланзапин, кветиапин, резерпин, селегилин, сертиндол, сульпирид, тиамин, тиопропазат, витамин В₆, витамин Е, зипразидон, электросудорожная терапия [49–52].

Помимо фармакологических препаратов появились работы, связанные с хирургическим вмешательством у пациентов с тяжелыми формами ТД. Одно исследование II класса поддержало рекомендацию о том, что GPi DBS, возможно, эффективен в качестве лечения TД (уровень C) [53].

Симптомы ТД значительно усиливаются на фоне сопутствующих тревожных расстройств, в связи с чем рекомендована их коррекция.

Лечение гиперкинеза при «синдроме кролика» заключается в уменьшении дозы нейролептического препарата насколько возможно, также применяют антихолинергические препараты. Важно отметить, что использование антихолинергических препаратов при орофациальной ТД связано с усилением гиперкинеза [54, 55].

Терапия тардивной дистонии заслуживает особого внимания, поскольку этот синдром менее распространен, чем классическая ТД, и имеет своеобразное течение, преимущественно затрагивая молодых мужчин в краниоцервикальной области, характерна тенденция к сохранению, если продолжительность воздействия БДР составляет >10 лет [56]. Ответ на фармакологические препараты у пациентов с тардивной дистонией может отличаться от того, что мы наблюдаем у больных с классическим TД.

При лечении тардивной дистонии также применяют антихолинергические препараты, атипичные антипсихотики (клозапин [57], кветиапин), бензодиазепины, мышечные релаксанты (баклофен), препараты, ингибирующие обратный захват дофамина (тетрабеназин). Реже используют амантадин, β-адреноблокаторы, клонидин, дантролен, леводопу и противоэпилептические препараты, такие как леветирацетам, прегабалин, тиагабинизонисамид [39].

Пациентам с фокальной дистонией (например, цервикальной, ОМД) рекомендовано проведение ботулинотерапии. Этот способ лечения высокоэффективен и безопасен в отношении системных побочных явлений. В Клинике нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова под наблюдением находились 12 пациентов с тардивной дистонией с преимущественным вовлечением мышц шеи и нижней половины лица. Во всех случаях в качестве лечения использовалось введение ботулотоксина с удовлетворительным результатом. Как и при идиопатической дистонии тардивные формы требуют повторных инъекций. В случае неэффективности лечения или при тяжелых формах дистонии также применяют хирургические методы – интратекальное введение баклофена [58], глубокую стимуляцию бледного шара, паллидотомию [59].

Заключение

Терапия ТД представляет сложную задачу, прежде всего, связанную с отсутствием понимания причин развития двигательных нарушений. В целом основными подходами для лечения ТД являются:

• Прекращение приема или снижение дозы препарата, вызвавшего ТД.
• Прекращение приема антихолинергических препаратов.
• При необходимости использования нейролептика переход на атипичный антипсихотик.
• Использование деутетрабеназина или валбеназина как препаратов первой линии.
• При рефрактерности к терапии и в тяжелых случаях применение других препаратов в случае неэффективности перечисленных методов (амантадин, баклофен, ботулинический токсин типа А, клоназепам, донепезил, габапентин, гинкго билоба, леветирацетам, мелатонин, ондансетрон, прегабалин, тиамин, верапамил, витамин В₆, витамин Е).

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The author declares no conflict of interest.

About the authors

Violetta A. Tolmacheva

Author for correspondence.
Email: vtolmacheva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8115-2668

Cand. Sci. (Med.)

References

Supplementary files