Use of standard triple therapy in the treatment of Helicobacter pylori infection in adult

Full Text

Стандартная тройная терапия, состоящая из ингибитора протонной помпы, кларитромицина и амоксициллина, по-прежнему остается терапией выбора в лечении инфекции Helicobacter pylori у взрослых пациентов в России [1]. При этом с точки зрения in vitro активности нет оснований для применения других макролидов вместо кларитромицина в составе эрадикационной терапии [2]. По современным рекомендациям для эмпирического лечения населения могут использоваться схемы, которые обеспечивают частоту эрадикации H. pylori 90% и более [3]. Однако по данным исследований, проведенных в разных странах, частота уничтожения H. pylori с использованием стандартной тройной терапии редко превышает 80% [4]. Среди доказанных причин снижения эффективности стандартной тройной терапии наибольшее значение имеют наличие устойчивости H. pylori к кларитромицину и недостаточная продолжительность терапии. Было убедительно показано, что частота эрадикации данной инфекции у пациентов, инфицированных кларитромицин-резистентными штаммами H. pylori, составляет 22%, а кларитромицин-чувствительными штаммами - 90% [5]. При этом стоит отметить, что распространенность устойчивых штаммов H. pylori среди населения остается неизвестной в большинстве регионов не только нашей страны, но и в мире [6]. В таких регионах оценка успешности эрадикации возбудителя может служить основой для создания локальных клинических рекомендаций по лечению пациентов с инфекцией H. pylori. Удлинение терапии с 7 до 14 дней повышает успешность эрадикации H. pylori на 3-12% [7]. Результаты метаанализа показали, что 10-дневная стандартная тройная терапия превосходит по эффективности 7-дневную, а 14-дневная стандартная тройная терапия превосходит 10-дневную без увеличения числа нежелательных реакций. В частности, Кохрейновский метаанализ 45 рандомизированных контролируемых исследований в параллельных группах продемонстрировал повышение эффективности эрадикации H. pylori в результате проведения тройной терапии при увеличении ее продолжительности с 7 до 14 дней (72,9% vs. 81,9%; отношение шансов - ОШ 0,66, 95% доверительный интервал - ДИ 0,60-0,74; число пациентов, подвергаемых лечению, чтобы предотвратить один нежелательный исход, - 11, 95% ДИ 9-14). Повышение частоты эрадикации H. pylori при использовании стандартной тройной терапии было отмечено при увеличении продолжительности лечения с 7 до 10 дней и с 10 до 14 дней [8]. Однако результаты исследования J. O’Connor и соавт. выявили увеличение частоты нежелательных реакций, возникших при пролонгации курса стандартной эрадикационной терапии [9]. A. Wong и соавт. продемонстрировали высокий риск возникновения инфаркта миокарда, аритмии и сердечной смерти у пациентов в течение 14 дней после окончания приема эрадикационной терапии H. pylori на основе кларитромицина [10]. Это вызвало обеспокоенность медицинской общественности и требует проведения дальнейших наблюдательных исследований. Тем не менее последние международные и российские рекомендации указывают на удлинение сроков стандартной тройной терапии до 14 дней с целью повышения эффективности лечения. Однако если в регионе имеются результаты клинических исследований, демонстрирующих высокую эффективность более коротких режимов терапии, то подобные схемы также рекомендуются к использованию [11]. Цель исследования - оценить частоту эрадикации H. pylori и частоту возникновения нежелательных реакций на фоне 10-дневной и 7-дневной стандартной тройной терапии инфекции H. pylori у взрослых пациентов в Смоленской области. Материалы и методы В исследовании участвовали 136 пациентов в возрасте от 18 до 76 лет с инфекцией H. pylori, подтвержденной инвазивным (гистологический метод, бактериологический метод) и/или неинвазивным методом диагностики (анти-H. pylori иммуноглобулин G крови, определение антигена H. pylori вкале), и симптомами диспепсии, ранее не получавших антихеликобактерную терапию. Больные были рандомизированы на две группы. Пациенты 1-й группы (n=68) получали 10-дневную стандартную тройную терапию: эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки за 30 мин до еды, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки до еды и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки после еды. Пациенты 2-й группы (n=68) получали 7-дневную стандартную тройную терапию: эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки за 30 мин до еды, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки до еды и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки после еды. В исследование не включались пациенты с непереносимостью одного из компонентов терапии, беременностью и лактацией. Четыре пациента в 1-й группе и 2 пациента во 2-й группе преждевременно закончили исследование из-за развития нежелательных реакций. Лечение и обследование в соответствии с протоколом полностью завершили 64 пациента 1-й группы и 66 пациентов 2-й группы, которые стали объектами РР-анализа (рис. 1). Приверженность лечению всех исследуемых субъектов превышала 90%, в связи с чем дополнительного исключения пациентов из исследования по поводу низкой комплаентности не было. При включении в исследование у пациента собирались жалобы, анамнез, демографические характеристики, данные о симптомах заболевания, предшествующей фармакотерапии, выполнялось общеклиническое физическое исследование с определением основных показателей жизнедеятельности. Были оценены клиническая эффективность, переносимость и успешность эрадикации H. pylori. Клиническая эффективность оценивалась исчезновением диспепсических жалоб на момент окончания антихеликобактерной терапии. Нежелательные реакции оценивались ежедневно в период проводимой терапии. Эффективность эрадикации H. pylori была оценена определением антигена H. pylori в кале лабораторным способом с использованием One-Step H. pylori Fecal Antigen Assay (Novamed, Израиль) не ранее чем через 4 нед после окончания курса антихеликобактерной терапии либо после окончания лечения любыми антибиотиками или антисекреторными средствами сопутствующих заболеваний. Во время исследования соблюдались этические нормы, изложенные в 7-й версии Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brazil, October 2013). Протокол исследования одобрен Независимым этическим комитетом. Данные, внесенные в ИРК, вводились в специально разработанную электронную базу данных, созданную на основе Microsoft SQL Server 2016. При этом использовался метод двойного ввода данных. Эффективность эрадикации H. pylori оценивалась отдельно у всех пациентов, включенных в исследование и рандомизированных в группы (анализ intention-to-treat - ITT), и у пациентов, полностью закончивших лечение по протоколу (анализ per-protocol - PP). Для описания непрерывных переменных, когда распределение значимо отличалось от нормального, использовались минимальное (Min), максимальное (Max) значения, медиана (Me), первый (Q1), третий квартили (Q3). Проверка гипотезы о согласии распределения изучаемого показателя с нормальным осуществлялась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для описания категориальных переменных использовались абсолютная (N) и относительная (%) частоты. Для сравнения непрерывных переменных между независимыми группами использовался критерий Манна-Уитни. Проверка гипотез о неравномерном распределении частот осуществлялась с помощью критерия Фишера. Для определения влияния исследуемых факторов на эффективность эрадикации H. pylori для каждого фактора была построена обобщенная линейная модель (логистическая регрессия). Из полученных коэффициентов моделей были рассчитаны OШ и 95% ДИ. При проверке статистических гипотез использовался уровень значимости a=0,05. Все статистические тесты двусторонние. Анализ данных проводился с помощью программы Microsoft® Open v. 3.5.1, распространяемой по открытой лицензии. Результаты Общая характеристика и эндоскопические данные пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1. В 1-й группу включены 68 взрослых пациентов в возрасте от 18 до 73 лет, среди которых было 46 (68%) женщин и 22 (32%) мужчины. Медиана возраста пациентов 1-й группы составила 44 (35,75; 56,25) года. Во 2-ю группу включены 68 взрослых пациентов в возрасте от 20 до 76 лет, среди которых была 51 (75%) женщина и 17 (25%) мужчин. Медиана возраста пациентов 2-й группы составила 54 (38; 62) года. Статистически значимых различий между пациентами обеих групп по демографическим характеристикам, индексу массы тела (ИМТ), статусу курения, симптомам со стороны верхних отделов пищеварительного тракта и эндоскопическим данным не было выявлено (р>0,05); см. табл. 1. Анализ сопутствующей и предшествующей антимикробной терапии представлен в табл. 2. При сравнении обеих групп пациентов по особенностям сопутствующей и предшествующей антимикробной химиотерапии статистически значимых различий не было выявлено (р>0,05). Методы, подтверждающие наличие H. pylori Первичная диагностика H. pylori осуществлялась с использованием инвазивных и неинвазивных методов. Статистически значимых различий в методах первичной диагностики H. pylori в обеих группах не было получено (р>0,05); табл. 3. Эффективность 10-дневной и 7-дневной стандартной тройной терапии Частота эрадикации H. pylori, по данным ITT-анализа, у пациентов 1-й группы, получавших 10-дневную стандартную тройную терапию, и 2-й группы, получавших 7-дневную стандартную тройную терапию, составила 82,4% (56/68; 95% ДИ 71,63-89,6%) и 64,7% (44/68; 95% ДИ 52,84-74,99%), а по данным РР-анализа - 87,5% (56/64; 95% ДИ 77,22-93,52%) и 66,7% (44/66; 95% ДИ 54,65-76,84%) соответственно. Частота эрадикации H. pylori была выше в 1-й группе пациентов, получавших 10-дневную терапию, как по данным ITT-анализа, так и PP-анализа (р=0,020 и р=0,010 соответственно); рис. 2. Клиническая ремиссия (купирование симптомов заболевания) по результатам ITT-анализа и PP-анализа была отмечена у 86,7% (59/68; 95% ДИ 76,71-92,87%) и 92,2% (59/64; 95% ДИ 82,98-96,61%) пациентов 1-й группы и 69,1% (47/68; 95% ДИ 57,36-78,82%) и 71,2% (47/66; 95% ДИ 59,36-80,72%) пациентов 2-й группы соответственно. При этом клиническая ремиссия наступала чаще в 1-й группе пациентов, получавших 10-дневную терапию, как по данным ITT-анализа, так и PP-анализа (р=0,023 и р=0,002, соответственно); рис. 3. У большинства больных клиническая ремиссия сопровождалась успешной эрадикацией H. pylori. Так, в 1-й группе клиническая ремиссия и эрадикация H. pylori были отмечены, по данным ITT-анализа и PP-анализа, у 82,4% (56/68; 95% ДИ 71,63-89,6%) и 87,5% (56/64; 95% ДИ 77,22-93,52%) пациентов, во 2-й группе - 64,7% (44/68; 95% ДИ 52,84-74,99%) и 66,7% (44/66; 95% ДИ 54,65-76,84%) больных соответственно. При этом клиническая ремиссия и эрадикация H. pylori отмечалась чаще в 1-й группе пациентов, получавших 10-дневную терапию, по данным как ITT-анализа, так и PP-анализа (р=0,020 и р=0,006 соответственно). Оценка эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка в динамике была показана не всем пациентам. Однако не все пациенты, кому была рекомендована эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), согласились на ее проведение. Часть больных временно воздержались от исследования, что не являлось критерием исключения из исследования, в связи с чем ЭГДС была выполнена у 7 (10,3%) пациентов 1-й группы и 10 (14,7%) пациентов 2-й группы. Эндоскопическая ремиссия была отмечена у большинства больных, подвергшихся ЭГДС: у 6 (8,8%) пациентов 1-й группы и 8 (11,7%) больных 2-й группы. При этом в обеих группах у большей части больных эндоскопическая ремиссия сочеталась с клинической ремиссией и эффективной эрадикацией H. pylori как по данным ITT-анализа, так и PP-анализа, и составила, соответственно, в 1-й группе 7,4% (5/68) и 7,8% (5/64) пациентов, во 2-й группе - 5,9% (4/68) и 6% (4/66) больных (р=0,746 и р=0,006 соответственно). Комплаентность и нежелательные реакции на фоне 10-дневной и 7-дневной стандартной тройной терапии Закончили исследование 94,1% (64/68) пациентов из 1-й группы и 97,1% (66/68) из 2-й группы. Четыре пациента в 1-й группе и 2 пациента во 2-й группе преждевременно закончили исследование из-за развития нежелательных реакций. Число исследуемых больных, закончивших исследование и принявших более 90% препарата, в обеих группах составило 100% (64/64 и 66/66 соответственно). Нежелательные реакции были зарегистрированы у 17 (25%) пациентов 1-й группы и 25 (36,8%) пациентов 2-й группы. Статистически значимых различий по частоте развития общего числа нежелательных реакций в обеих группах не было выявлено (p>0,05). Возникновение диареи, тошноты, боли в животе у больных 2-й группы отмечалось чаще, чем у пациентов 1-й группы - 10,3%, 7,3% и 4,4% против 4,4%, 5,9% и 2,9% соответственно, однако выявленные различия были статистически незначимые (p>0,05); рис. 4. Нежелательные реакции явились основанием для досрочного прекращения лечения у 4 (5,9%) пациентов 1-й группы и 2 (2,9%) пациентов 2-й группы (р=0,680). Причинами отмены препаратов в 1-й группе явились боль в животе (2,9%, n=2), горечь во рту (1,5%, n=1), горечь во рту в сочетании с диареей (1,5%, n=1). Причинами отмены препаратов во 2-й группе явились боль в животе (1,5%, n=1) и диарея (1,5%, n=1). Факторы, влияющие на эффективность эрадикации H. pylori при использовании 10-дневной и 7-дневной стандартной тройной терапии Для изучения влияния возраста, пола, курения, ИМТ, предшествующего приема антимикробных препаратов (АМП), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), гипотензивных препаратов и статинов на эффективность эрадикации H. pylori был проведен расчет ОШ и 95% ДИ. В качестве базового уровня (группы сравнения) при расчете ОШ была выбрана группа пациентов после успешной 10-дневной и 7-дневной стандартной тройной терапии, у которых была достигнута эрадикация H. pylori. Результаты построения ряда логистических регрессий свидетельствовали об отсутствии статистически значимого влияния изучаемых факторов на достижение эрадикации H. pylori (p>0,05); табл. 4. ри этом мощность теста не превышала 80%, что ниже общепринятых значений. В связи с этим требуется проведение дополнительных исследований с включением большего числа пациентов для уточнения полученных результатов. Обсуждение Результаты настоящего исследования продемонстрировали низкую частоту эрадикации H. pylori при использовании 7-дневной стандартной тройной терапии (66,7%, по данным РР-анализа) и погранично приемлемую частоту эрадикации H. pylori при использовании 10-дневной стандартной тройной терапии (87,5%, по данным РР-анализа). При этом 10-дневная стандартная тройная антихеликобактерная терапия была эффективнее, чем 7-дневная стандартная тройная терапия без увеличения числа нежелательных реакций. Оценка успеха лечения производилась по шкале эффективности эрадикации H. pylori с интерпретацией результатов исследования по данным РР-анализа. В соответствии с указанной шкалой эффективность антихеликобактерной схемы считается неприемлемой, если частота эрадикации H. pylori менее 85%, погранично приемлемой - 85-89%, хорошей - более 90% и блестящей - более 95% [12]. Математическое моделирование позволяет рассчитать вероятный успех стандартной тройной терапии на основе кларитромицина, если известен уровень резистентности H. pylori к данному антибиотику в регионе. Частота эрадикации H. pylori 7-дневной стандартной тройной терапией на основе кларитромицина снизится менее чем 90% при уровне устойчивости H. pylori к кларитромицину более 5%. Полученные результаты исследования не противоречат модели выбора эмпирической антихеликобактерной терапии, предложенной D. Graham, и подтверждают, что 7-дневная стандартная тройная терапия недостаточно эффективна в Смоленской области, где уровень резистентности H. pylori к кларитромицину составляет 5,8% [13]. В ряде исследований изучалось влияние на эффективность эрадикации H. pylori таких факторов, как возраст, пол, CagA статус, характер патологии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [14-16]. В настоящем исследовании не было выявлено влияния возраста, пола, курения, ИМТ, предшествующего приема АМП, НПВП, гипотензивных препаратов и статинов на достижение эрадикации H. pylori при использовании 10-дневной и 7-дневной стандартной тройной терапии. Однако низкая мощность статистического теста не позволяет экстраполировать полученные результаты на общую популяцию и требует проведения дополнительных исследований с включением большего числа пациентов для уточнения влияния исследуемых факторов на частоту эрадикации H. pylori при применении стандартной тройной терапии. Заключение Частота эрадикации H. pylori с использованием 10-дневной стандартной тройной терапии (87,5%, по данным РР-анализа) превосходит 7-дневную стандартную тройную терапию (66,7%, по данным РР-анализа) без увеличения числа нежелательных реакций. Не рекомендуется использовать 7-дневную стандартную тройную терапию в лечении инфекции H. pylori у взрослых пациентов в Смоленской области ввиду низкой частоты эрадикации H. pylori. Десятидневная стандартная тройная антихеликобактерная терапия имеет погранично приемлемую эффективность, тем не менее может быть рекомендована в качестве терапии 1-й линии у взрослых пациентов в Смоленской области. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Natalya N. Dekhnich

Smolensk State Medical University

Email: n.dekhnich@mail.ru
Cand. Sci. (Med.) Smolensk, Russia

Julia A. Khokhlova

Smolensk State Medical University

Email: kho.julia@list.ru
Cand. Sci. (Med.) Smolensk, Russia

Ivan V. Trushin

International Association for Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy

programmer Smolensk, Russia

Alexey Yu. Kuzmenkov

Smolensk State Medical University

Graduate Student Smolensk, Russia

Artem P. Shumilov

Smolensk State Medical University

Email: a.shumilov67@gmail.com
Student Smolensk, Russia

Nikita A. Serikov

Smolensk State Medical University

Email: nikita.serikov@mail.ru
Student Smolensk, Russia

References

Supplementary files