Eosinophilic esophagitis diagnostics and treatment: review of the 2017 European guidelines

Full Text

Введение В настоящее время интерес к проблеме эозинофильного эзофагита (ЭЭ) в мировом медицинском научном сообществе неуклонно растет, в то время как специалисты практического звена, как правило, знают об этой патологии недостаточно [1-3]. Между тем тенденция к росту заболеваемости и распространенности ЭЭ в сочетании с преимущественным поражением детей и лиц трудоспособного возраста возводит данную патологию в разряд социально значимых [4-6]. Учитывая актуальность проблемы ЭЭ для современного здравоохранения, детерминированную ростом распространенности и значительным негативным влиянием на качество жизни пациентов, в 2016 г. была сформирована мультидисциплинарная группа экспертов из европейских профильных гастроэнтерологических ассоциаций и обществ (United European Gastroenterology, The European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, The European Academy of Allergy and Clinical Immunology, The European Society of Eosinophilic Oesophagitis), целью которой явилась разработка клинических рекомендаций по диагностике и лечению ЭЭ, основанных на принципах доказательной медицины. Финальный протокол данных рекомендаций был опубликован в 2017 г. в авторитетном журнале «United European Gastroenterology Journal» (SAGE Publications Ltd, Лондон, Великобритания) [7]. Целью данной обзорной статьи является освещение для российских специалистов основных позиций по диагностике и лечению ЭЭ, регламентированных названными Европейскими рекомендациями. Все приведенные положения экспертной комиссии проиллюстрированы оригинальными уровнями степени убедительности рекомендаций (СУР) и качества доказательств (КД). Предложенные материалы, снабженные как оригинальными, так и собственными комментариями, знакомят российских гастроэнтерологов с мировыми трендами в области тактики ведения пациентов с ЭЭ. Определение Согласно современным представлениям, ЭЭ - это хроническое иммуноопосредованное заболевание пищевода, характеризующееся симптомами эзофагеальной дисфункции и выраженной эозинофильной инфильтрацией слизистой оболочки органа [7, 8]. ЭЭ можно считать относительно новой и ранее малоизвестной нозологической единицей, однако наши знания о ней существенно расширились в последние десятилетия. Первые упоминания о ЭЭ датированы концом 1970-х годов, а уже в 1994 г. накопленные данные о клинических, эндоскопических и гистологических характеристиках данного заболевания были систематизированы и выделены в отдельный клинико-морфологический синдром [9]. В последствии, начиная с середины 2000-х годов, были сформулированы и неоднократно пересматривались критерии диагностики и принципы лечения ЭЭ, основанные на принципах доказательной медицины и отраженные в ряде согласительных документов [7, 10-13]. К настоящему времени известно, что ЭЭ, в отличие от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), не ассоциирован с риском развития аденокарциномы или других неоплазий пищевода [14]. Тем не менее данное заболевание существенно влияет на качество жизни пациентов, лимитируя социальную активность и повышая реактивную тревожность [15, 16]. Эпидемиология и факторы риска Заболеваемость ЭЭ имеет неуклонную тенденцию к росту и в настоящий момент варьируется от 1 до 20 случаев на 100 тыс. населения в год. Распространенность заболевания составляет 13-49 случаев на 100 тыс. населения [17]. Стоит отметить, что представленные эпидемиологические данные получены из стран европейского и североамериканского регионов. Установлено, что распространенность ЭЭ у взрослых пациентов с жалобами, характерными для заболеваний пищевода, составляет 7,3% [18]. При этом частота ЭЭ в этой когорте пациентов варьируется в зависимости от преобладающего симптома [19]. Так, ЭЭ выявляется редко у пациентов с рефрактерной изжогой и регургитацией (0,9-8%) [7, 20]. У пациентов с некоронарогенными болями в грудной клетке ЭЭ возникает в 6% случаев [21]. А у пациентов с жалобами на дисфагию и болезненное глотание частота выявления ЭЭ достигает 23-46% [22-24]. ЭЭ может возникнуть в любом возрасте, однако большинство новых случаев регистрируется у детей, подростков и лиц моложе 50 лет [3, 7, 25]. У взрослых пациентов пик заболеваемости ЭЭ приходится на период между 30-50 годами [19, 26]. Мужской пол является фактором риска развития ЭЭ как во взрослой, так и педиатрической популяциях [7]. Данная тенденция неоднократно отмечалась в работах, проведенных в странах Европы, США и Канаде [19, 27, 28]. Недавний метаанализ популяционных исследований продемонстрировал, что риск развития ЭЭ у мужчин значительно выше, чем у женщин (отношение шансов - ОШ 2,02, 95% доверительный интервал - ДИ 1,63-2,48) [17]. Другим фактором риска ЭЭ является сопутствующее течение ряда атопических заболеваний. Так, в метаанализе, обобщившем результаты 21 исследования (53 592 пациента с ЭЭ), показано, что ЭЭ чаще выявляется у пациентов с аллергическим ринитом (ОШ 5,98, 95% ДИ 3,27-9,53), бронхиальной астмой (ОШ 3,06, 95% ДИ: 2,01-4,66) и экземой (ОШ 2,86, 95% ДИ: 1,88-4,36) [29]. Клинические проявления В ряде исследований показано, что клинические проявления ЭЭ имеют различные паттерны у взрослых и детей. Дисфагия, болезненное глотание пищи и боль в грудной клетке являются наиболее распространенными симптомами ЭЭ у детей старшей возрастной группы и взрослых лиц [30, 31]. В частности, у больных ЭЭ старше 18 лет дисфагия выявляется в 70-80% случаев, а болезненное глотание пищи - в 33-54% [7]. У детей младшей возрастной группы ЭЭ может проявляться рефлюкс-подобными симптомами, тошнотой, рвотой, а также абдоминальной болью [32]. Диагностика Диагностика ЭЭ должна базироваться на данных клинической картины заболевания, а также на совокупности эндоскопических и гистологических признаков [1, 3, 12]. При диагностике эозинофильного поражения пищевода мало помогает исследование общего IgE, уровень которого часто бывает в пределах нормы или слегка повышен; эозинофилия в периферической крови не обязательна, а результаты кожных проб часто отрицательны. Диагноз ЭЭ можно верифицировать только при эндоскопическом исследовании с обязательным последующим патоморфологическим подтверждением эозинофильной инфильтрации [1, 7, 12, 13]. Положение 1. ЭЭ требует обязательной гистологической верификации. Биопсия должна быть взята как минимум из 6 участков эндоскопически-измененной слизистой (СУР - сильная, КД - среднее). Поскольку воспалительные изменения при ЭЭ носят мультифокальный характер, требуется взятие биопсии из разных участков слизистой пищевода [7, 33]. Приоритет должен отдаваться участкам с патологически измененной слизистой при эндоскопическом обследовании (пищеводные кольца, борозды и белесые наложения) [34, 35]. Диагностическая чувствительность возрастает параллельно увеличению количества взятого гистологического материала [7]. Положение 2. Диагностическим критерием ЭЭ при проведении гистологического исследования является присутствие 15 и более эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения, по крайней мере в 1 эзофагеальном экземпляре биопсии (СУР - сильная, КД - среднее). Пороговое значение в 15 и более эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения (рис. 1) обладает высокой диагностической точностью при верификации диагноза ЭЭ с показателем чувствительности 100% и специфичности - 96% [36]. Кроме того, данный критерий может быть использован при дифференциальной диагностике ЭЭ и ГЭРБ. При ГЭРБ количество эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения редко превышает 5 [37]. Однако следует помнить, что эти две нозологии не являются взаимоисключающими и могут сопутствовать друг другу [2]. Положение 3. Окраска препаратов гематоксилином и эозином является достаточной для гистологической диагностики ЭЭ в рутинной клинической практике (СУР - слабая, КД - низкое). Накопленный клинический опыт свидетельствует, что окраска препаратов гематоксилином и эозином является достаточной для адекватного определения количества эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения, а также для идентификации суррогатных гистологических признаков ЭЭ [2, 7, 38]. Применение специфичных и высокотехнологичных методов анализа гистологического материала, включая конфокальную микроскопию, электронную микроскопию и методики иммунофлюоресценции, в настоящее время используется в клинической практике весьма ограниченно и в основном применяется в научных работах [39, 40]. Положение 4. Дополнительными гистологическими признаками ЭЭ являются эозинофильные микроабсцессы, гиперплазия базальной зоны, расширенные межклеточные промежутки, элонгация сосочков и фиброз собственной пластинки слизистой оболочки (СУР - слабая, КД - среднее). В настоящее время общепризнанным диагностическим критерием ЭЭ при проведении гистологического исследования является присутствие 15 и более эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения, однако для данного заболевания характерны и другие микроскопические признаки [1, 3, 7, 41]. Так, при окраске препаратов гематоксилином и эозином у пациентов с ЭЭ можно выявить такие гистологические признаки, как эозинофильные микроабсцессы, гиперплазия базальной зоны, расширенные межклеточные промежутки, элонгация сосочков и фиброз собственной пластинки слизистой оболочки [40, 41]. Важно отметить, что данные находки не являются специфичными для ЭЭ и могут выявляться при других заболеваниях пищевода. Положение 5. Тяжесть клинических проявлений ЭЭ не коррелирует с гистологической активностью заболевания (СУР - слабая, КД - среднее). Накопленный клинический опыт свидетельствует, что выраженность клинических признаков ЭЭ прецизионно не коррелирует с гистологической активностью заболевания [42]. Таким образом, гистологическая оценка остается необходимым инструментом для мониторинга активности заболевания в динамике [7]. Положение 6. Исключительно эндоскопические признаки без последующей гистологической верификации ЭЭ не являются высокоинформативными при диагностике заболевания (СУР - слабая, КД - низкое). В настоящее время выделено несколько эндоскопических признаков, ассоциированных с ЭЭ, включая белесые наложения (пятна или экссудаты), множественные циркулярные кольца и вертикальные борозды, контактную ранимость слизистой, а также стриктуры и сужения пищевода (рис. 2) [1, 8, 43]. Важно отметить, что у 10-32% пациентов с гистологически верифицированным ЭЭ изменения при эндоскопическом обследовании не выявляются [43, 44]. Лечение В современной клинической практике для лечения ЭЭ используется несколько подходов, включающих применение ингибиторов протонной помпы (ИПП), топических глюкокортикостероидов (ГКС), а также элиминационной диеты [7]. Выбор терапии должен быть индивидуализированным, учитывая клиническое состояние больного, наличие коморбидного фона (атопические заболевания), а также осложнений (стриктуры пищевода, вклинение пищи). Эффективность инициальной терапии следует оценивать в периоде от 6 до 12 нед, используя эндоскопическое обследование с обязательным забором биоптатов [11]. Эндоскопическая дилатация должна рассматриваться у пациентов, страдающих выраженной дисфагией на фоне ЭЭ при неэффективности вышеназванных терапевтических методов лечения [14]. Алгоритм терапевтической тактики приведен на рис. 3. Положение 7. Терапия с применением ИПП приводит к индукции клинической и гистологической ремиссии у части пациентов с ЭЭ (СУР - сильная, КД - среднее). Недавний систематический обзор и метаанализ, обобщивший результаты 33 исследований (619 пациентов с вероятным ЭЭ), продемонстрировал, что использование ИПП позволяет добиться гистологической ремиссии (по критерию менее 15 эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения) у 50,5% (95% ДИ 42,2-58,7) пациентов и регресса симптоматики заболевания у 60,8% (95% ДИ 48,38-72,2) больных [45]. Данная работа не выявила различий в эффективности терапии у пациентов разных возрастных групп. Тем не менее была отмечена тенденция к увеличению эффективности лечения у пациентов, принимающих ИПП 2 раза в сутки по сравнению с однократным приемом [45]. В целом отмечено, что эффективность антисекреторной терапии у больных ЭЭ выше, чем у лиц с патологической экспозицией соляной кислоты в пищеводе, верифицированной при проведении рН-метрии [46]. Рекомендуемой дозировкой ИПП при лечении ЭЭ у взрослых является 20-40 мг омепразола (или эквивалентных дозировок других ИПП) дважды в день, а у детей - 1-2 мг на 1 кг массы тела [7]. Положение 8. У пациентов, ответивших на терапию ИПП, долгосрочное применение этого класса препаратов является эффективной тактикой в поддержании ремиссии заболевания (СУР - сильная, КД - низкое). Как правило, при прекращении использования ИПП на фоне установившейся ремиссии клинико-гистологический рецидив ЭЭ развивается в течение 3-6 мес [11]. Тем не менее отдаленные результаты долгосрочной тактики применения ИПП у этих пациентов остаются неизвестными. Текущие исследования, выполненные на взрослой и педиатрической популяции пациентов с ЭЭ, ограничены периодом наблюдения в 1 год [7]. Таким образом, оптимальной тактикой поддерживающей терапии ЭЭ является постепенное снижение дозировки препарата до уровня, позволяющего обеспечить безрецидивное течение заболевания [47]. Положение 9. Системные ГКС не рекомендованы для лечения ЭЭ (СУР - сильная, КД - среднее). В одном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) продемонстрировано, что применение системных ГКС обладает эквивалентной терапевтической эффективностью в сравнении с топическим ГКС (флутиказона пропионат) при индукции клинической и гистологической ремиссии к 4-й неделе от начала терапии [48]. Тем не менее системные побочные явления (гиперфагия, увеличение массы тела, синдром Иценко-Кушинга и др.) наблюдались у 40% пациентов, принимавших преднизолон. Таким образом, назначение системных ГКС при ЭЭ не сопряжено с повышением терапевтического эффекта, в то время как провоцирует развитие ряда клинически релевантных побочных явлений. Положение 10. Применение топических ГКС эффективно для достижения гистологической ремиссии у пациентов ЭЭ (СУР - сильная, КД - высокое). К настоящему времени было проведено 11 рандомизированных контролируемых исследований, изучавших эффективность топических ГКС у пациентов с ЭЭ [7]. Результаты этих исследований были обобщены в нескольких систематических обзорах и метаанализах, продемонстрировавших эффективность этой группы препаратов при достижении гистологической ремиссии ЭЭ [49-52]. В свою очередь влияние топических ГКС на редукцию клинических симптомов ЭЭ неоднозначно. Так, 2 последних метаанализа не продемонстрировали статистически достоверного тренда к регрессу симптомов заболевания по сравнению с плацебо [51, 52]. Рекомендованные дозы топических ГКС при лечении ЭЭ указаны в таблице [11]. Проведенные к настоящему времени исследования позволяют заключить, что топические ГКС обладают хорошим профилем безопасности при лечении ЭЭ. Наиболее частым побочным явлением был кандидоз пищевода, развившийся примерно у 10% пациентов [7]. Как правило, данное состояние характеризуется асимптоматичным течением и выявляется при повторных эндоскопических исследованиях пищевода. Положение 11. У пациентов, ответивших на терапию топическими стероидами, долгосрочное назначение этой группы препаратов эффективно при поддержании ремиссии заболевания у части пациентов (СУР - сильная, КД - низкое). Согласно данным клинического исследования, в котором изучалась эффективность долгосрочной терапии топическим ГКС (суспензия будесонида 0,5 мг/сут) у взрослых пациентов с ЭЭ, продемонстрировано, что 36% пациентов, принимавших будесонид, к 50-й неделе наблюдения сохраняли состояние полной ремиссии (менее 5 эозинофилов в поле зрения), в то время как в группе плацебо клинической эффективности не было достигнуто ни у одного пациента [53]. Положение 12. Эмпирическое применение многокомпонентной элиминационной диетотерапии эффективно у большинства пациентов с ЭЭ (СУР - слабая, КД - среднее). С учетом низкой чувствительности и специфичности кожных проб для идентификации пищевых аллергенов в 2006 г. было предложено эмпирическое использование многокомпонентной элиминационной диеты у пациентов с ЭЭ [54]. В рамках рассматриваемой тактики диетотерапии исключается 6 групп продуктов, наиболее часто вызывавших пищевую аллергию в педиатрической практике США (коровье молоко, пшеница, яйца, соя, орехи, рыба и морепродукты). В пилотном исследовании у детей с ЭЭ многокомпонентная элиминационная диетотерапия приводила к клинической и гистологической ремиссии заболевания у 74% пациентов детского возраста [54]. В дальнейшем эквивалентные результаты были получены и в других возрастных группах [55, 56]. Недавний метаанализ, обобщивший результаты 7 исследований, подтвердил высокую эффективность рассматриваемой тактики диетотерапии в рамках индукции гистологической ремиссии ЭЭ как во взрослой, так и в педиатрической популяции (частота ремиссии 72%; 95% ДИ 66-78) [57]. Помимо рассмотренной выше 6-компонентной элиминационной диетотерапии в клинической практике изучались менее строгие варианты диет, в частности соблюдение 4-компонентной элиминационной диетотерапии (исключается: коровье молоко, яйца, пшеница, бобовые) приводило к ремиссии у 54% пациентов, а использование 2-компонентной элиминационной диеты (исключается: животное молоко и глютенсодержащие крупы) позволило достигнуть ремиссии ЭЭ в 40% случаев [58, 59]. Положение 13. Пролонгированное исключение пищевых продуктов - триггеров ЭЭ может привести к безмедикаментозной клинической и гистологической ремиссии (СУР - сильная, КД - низкое). В 2 исследованиях, проведенных во взрослой популяции больных ЭЭ, достигших ремиссии, соблюдение элиминационной диеты позволяло поддерживать клиническую и гистологическую ремиссию в течение 3-летнего периода наблюдения [60, 61]. Аналогичные результаты были достигнуты у детей при проспективном 4-летнем наблюдении [62]. Положение 14. Эндоскопическая дилатация уменьшает проявления дисфагии у примерно 75% пациентов с сужением просвета пищевода на фоне ЭЭ, однако не оказывает влияния на течение воспалительного процесса в слизистой оболочке пищевода (СУР - сильная, КД - среднее). Эффективность эндоскопической дилатации пищевода у пациентов с ЭЭ преимущественно изучалась в ретроспективных и одноцентровых исследованиях, результаты которых были обобщены в метаанализе, включившем в себя 9 работ (525 взрослых пациентов с ЭЭ). Клинически значимое улучшение зафиксировано у 75% (95% ДИ 58-93) пациентов [63]. Эндоскопическая дилатация является безопасной процедурой, риск перфорации пищевода не превышает 1%. Кроме того, к сегодняшнему дню не было отмечено летальных исходов при ее проведении [63]. Положение 15. В единичных случаях применение иммуносупрессоров (азатиоприн и 6-меркаптопурин) эффективно в индукции и поддержании ремиссии ЭЭ (СУР - слабая, КД - низкое). К настоящему времени опубликована лишь 1 серия наблюдений, продемонстрировавшая эффективность азатиоприна и 6-меркаптопурина у пациентов с ЭЭ. К сожалению, данная выборка ограничена 3 взрослыми пациентами, требует дальнейшего изучения и не может быть однозначно рекомендована к клиническому применению [64].

About the authors

V. Maev Igor

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS Moscow, Russia

T. Dicheva Diana

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

N. Andreev Dmitrii

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: dna-mit8@mail.ru
Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

G. Lobanova Elena

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

V. Zaborovskii Andrei

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files