Patient management with diabetes mellitus in outpatient practice: prevention and treatment of vascular and neurological complications

Full Text

Введение Проблема сахарного диабета (СД) в настоящее время представляет чрезвычайную актуальность для развитых стран мира, о чем убедительно свидетельствуют данные статистики. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), число людей, страдающих СД, увеличилось со 108 млн в 1980 г. до 422 млн в 2014 г. Ожидается, что до 472 млн взрослых людей во всем мире будут иметь нарушение толерантности к глюкозе к 2030 г. Во всем мире расходы на здравоохранение в связи с СД составили 673 млрд дол. США в 2015 г., что эквивалентно 12% от общего объема расходов на здравоохранение [1, 2]. Эти цифры лишний раз подчеркивают, насколько важно использовать рациональные схемы и алгоритмы ведения больных СД на всех этапах оказания медицинской помощи, включать в схемы лечения патогенетически обоснованные лекарственные препараты, позволяющие не только контролировать уровень гликемии, но и оказывать профилактический эффект в отношении возможных осложнений СД, в том числе сосудистых и неврологических. В современных условиях в первичном звене здравоохранения медицинская помощь пациентам с СД может оказываться как врачами-эндокринологами, так и врачами общей практики, которые должны обладать необходимыми компетенциями по своевременному выявлению этих пациентов, направлению на консультацию к эндокринологу, диспансерному наблюдению за эффективностью лечения и динамическому контролю за их состоянием [3]. Остановимся на ключевых позициях по СД, таких как современные алгоритмы диагностики и ведения пациентов с СД, возможные осложнения, взаимосвязи между звеньями патогенеза заболевания и такими осложнениями, как микроваскулярная дисфункция (МД), периферическая нейропатия, выбор патогенетически обоснованных лекарственных препаратов у пациентов с СД и его осложнениями [1-11]. СД: основные понятия СД - это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов (табл. 1). Хроническая гипергликемия при СД сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов. СД 2-го типа (СД 2) характеризуется комбинацией резистентности к инсулину и недостаточностью b-клеток, связанных с ожирением (наиболее часто - по абдоминальному типу), и сидячим образом жизни - главными факторами риска для СД 2. В раннюю стадию СД 2 развивается инсулинорезистентность и нарушается первая фаза - секреции инсулина, что приводит к постпрандиальной гипергликемии. Следом нарушается вторая фаза - ответа на инсулин, что приводит к фиксации гипергликемии и натощак. СД 2 обычно развивается в старшем возрасте; его доля составляет 90% всех взрослых больных диабетом. Однако с ростом распространенности ожирения среди европейской молодежи и неевропеоидной популяции сформировался тренд к более молодому возрасту начала диабета [1-3]. Диагностика СД основана на выявлении характерных симптомов и повышения в плазме крови глюкозы натощак более 7 ммоль/л или гликированного гемоглобина (HbА1c) более 6,5%. Из симптомов наибольшее диагностическое значение имеют жажда и сухость во рту, полиурия, зуд кожи, слабость, плохо заживающие раны. Также следует помнить о том, что подавляющее большинство пациентов с СД 2 имеют избыточную массу тела или ожирение. Лечение СД Выбор индивидуальных целей зависит от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, наличия тяжелых осложнений, риска тяжелой гипогликемии и коморбидной патологии. Терапия непосредственно СД включает рациональное питание, адекватную физическую активность, обучение и самоконтроль, инсулинотерапию и/или сахароснижающие препараты, профилактику и лечение осложнений, хирургическое лечение (бариатрия) при морбидном ожирении. Медикаментозное лечение пероральными гипогликемическими препаратами или инсулином назначается и корректируется эндокринологом. Эффективность определяется достижением целевых уровней глюкозы и HbА1c с учетом возраста пациентов и наличия макро- и микрососудистых осложнений (табл. 2). Инсулинотерапия показана: у лиц с впервые выявленным СД 2 при уровне HbA1c>9% и наличии выраженной клинической симптоматики декомпенсации (возможно временное назначение инсулинотерапии); у лиц с анамнезом СД 2 при отсутствии достижения индивидуальных целей гликемического контроля на фоне лечения оптимальными дозами других сахароснижающих препаратов или их комбинаций; при наличии противопоказаний к назначению или непереносимости других сахароснижающих препаратов; при кетоацидозе; при необходимости оперативного вмешательства, острых интеркуррентных и обострениях хронических заболеваний, сопровождающихся декомпенсацией углеводного обмена (возможен временный перевод на инсулинотерапию). Коррекция дозы инсулина должна осуществляться ежедневно с учетом данных самоконтроля гликемии в течение суток и количества углеводов в пище до достижения индивидуальных целевых показателей углеводного обмена. Ограничений в дозе инсулина не существует. Начинать лечение сахароснижающими препаратами при СД 2 можно с монотерапии. Метформин назначается как препарат первого ряда. При непереносимости (или противопоказаниях к метформину) могут быть назначены в качестве монотерапии средства с минимальным риском гипогликемий (ингибитор дипептидилпептидазы 4-го типа, агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера-2 - иНГЛТ-2); при наличии ожирения и артериальной гипертензии предпочтительны агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и иНГЛТ-2 в связи с эффективным снижением массы тела и уровня систолического артериального давления. Сахароснижающий эффект иНГЛТ-2 оказывает независимо от наличия инсулина в крови, однако не должен использоваться при состояниях с выраженной инсулиновой недостаточностью. При непереносимости или противопоказаниях к препаратам первого ряда рекомендуется начало терапии с альтернативных классов сахароснижающих препаратов. Эффективным считается темп снижения НbA1c>0,5% за 6 мес наблюдения [1-3]. Профилактика микрососудистых осложнений СД Помимо контроля уровня гликемии лечение пациентов должно быть направлено на профилактику развития осложнений СД: • диабетических микроангиопатий (ретинопатия, нефропатия); • диабетической церебральной микроангиопатии, приводящей к когнитивным нарушениям; • диабетической нейропатии (синдром диабетической стопы, диабетическая нейроостеоартропатия); • диабетических макроангиопатий (ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, заболевания артерий нижних конечностей). Нарушения микроциркуляции и их коррекция Наиболее частыми осложнениями СД являются микроангиопатии: диабетическая ретинопатия и диабетическая нефропатия. В нормальных условиях системные, региональные и местные метаболические и миогенные ауторегуляторные механизмы обеспечивают адекватное развитие метаболической и гемодинамической микроциркуляторных функций. Показана роль МД в развитии инсулинорезистентности, b-клеточной дисфункции, гипергликемии. Эндотелий является мишенью гипергликемического повреждения, поскольку не может регулировать скорость транспорта глюкозы при ее повышенной концентрации, что приводит к внутриклеточной гипергликемии. В данных условиях нарушается активность митохондриального окислительного фосфорилирования, инициируется гиперпродукция активных видов кислорода. В условиях оксидативного стресса развивается эндотелиальная дисфункция: повышаются проницаемость мембран и сосудистой стенки, адгезия лейкоцитов и прокоагулянтная активность, снижаются плотность и эластичность сосудов, опосредованная инсулином утилизация глюкозы в скелетных мышцах, секреция инсулина, возникает дисбаланс вазоактивных факторов [4]. В связи со сказанным целесообразно рассматривать включение препаратов, обладающих антиоксидантной активностью, в схемы терапии больных СД. Использование антиоксидантов начиная с ранних стадий заболевания позволяет снизить риск развития МД. Одним из лекарственных препаратов данной группы является дипиридамол (Курантил®). Он начал использоваться с начала 1960-х годов в качестве коронарного вазодилататора, чаще перорально, и в настоящее время одобрен как антиагрегант для профилактики и лечения дисциркуляторной энцефалопатии, нарушений мозгового кровообращения, тромбоэмболии, транзиторных ишемических атак, инфаркта мозга. В ранних метаанализах с 1994 г. СД был определен как фактор высокого сердечно-сосудистого риска, было продемонстрировано снижение риска в группах, где проводилась антиагрегантная терапия дипиридамолом. Позже данные были уточнены: антитромбоцитарная терапия при СД с использованием ацетилсалициловой кислоты может быть менее эффективной при профилактике сердечно-сосудистого риска, чем у пациентов без диабета [5]. Механизм действия дипиридамола заключается в том, что препарат блокирует фосфодиэстеразу, эффекты простациклина (простагландина I2), образование тромбоксана A2, внутриклеточное поступление и метаболизм аденозина, через стимуляцию аденилатциклазы и повышение уровня циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах, предотвращая их агрегацию. В дополнение к установленной антитромботической активности имеются научные подтверждения косвенных влияний: об ингибировании пролиферации эндотелия, антиоксидантных и противовоспалительных свойств в отношении последнего, ингибировании обратного поглощения аденозина в тромбоциты, нейропротективном эффекте, стимуляции артериогенеза с участием эндокринной NO/нитритной системы. Дипиридамол приводит к увеличению внеклеточной концентрации аденозина в цитозоле и последующей вазодилатации [5]. Сочетание антиагрегантного и вазодилатирующего эффектов дипиридамола приводит к улучшению перфузии тканей, уменьшению общего периферического сопротивления сосудов, улучшению микроциркуляции, ангиопротективному действию. Данные эффекты обусловлены усилением активности эндогенного аденозина (аденозин влияет на гладкую мускулатуру сосудов и препятствует высвобождению норэпинефрина). Доказано, что дипиридамол способен стимулировать образование новых капилляров и коллатеральных артерий в сочетании с улучшением венозного оттока. Положительное влияние на микроциркуляцию подтверждено в сетчатке глаза и почечных клубочках. Как потенциальный окислительный агент, передающий электроны от гидрофильных и гидрофобных молекул, дипиридамол убирает продукты свободнорадикального окисления, повышая васкулярную протекцию. Во многих экспериментальных исследованиях показано, что нейтрализация свободных радикалов предупреждает как развитие патологической вазореактивности, так и нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, что важно для профилактики церебральной микроангиопатиии, улучшения мозгового кровообращения [6, 7]. Проведенные исследования подтвердили антиагрегантное действие различных дозировок дипиридамола (от 75 до 225 мг/сут) у пациентов с СД и его осложнениями, а также продемонстрировали благоприятное действие препарата на основные клинические проявления патологии. Дипиридамол в данных дозировках эффективен, безопасен и может быть рекомендован в качестве средства профилактики нарушений мозгового кровообращения, ишемической болезни сердца для длительного приема у больных СД [5]. Другим частым осложнением при СД является диабетическая периферическая нейропатия, которая встречается почти у 50% больных СД, а у 20% больных СД 2 она регистрируется в дебюте заболевания. Периферическая нейропатия является основной причиной инвалидности и снижения качества жизни в результате сенсорной потери, боли, нарушения походки, травмы, связанной с падением, а также изъязвления и ампутации стопы. Несмотря на свою распространенность, патогенез демиелинизирующей полинейропатии остается неясным до конца. Механизмы, лежащие в основе нейропатии при СД 1 и СД 2, имеют общие черты. Ожирение и метаболический синдром взаимосвязаны с риском нейропатии как при СД 1, так и при СД 2. Периферическая нейропатия - это широкий термин, который относится к повреждению различных компонентов периферического нерва, простирающегося от тела клетки (ганглия спинного корня или клетки переднего рога) до самой проекции клетки, с ее наружным покрытием миелина и аксональной проекцией. Периферическая нейропатия может включать моторные, сенсорные или вегетативные волокна. Диабет связан с широким спектром повреждения периферических нервов. Наиболее распространенными являются дистальная симметричная полинейропатия и вегетативная нейропатия. Демиелинизирующая полинейропатия вызывает развитие сенсорной потери по типу «чулок» или «чулок, перчаток». Демиелинизирующая полинейропатия может влиять на миелинизированные a-b-соматические волокна большого диаметра, которые отвечают за положение, вибрацию и сенсорно-защитные реакции. Клинически пациенты с данным видом нейропатии жалуются на онемение, покалывание, ноющие боли и дискомфорт в конечностях, неустойчивость походки, особенно при ходьбе в темноте или на неровной поверхности. Нейропатия может привести к потере защитных реакций при отсутствии сенсорных симптомов, подвергая пациента значительному риску изъязвления мягких тканей конечностей и в конечном итоге ампутации. Для оценки данной нейропатии обычно используются исследования проводимости нервных волокон. Меньшее число пациентов с демилинизирующей полинейропатией имеют преимущественное повреждение тонко миелинизированных a-b-волокон малого диаметра, ответственных за холодовую и механическую чувствительность, и немиелинизированных соматических волокон, передающих информацию о тепловых механических и химических сигналах. Парестезии описываются пациентами с данным повреждением как жжение, покалывание и боль. Диагноз может быть подтвержден с помощью биопсии кожи для оценки внутриэпидермальной плотности нервных волокон. Биопсии обычно проводят на боковой дистальной ножке на 10 см выше медиальной лодыжки и на проксимальном уровне бедра. Биопсия кожи хорошо переносится и может повторяться с течением времени для оценки прогрессирования нейропатии или результативности проводимой терапии. В последнее время для оценки немиелинизированных волокон на поверхности роговицы используется конфокальная микроскопия роговицы in vivo [8]. Наиболее очевидной терапевтической стратегией при СД является комплексное патогенетическое лечение основных его метаболических последствий. Нейропатия при СД 2 с трудом поддается курации. Актуальным подходом является целенаправленное лечение пациентов с высоким риском развития нейропатии начиная с этапа профилактики. Важны раннее начало и длительное применение лекарственных средств. При многофакторном подходе к коррекции метаболических, микроваскулярных и нейропатических нарушений (коррекция гипергликемии, артериальной гипертензии, дислипидемии и прекращения влияния модифицируемых факторов, таких как нерациональное питание, гиподинамия, курение и другие пагубные привычки) выше вероятность снижения уровня HbА1c, систолического и диастолического артериального давления, холестерина и триглицеридов сыворотки, экскреции альбумина с мочой. Указанная стратегия почти на 50% уменьшает риск сердечно-сосудистых и микрососудистых событий и до 83% - проявлений нейропатии. Поскольку дистальная аксональная среда подвержена ремоделированию, благотворно влияние физических упражнений вследствие снижения дегенерации повышения аксональной регенеративной способности в сочетании с медикаментозным лечением [9]. Патогенетическое воздействие, предотвращающее развитие периферической нейропатии, оказывает a-липоевая кислота, также известная как тиоктовая кислота. Она была впервые выделена из печени крупного рогатого скота в 1950 г. Вещество содержит две тиольные группы, которые могут быть окислены или восстановлены. Обе формы тиоктовой кислоты являются антиоксидантами, в отличие от глутатиона, у которого антиоксидантом является только восстановленная форма. Тиоктовая кислота является естественным соединением, которое синтезируется в небольших количествах растениями (шпинат, брокколи, помидоры, горох, брюссельская капуста и рис), наиболее высокие концентрации найдены в организме здорового человека и животных в тканях с активной метаболической деятельностью (сердце, печень, почка). Эндогенно синтезированная тиоктовая кислота ковалентно связана со специфическими белками, которые функционируют как кофакторы для ферментных комплексов митохондриальной дегидрогеназы. Учитывая роль в биохимических процессах, тиоктовая кислота была изначально включена в комплекс витаминов, однако в настоящее время лекарственное средство не считается витамином. Идеальный терапевтический антиоксидант должен отвечать нескольким критериям, в частности абсорбироваться при приеме внутрь, проявлять различные антиоксидантные свойства (включая взаимодействие с другими антиоксидантами) как в мембранной, так и в водной фазах, иметь низкую токсичность. Тиоктовая кислота сочетает в себе большинство из этих свойств. Она обладает гидрофильными и гидрофобными свойствами, действуя в водных и липидных средах клеток и сыворотки; воздействует на активные виды кислорода; активизирует эндогенные антиоксиданты (глутатион, витамины E и C), способна к хелатированию и снижению содержания активных форм кислорода, высокореактивных соединений с потенциалом повреждения ДНК, белков и липидов в клеточных мембранах. Амфифильная характеристика соединения уникальна в отличие от гидрофильного витамина K и гидрофобного витамина Е [10]. Синтез тиоктовой кислоты снижается с возрастом человека и при наличии заболеваний, в частности при СД и связанной с ним нейропатии. Биохимические процессы в условиях гипергликемии при СД (гликирование белка, активация протеинкиназы С, аутоксидация глюкозы) могут привести к увеличению активных форм кислорода. Оксидативный стресс является триггером полинейропатии по механизмам перекисного окисления липидов, мембран нервных клеток, МД путем повреждения эндотелия сосудов и снижения эндоневрального кровотока. Поэтому применение тиоктовой кислоты патогенетически оправдано с профилактической и лечебной целью при СД и его осложнениях. При применении тиоктовой кислоты наблюдается уменьшение высвобождения оксида азота макрофагами, последствий оксидативного стресса, независимо от уровня гликемического контроля и альбуминурии, и отмечается увеличение утилизации глюкозы в мышцах. В отличие от тиоктовой кислоты, содержащейся в продуктах питания, в лекарственном средстве она не связана с белком и биодоступность ее в 1000 раз превышает таковую из пищевых продуктов [11]. В странах Евросоюза тиоктовая кислота одобрена для лечения СД и его осложнений и доступна по рецепту, в США ее можно приобрести без рецепта в качестве биологически активной пищевой добавки. Прием пищи снижает биодоступность препарата, поэтому тиоктовую кислоту обычно рекомендуется принимать натощак (за 30 мин до или через 2 ч после еды). В целом тиоктовая кислота в дозе 600 мг/сут является эффективным, безопасным и рекомендуемым при СД препаратом [11, 12]. Заключение Таким образом, СД представляет собой актуальную проблему современной медицины, что определяется, с одной стороны, его большой распространенностью, с другой - высоким риском развития микрососудистых и макрососудистых осложнений. Лечение пациентов с СД должно быть комплексным и включать наряду с индивидуально подобранными схемами сахароснижающих препаратов лекарственные средства, способные влиять на патогенетические механизмы развития микрососудистых осложнений. МД и нейропатия являются ключевыми звеньями патогенеза инсулинорезистентности, b-клеточной дисфункции, гипергликемии, клинико-лабораторных проявлений, осложнений и коморбидных взаимоотношений СД. Применение препаратов (дипиридамол, тиоктовая кислота), обладающих антиоксидантными свойствами, оказывающих патогенетическое воздействие и предотвращающих развитие МД, в стандартных терапевтических дозах патогенетически оправдано у пациентов с СД, осложненным диабетической ангиопатией и нейропатией. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests. Информация об авторах / Information about the authors

About the authors

Tatiana E. Morozova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: temorozova@gmail.com
D. Sci. (Med.), Full Prof. Moscow, Russia

Natalia A. Konyshko

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: Nkonyshko@yandex.ru
D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files