The use of renin-angiotensin system blockers in patients with COVID-19

Full Text

Подходит к завершению 2-й год пандемии COVID-19; и сейчас уже очевидно, что SARS-CoV-2 поражает не только систему органов дыхания и что возбудитель заболевания нельзя рассматривать лишь как респираторный вирус. Коронавирусная инфекция, к сожалению, оказывает влияние и на сердечно-сосудистую систему, причем как у исходно здоровых пациентов, так и у тех, кто уже страдает сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Во-первых, возбудитель SARS-CoV-2, обладая мощным иммуновоспалительным потенциалом, усиливает эндотелиальную дисфункцию и повышает риск тромбообразования, приводя к повышению риска атеротромботических и тромбоэмболических катастроф. Кроме того, хотя и незначительно, но повышается риск иммунного воспаления миокарда. Во-вторых, большое значение приобретают организационные сложности ведения пациентов: в ковидных стационарах фоновые ССЗ становятся «сопутствующими заболеваниями», и врачи непрофильных специальностей не обладают достаточными знаниями для лечения таких распространенных болезней, как артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет и др. Пациенты не могут попасть на плановый прием к своему врачу, иногда самостоятельно прекращают прием кардиотропных препаратов, опасаясь полипрагмазии и лекарственных взаимодействий [1]. Эти обстоятельства служат поводом для обсуждения важности кардио- и ангиопротекции для пациентов как с факторами риска, так и с установленными ССЗ.

С самого начала изучения возбудителя COVID-19 стало известно, что точкой входа коронавируса является рецептор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)-2 – мембранного белка, катализирующего превращение ангиотензина I в ангиотензин 1–9 и ангиотензина II в ангиотензин 1–7. Роль АПФ-2 не до конца понятна, считается, что ангиотензин 1–7 обладает функцией вазодилататора [2].

С учетом отсутствия реальной возможности повлиять на эту мишень в клинической практике вопросы, связанные с воздействием на АПФ-2, практически не обсуждаются. Однако информация о связывании коронавирусов с рецептором АПФ-2 поставила перед специалистами вопрос о том, безопасно ли продолжение терапии или назначение ингибиторов АПФ (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) пациентам, имеющим риск заражения COVID-19, а также тем, кто уже инфицирован. Первоначально встречались попытки объяснить более высокую смертность пожилых людей именно тем, что они чаще принимают блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [3]. Конечно, причинная связь, как теперь понятно, совершенно иная: пожилые пациенты относятся к группе наибольшего риска при COVID-19 и одновременно имеют множество сопутствующих заболеваний, в том числе гипертензию и ССЗ. Однако в феврале – апреле 2020 г. ряд экспертов высказывали позицию о необходимости отмены блокаторов РАС и замены их на другие классы препаратов, но очевидно, что в этом случае терялось бы органопротективное действие ИАПФ и БРА, обладающих доказанным влиянием на прогноз у пациентов с АГ, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, сердечной и почечной недостаточностью.

В фундаментальных исследованиях показано, что некоторые БРА (олмесартан, телмисартан, лозартан и азилсартан), а также ИАПФ каптоприл и лизиноприл увеличивают концентрацию матричной РНК или белка АПФ-2 у крыс и в клеточных линиях Caco-2, однако дозы БРА и ИАПФ в доклинических исследованиях были намного выше доз, используемых в клинической практике, поэтому показанное влияние препаратов на экспрессию и активность АПФ-2 нельзя экстраполировать на клиническую практику. Клинические данные о влиянии БРА или ИАПФ на экспрессию или активность АПФ-2 в тканях человека in vivo отсутствуют [4, 5].

Уже в апреле 2020 г. опубликовано 1-е когортное исследование, выполненное с участием 1128 пациентов, в котором показано, что среди госпитализированных с COVID-19 и сопутствующей АГ назначение ИАПФ/БРА было связано с более низкой общей смертностью (3,7%) по сравнению с пациентами, не принимавшими ИАПФ/БРА (9,8%) [6]. Очевидно, что когортное нерандомизированное исследование имеет определенные ограничения, однако оно стало отправной точкой для дальнейшего изучения вопроса.

В августе 2020 г. на Европейском конгрессе кардиологов представлено бразильское исследование BRACE-Corona, в которое рандомизировали 659 стационарных пациентов с COVID-19 легкой и умеренной степени тяжести, которые принимали ИАПФ или БРА до госпитализации. Целью исследования была оценка внутрибольничной и 30-дневной выживаемости в зависимости от продолжения (n=325) или прекращения (n=334) приема ИАПФ или БРА. По результатам исследования статистически значимых различий между группами не было. Смертность составила 2,7% для группы отмены против 2,8% для группы продолжения; отношение шансов (ОШ) 0,97, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,38–2,52. Таким образом, авторы пришли к выводу, что если у пациентов есть показания к продолжению лечения блокаторами РАС, то терапию прекращать не следует [7].

G. Mancia и соавт. провели исследование «случай-контроль» с участием пациентов с подтвержденным COVID-19 в регионе Ломбардия (Италия), который серьезно пострадал от пандемии. В этом исследовании 6272 пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, которая была диагностирована в период с 21 февраля по 11 марта 2020 г., сравнивали с 30 759 пациентами из контрольной группы. В многомерном регрессионном анализе ни ИАПФ, ни БРА не были связаны с вероятностью инфекции SARS-CoV-2. Дополнительный анализ, в котором сравнивали пациентов с тяжелым и смертельным течением инфекции с пациентами подобранной контрольной группы, также не показал связи между этими препаратами и тяжелым течением COVID-19 [8].

H. Reynolds и соавт. провели исследование, основанное на данных электронных медицинских карт 12 594 пациентов системы здравоохранения Нью-Йоркского университета, прошедших тестирование на COVID-19 в период с 1 марта по 15 апреля 2020 г. Из 5894 пациентов с положительным тестом у 1002 констатировано тяжелое течение болезни (поступление в отделение интенсивной терапии, искусственная вентиляция легких или смерть). При помощи метода псевдорандомизации авторы оценили, связана ли вероятность положительного результата теста с каждым из нескольких классов антигипертензивных препаратов, а также есть ли корреляция между тяжестью заболевания COVID-19 у лиц и теми же классами препаратов. Байесовский анализ не продемонстрировал взаимосвязи между положительным результатом теста и тяжестью заболевания ни с одним из проанализированных классов препаратов, включая ИАПФ и БРА [9].

Авторы нескольких других исследований, проведенных в Китае и Великобритании, пришли к такому же выводу [10–13]. Среди небольших когортных исследований примечательна работа J. Meng и соавт. (n=42). Помимо оценки тяжести клинического течения у пациентов с COVID-19 авторы проанализировали уровень интерлейкина-6 и отдельные показатели клеточного иммунитета. Показано, что у пациентов, получавших терапию ИАПФ или БРА, не только была более низкой частота тяжелого течения болезни, но и имелась тенденция к более низкому уровню интерлейкина-6 в периферической крови. Кроме того, терапия блокаторами РАС увеличивала количество CD3 и CD8 Т-клеток в периферической крови и снижала пиковую вирусную нагрузку по сравнению с другими гипотензивными препаратами. Эти данные подтверждают пользу ИАПФ или БРА для потенциального улучшения клинических исходов у пациентов с COVID-19, имеющих АГ [10].

Эти исследования не поддерживают гипотезу о том, что назначение ИАПФ или БРА повышает риск заражения SARS-CoV-2, развития тяжелой формы COVID-19 среди уже инфицированных или повышает летальность у COVID-положительных пациентов. Безусловно, наблюдательные исследования имеют очевидные недостатки, связанные с пассивным набором больных и относительной несопоставимостью основной группы и группы контроля. Тем не менее тот факт, что несколько исследований в разных популяциях и с разным дизайном пришло к одинаковому выводу, позволяет заключить, что продолжение использования ИАПФ и БРА не наносит вреда пациентам с COVID-19.

В марте 2021 г. выполнен метаанализ 52 исследований (40 когортных исследований, 6 серий случаев, 4 исследования «случай-контроль», 1 рандомизированное клиническое исследование и 1 перекрестное), в которых приняли участие 101 949 пациентов: из них 26 545 (26%) получали ИАПФ или БРА. С поправкой на ковариаты у пациентов, получавших блокаторы РАС, отмечено достоверное снижение риска смерти [скорректированное отношение рисков (ОР) 0,57, 95% ДИ 0,43–0,76; p<0,001] и тяжелых нежелательных явлений (ОР 0,68, 95% ДИ 0,53–0,88; p<0,001). По заключению авторов, прием блокаторов РАС у пациентов с COVID-19, страдающих АГ или множественными сопутствующими заболеваниями, не связан с более высокой смертностью и риском тяжелых нежелательных явлений. Напротив, ИАПФ и БРА могут обладать протективным действием, особенно у пациентов с АГ [14].

В метаанализ N. Jia и соавт. включено 28 исследований с 73 465 пациентами, в 22 исследованиях с 19 871 пациентом оценивали смертность от всех причин. Результаты показали отсутствие связи между использованием ИАПФ/БРА и смертностью: ОШ 1,02, 95% ДИ 0,71–1,46; p=0,90, индекс гетерогенности – I² 88%; скорректированное ОШ у 6260 пациентов из 0,96, 95% ДИ 0,77–1,18; p=0,68, I² 0%. В 6 исследованиях с участием 10 030 пациентов показано снижение смертности при лечении ИАПФ/БРА: ОШ 0,53, 95% ДИ 0,34–0,84; p=0,007, I² 68%. На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что ИАПФ/БРА не повышают госпитальную смертность от всех причин у пациентов с COVID-19, но могут быть связаны со снижением риска 30-дневной смертности от всех причин [15].

Наконец, в последний метаанализ M. Fernando и соавт. включено 26 исследований, в которых участвовали 8389 человек, получавших ИАПФ и БРА, и 20 989 человек, не получавших блокаторы РАС. Обращало на себя внимание то, что у пациентов, которым назначали ИАПФ или БРА, было больше факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. В метаанализе продемонстрирована связь между назначением ИАПФ/БРА и тяжелым течением или фатальным исходом заболевания (ОР 1,23, 95% ДИ 1,06–1,42; p=0,006, I²=88%), но при анализе чувствительности эта связь исчезала. Не выявлено связи между назначением блокаторов РАС и смертностью (ОР 1,18, 95% ДИ 0,92–1,50; p=0,19, I²=82%). Полученные результаты авторы связывают с большей распространенностью факторов риска у пациентов, получавших ИАПФ и БРА, а не с собственным влиянием блокаторов РАС на течение болезни [16].

В контексте обсуждаемой темы представляют интерес данные международного регистра HOPE COVID-19 (Health Outcome Predictive Evaluation for COVID-19), в который включены данные 6503 пациентов из Испании и Италии. Из них до госпитализации 36,8% получали какой-либо блокатор РАС. Пациенты, получавшие блокаторы РАС, были старше, чаще мужского пола, с большим числом сопутствующих заболеваний – соответственно, смертность и частота перевода в отделение реанимации были выше, однако после статистической коррекции данных эти различия исчезли. Среди тех, кому лечение блокаторами РАС в стационаре было продолжено, были более молодые пациенты с менее тяжелым течением COVID-19. Пациенты, получавшие блокаторы РАС, демонстрировали значительно лучшие результаты с меньшими показателями смертности, госпитализации в отделение интенсивной терапии, респираторной недостаточности, потребности в искусственной вентиляции легких, сепсиса и почечной недостаточности (p<0,05 для всех). По мнению авторов, ни догоспитальное, ни стационарное назначение блокаторов РАС при COVID-19 не ухудшает прогноз, хотя указывает на группу высокого риска. При этом продолжение терапии улучшает выживаемость и уменьшает риск краткосрочных осложнений [17].

В настоящее время в Индии и Австралии продолжается набор в рандомизированное исследование CLARITY, целью которого будет изучить влияние БРА на тяжесть течения COVID-19 у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. В этом исследовании максимально переносимую суточную дозу БРА будут сравнивать со стандартным лечением [18].

Таким образом, на сегодняшний день не вызывает сомнений то, что блокаторы РАС (ИАПФ и БРА) не увеличивают риск инфицирования коронавирусом и безопасны для инфицированных и заболевших пациентов. Отдельные данные о более тяжелом течении болезни связаны лишь с тем, что пациенты, нуждающиеся в терапии блокаторами РАС, как правило, имеют более тяжелые соматический статус и коморбидность (АГ, ишемическую болезнь сердца, сахарный диабет, сердечную недостаточность).

В настоящее время в литературе нет доказательной базы по поводу преимущества одного блокатора РАС перед другим в условиях COVID-19. Имеющиеся когортные, рандомизированные исследования и их метаанализы, как правило, рассматривают оба класса препаратов в целом. Соответственно, в реальной клинической практике врачу остается ориентироваться на традиционные соображения, основанные на особенностях фармакокинетики и фармакодинамики препаратов, а также анализе сочетанной патологии и возможных лекарственных взаимодействий. Особенностью течения COVID-19 во многих ситуациях является комплексное повреждающее воздействие на печень, обусловленное как прямым вирусным повреждением, микротромбозами и цитокиновой реакцией, так и токсическим действием противовирусных и иммуносупрессивных препаратов. Так, в разной степени гепатотоксичностью обладают как «старые» антиковидные препараты, такие как гидроксихлорохин и лопинавир/ритонавир, так и те молекулы, которые применяют в сегодняшней практике (фавипиравир, ремдесивир, ивермектин). Описаны также поражения печени при использовании антиинтерлейкиновых препаратов (тоцилизумаб, анакинра) и ингибиторов янус-киназ (барицитиниб и т.д.) [19].

В этой ситуации для лечения сердечно-сосудистой патологии уместно вспомнить о лизиноприле – ИАПФ, который не подвергается печеночной трансформации, не является пролекарством и не связывается с белками плазмы крови [20, 21]. Последнее обстоятельство определяет возможность применения препарата в условиях множественных сложно прогнозируемых лекарственных взаимодействий.

В клинических исследованиях О.М. Михеевой и соавт., Л.Б. Лазебника и соавт. показаны эффективность и безопасность лизиноприла у пациентов с различными заболеваниями печени, в том числе неалкогольной жировой болезнью и циррозом, при этом по антигипертензивной эффективности лизиноприл превосходил эналаприл, а фармакокинетические кривые на фоне приема лизиноприла не различались у пациентов с циррозом печени и в контрольной группе [22, 23]. У пациентов после трансплантации печени сравнивали гипотензивную эффективность и влияние на состояние сосудистой стенки препаратов различных групп: антагониста кальция амлодипина, β-адреноблокатора бисопролола и ИАПФ лизиноприла. Показано, что лизиноприл снижал артериальное давление эффективнее других препаратов и в большей степени улучшал податливость сосудистой стенки, чем бисопролол и амлодипин [24].

С позиции современных клинических рекомендаций по лечению АГ большинству пациентов с данным заболеванием на старте показано назначение фиксированной комбинации лекарственных препаратов, что позволяет не только быстрее достичь целевого артериального давления, но и повысить приверженность лечению [25]. В настоящее время в России имеется целая линейка 2- и 3-компонентных фиксированных комбинаций на основе лизиноприла, в том числе новая комбинация с тиазидоподобным диуретиком индапамидом в замедленной форме высвобождения (Диротон® Плюс, «Гедеон Рихтер»).

Заключение

Подводя итоги, следует еще раз отметить, что блокаторы РАС вполне безопасны при лечении пациентов с COVID-19, при этом их органопротективные преимущества сохраняются и у пациентов, инфицированных коронавирусом. Выбор конкретного препарата должен основываться на клинико-фармакологических свойствах и доказательной базе.

Конфликт интересов. Статья подготовлена при поддержке компании «Гедеон Рихтер».

Conflict of interests. The article was prepared with the support of Gedeon Richter Ltd.

About the authors

Anton V. Rodionov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: rodionov_a_v_1@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-1565-5440

Cand. Sci. (Med.), Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files