Acetylsalicylic acid in the secondary prevention of cardiovascular complications

Full Text

Из 56,9 млн случаев смерти во всем мире в 2016 г. ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт унесли больше всего человеческих жизней - в общей сложности 15,2 млн. Эти заболевания остаются ведущими причинами смерти в мире [1]. Несмотря на то, что хорошо известна польза первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), чаще всего лечение начинают только при манифестации стенокардии, после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) или нарушения мозгового кровообращения. У лиц с подтвержденными ССЗ считается ненужным проводить оценку риска по шкале SCORE. Такие больные автоматически относятся к группе очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и требуют интенсивных профилактических мероприятий [2]. Это связано с тем, что первый эпизод сосудистого заболевания существенно повышает риск повторных сосудистых инцидентов [3]. Так, перенесенный ИМ в 5-7 раз повышает риск повторного ИМ и в 3-4 раза - риск нарушения мозгового кровообращения. У пациентов, перенесших нарушение мозгового кровообращения, в 9 раз выше риск повторного ишемического инсульта и в 3 раза выше риск развития ИМ. У лиц с атеросклерозом терминального отдела аорты и артерий ног, страдающих перемежающейся хромотой, основными причинами смерти являются ИМ и инсульт, риск развития которых выше в 4 раза. Различия в течении атеросклеротических сосудистых заболеваний и повышенный риск развития повторных сосудистых катастроф во многом объясняются состоянием стенок артериальных сосудов и системностью поражения. Доброкачественное течение ССЗ обычно ассоциируется со стабильным состоянием атеросклеротических бляшек. Стабильные бляшки характеризуются наличием хорошо выраженной плотной фиброзной покрышки, без ее истончения на всем протяжении бляшки, небольшим атероматозным ядром и малым количеством клеточных элементов - моноцитов/макрофагов, Т-лимфоцитов [4]. Стабильность клинического состояния больного не означает стабильности лежащего в основе патологического процесса: острые события (развитие нестабильной стенокардии, ИМ, внезапной смерти, инсульта) в большинстве случаев обусловлены внезапным разрывом атероматозной бляшки, образованием трещины или эрозии на ее поверхности и образованием тромба. Атеротромбоз развивается, как правило, при наличии нестабильных бляшек. Под уязвимой нестабильной атеросклеротической бляшкой (vulnerable unstable plaque) принято понимать бляшку, в которой с большой вероятностью может образоваться тромбогенный участок. Нестабильная бляшка или бляшка со склонностью к изъязвлению и разрыву имеет покрышку менее 65 мкм с инфильтрацией ее клетками воспаления (макрофагами и Т-лимфоцитами), крупное липидное ядро относительно ко всей площади бляшки более 40%. Вокруг ядра наблюдаются повышенная неоваскуляризация и большое количество пенистых клеток. Выделяют несколько гистологических типов уязвимых нестабильных бляшек: фиброатерому с тонкой фиброзной покрышкой (липидный тип), бляшки с повышенным содержанием протеогликана или воспалением, приводящим к эрозии и тромбозу (воспалительно-эрозивный тип) и бляшки с некрозом/кальцинозом (дистрофически-некротический тип) [4]. При эрозии поверхности атеросклеротических бляшек или их разрыве в артериях формируются белые клеточные тромбы. Структурной основой белых тромбов являются агрегаты тромбоцитов, скапливающиеся у мест деструкции внутренней оболочки кровеносного сосуда [5]. Поэтому основная роль в профилактике атеротромбоза отводится применению препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов. Препаратом 1-й линии во вторичной профилактике ССО остается ацетилсалициловая кислота (АСК). Ее фармакологическое действие на сердечно-сосудистую систему связано преимущественно с ацетилированием молекулярных мишеней: циклооксигеназы-1 в тромбоцитах (ингибирование агрегации тромбоцитов, подавление высвобождения провоспалительных медиаторов и митогенов), циклооксигеназы-2 («аспирининдуцированный» липоксин - играет ключевую роль в разрешении воспаления и регенерации тканей, стимулирует NO-синтазу в тромбоцитах и эндотелии, что ведет к усилению выработки оксида азота, ингибирует образование реактивных форм кислорода) [6, 7]. Эффективность АСК в снижении сосудистой смерти и несмертельных сосудистых осложнений считается убедительно доказанной [8-11]. По данным метаанализа результатов 287 рандомизированных клинических исследований, охвативших 135 тыс. пациентов, прием АСК снижает риск серьезных ССО на 33% после перенесенного ИМ; на 27% - после перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки; на 23% - у пациентов с высоким риском тромбоза. Применение высоких доз АСК (500-1500 мг) не имело преимуществ в терапевтической эффективности по сравнению со средними (160-325 мг) и низкими (75-100 мг) дозами и довольно часто сопровождалось побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [12]. При анализе 16 исследований длительного применения АСК в дозах 50-1500 мг/сут для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий [13] отмечено, что терапия АСК способствовала значительному снижению риска серьезных сердечно-сосудистых событий, включая сосудистую смерть, нефатальные инсульт и ИМ у мужчин и женщин в одинаковой степени, а доза АСК 75-100 мг была такой же эффективной, как и более высокие дозы, но в острых ситуациях была необходима начальная нагрузочная доза как минимум 150 мг. Несмотря на множество исследований, доказавших эффективность АСК при вторичной профилактике ССО, вопрос ее оптимальной дозы остается открытым. Возможно, исследование ADAPTABLE (Aspirin Dosing: A Patient-centric Trial Assessing Benefits and Long-term Effectiveness), в котором планируется сравнить эффективность доз 81 и 325 мг АСК у 20 тыс. больных с ИБС, сможет поставить точку в многолетней дискуссии [14]. В настоящее время целесообразность назначения АСК для вторичной профилактики не вызывает сомнения, и в руководствах Европейского общества кардиологов [15] АСК рассматривается как базовый антитромбоцитарный препарат в дозе 75-100 мг/сут: • при остром коронарном синдроме и стентировании; • после аортокоронарного шунтирования; • при стабильной ИБС; • некардиоэмболическом инсульте или транзиторной ишемической атаке; • стенозе сонных артерий, атеросклерозе вертебральных артерий. АСК остается препаратом 1-й линии для профилактики ССО и у пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей [11]. При длительной терапии АСК в антитромбоцитарных дозах наиболее значимы два типа побочных эффектов - желудочно-кишечная токсичность и кровотечения. Наиболее частое нежелательное явление - гастротоксичность в виде различных жалоб (изжога, тошнота, рвота, боли в эпигастрии). Эти жалобы могут появляться у 15-25% больных и в 5-10% случаев стать причиной отмены препарата [16, 17]. Более опасным осложнением при приеме АСК является желудочно-кишечное кровотечение, развивающееся при приеме низких доз у 2-3% пациентов [18]. У лиц с очень низким риском развития тромботической окклюзии (менее 1% в год) небольшая величина абсолютной пользы от применения АСК может быть сведена к нулю из-за повышенного риска геморрагических осложнений. Чтобы уменьшить раздражающее действие на слизистую оболочку желудка и избавиться от побочных эффектов АСК, были созданы формы АСК, имевшие защитную кишечнорастворимую оболочку (например, препарат Тромбо АСС), а также буферные формы АСК, растворимые и др. Однако результаты исследований безопасности разных лекарственных форм АСК оказались противоречивы в отношении субъективной переносимости препаратов. Часть исследователей указывают на отсутствие существенных отличий или лучшую переносимость буферных форм [19-21]. Другие дают заключение, что кишечнорастворимая АСК представляет более безопасную альтернативу буферной АСК [22]. В 5 рандомизированных исследованиях по данным эндоскопии кишечнорастворимая форма АСК вызывала значительно меньше поражений слизистой желудка, чем обычная АСК [23]. В исследовании MAGIC (Management of Aspirin-induced Gastro-Intestinal Complications), включавшем 1454 пациента высокого сердечно-сосудистого риска, по данным эндоскопии, риск развития эрозий желудка при приеме кишечнорастворимой АСК был достоверно ниже, чем при применении буферной АСК [24]. Большинство проведенных исследований не выявили достоверного снижения риска кровотечений из верхних отделов ЖКТ при применении специальных форм АСК для вторичной профилактики ССО [25-28]. Неоднозначность результатов отчасти может быть обусловлена механизмом повреждения слизистой. Развитие осложнений при приеме АСК опосредуется двумя механизмами - прямым (местным) и непрямым (системным) [29-31]. Основную роль в развитии токсического действия АСК на слизистую верхних отделов ЖКТ в настоящее время отводят системным механизмам. Ингибирование циклооксигеназной активности приводит к снижению синтеза гастропротективных простагландинов и, вследствие этого, к уменьшению продукции бикарбонатов и слизи желудочным эпителием, нарушению кровотока в слизистой, снижению пролиферации эпителиальных клеток. В результате слизистая оболочка желудка становится менее устойчивой к повреждающим воздействиям. Фактором, способным существенно повлиять на получаемые результаты, является взаимодействие препарата с пищей, что не учитывалось в подавляющем большинстве исследований. В исследовании W. Guo и соавт. [32] выявлено, что при приеме кишечнорастворимой АСК за 30 мин до еды или перед сном частота побочных явлений была минимальной, а при его назначении во время или после еды частота желудочных побочных явлений значительно возрастала. Предположено, что из-за увеличения pH в желудке во время и после приема пищи высвобождение АСК начинается еще в желудке. Необходимо также учитывать широкую распространенность в общей популяции эрозий и язв слизистой оболочки ЖКТ, часто протекающих бессимптомно, так как прием АСК может спровоцировать их клиническое проявление (диспепсические явления, желудочно-кишечное кровотечение). Больше кровотечений из уже существующих повреждений слизистой будет вызывать не только АСК, но и любой другой антитромбоцитарный препарат [33]. Поэтому при назначении длительной терапии АСК необходимо учитывать часто встречающиеся в общей популяции факторы, увеличивающие риск кровотечений [34-37]: • возраст старше 65 лет; • желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе; • инфицирование Helicobacter pylori; • употребление алкоголя; • одновременное использование нестероидных противовоспалительных препаратов, других антитромбоцитарных препаратов, антикоагулянтов. Для уменьшения частоты развития желудочно-кишечных кровотечений при применении АСК пациентам с высоким риском кровотечений рекомендуется одновременное назначение ингибиторов протонной помпы, а пациентам с язвенным анамнезом - и эрадикация Helicobacter pylori [29]. Сравнительная оценка антитромбоцитарной эффективности низких доз разных форм АСК показала, что кишечнорастворимое покрытие влияет на фармакокинетику АСК, снижая ее биодоступность вследствие более медленного высвобождения, абсорбции в меньших концентрациях и в течение более длительного периода времени [16]. В связи с этим в ряде исследований антитромбоцитарная эффективность кишечнорастворимой формы АСК оценивалась как низкая [38-40]. Исследование Р. Patrignani и соавт. [41] динамики ацетилирования циклооксигеназы в 1-ю неделю приема препарата показало замедленное начало действия кишечнорастворимой АСК. В отличие от обычной АСК, при приеме которой максимальный антитромбоцитарный эффект развивается после однократного приема [42], после 1-й дозы кишечнорастворимой формы степень ацетилирования циклооксигеназы-1 не достигала максимального значения. Однако при повторном ежедневном приеме произошло кумулятивное ацетилирование тромбоцитарной циклооксигеназы. Максимальный эффект был достигнут к 6-му дню приема. Таким образом, ежедневный повторный прием кишечнорастворимой формы АСК в низких дозах приводит к достаточному угнетению активности тромбоцитарной циклооксигеназы, что сопровождается значительным ингибированием функции тромбоцитов [41]. Для достижения антитромбоцитарного эффекта, сопоставимого с действием обычной АСК, кишечнорастворимую АСК в первые дни следует назначать в большей дозе. Данные лабораторных исследований подтверждаются и клиническими результатами. В исследовании ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) у больных с острым ИМ применение кишечнорастворимой АСК в дозе 162,5 мг/сут (первая таблетка разжевывалась для более быстрого наступления антитромбоцитарного эффекта) привело к снижению риска нефатальных инфаркта и инсульта на 50%, а сердечно-сосудистой смерти - на 23% [43], что явилось основанием для официальной рекомендации применения АСК в терапии острого коронарного синдрома [44]. Заключение Подавление агрегации тромбоцитов АСК оказывает протективное действие на сердечно-сосудистую систему, снижая частоту повторных ССО. Несмотря на появление новых антитромбоцитарных препаратов, для пациентов с ССЗ АСК остается базовым антиагрегантом. Уточнение оптимальной дозы продолжается. Как и при применении других антитромбоцитарных препаратов, основной проблемой длительного использования АСК для профилактики ССО является повышение риска кровотечений. Большинство проведенных исследований не выявило достоверного снижения риска кровотечений из верхних отделов ЖКТ при применении специальных форм АСК. Это связывают не только с местным раздражающим действием АСК, но и с большой ролью системных механизмов: уменьшение продукции бикарбонатов и слизи желудочным эпителием, нарушение кровотока в слизистой, - снижающих устойчивость слизистой верхних отделов ЖКТ к повреждающим воздействиям. Пациентам с высоким риском кровотечений рекомендуется одновременно с АСК назначать ингибиторы протонной помпы, а пациентам с язвенным анамнезом - и эрадикация Helicobacter pylori. Сравнение антитромбоцитарной эффективности низких доз разных форм АСК показало, что кишечнорастворимое покрытие замедляет высвобождение и абсорбцию АСК. В отличие от обычной АСК, после 1-й дозы кишечнорастворимой формы степень ацетилирования циклооксигеназы-1 не достигает максимального значения. Однако при повторном ежедневном приеме ацетилирование тромбоцитарной циклооксигеназы кумулирует и приводит к достаточному угнетению ее активности к 6-му дню, что сопровождается значительным снижением агрегационной способности тромбоцитов. При вторичной профилактике польза низких доз АСК существенно превышает риск кровотечений. В настоящее время АСК рассматривается как базовый антитромбоцитарный препарат в дозе 75-100 мг/сут при ИБС, некардиоэмболическом инсульте или транзиторной ишемической атаке, стенозе сонных артерий, атеросклерозе вертебральных артерий, у пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей.

About the authors

Andrei A. Kirichenko

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: andrey.apollonovich@yandex.ru
Moscow, Russia

E. Iu Ebzeeva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: veta-veta67@mail.ru
Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files