Changes the level of the acute phase proteins during the treatment of patients with pulmonary tuberculosis combined with diabetes mellitus

Full Text

Туберкулез легких при его сочетании с сахарным диабетом (СД) является актуальной проблемой современной фтизиатрии. Связано это в том числе с неуклонным ростом распространенности СД, который является фактором риска развития туберкулеза [1-4]. У больных СД туберкулез выявляется значительно чаще, чем у остального населения, ввиду того что наличие СД приводит к отложенному иммунному ответу и позднему началу управлением репликацией микобактерий туберкулеза (МБТ) [5-8]. Последние годы темпы распространения СД как в мире, так и в Российской Федерации очень высоки. По данным Международной диабетической федерации, в 2016 г. в мире насчитывалось 425 млн больных СД [9]. По данным Федерального регистра больных СД, в России в 2017 г. было зарегистрировано 4 498 955 пациентов с СД [1]. Из них у 5,7% (256,1 тыс.) был диагностирован СД 1-го типа (СД 1), у 92,1% (4,15 млн) - СД 2-го типа (СД 2), у 1,9% (83,8 тыс.) - другие типы СД и у 0,3% (13,5 тыс.) тип СД не указан. Соответственно, растет и число больных туберкулезом с сопутствующим СД. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2017 г. в мире насчитывалось 790 тыс. таких больных с этой сочетанной патологией [10]. Течение и исход туберкулезного процесса наряду с другими факторами зависят от реактивности организма больного, которая представляет собой комплекс взаимосвязанных реакций, возникающих при воздействии любого повреждающего фактора и направленных на устранение возникшего повреждения и сохранение (или восстановление) гомеостаза [11, 12]. Системный воспалительный ответ является неспецифической универсальной защитной реакцией организма при воздействии на него повреждающих факторов, преодолевших локальные барьеры. Важным компонентом системного воспалительного ответа являются синтез и высвобождение в кровь комплекса белков - белков острой фазы (БОФ), которые обладают конкретными защитными функциями [12]. БОФ синтезируются в печени под влиянием провоспалительных цитокинов - интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-a и выполняют индивидуальные защитные функции в условиях инфекционного воспаления, являясь при этом его чувствительными индикаторами [11-13]. Ранее нами были изучены выраженность острофазной реакции у больных туберкулезом, сочетанным с СД, до начала комплексного лечения [14]. Однако динамика изменения уровня БОФ у этой категории пациентов в процессе лечения до настоящего времени остается неизученной. Цель исследования - изучение динамики показателей реактантов острой фазы в процессе комплексного лечения больных туберкулезом, сочетанным с разными типами СД. Материалы и методы Динамические исследования уровня БОФ на протяжении первых 6 мес комплексного лечения были проведены у 100 больных туберкулезом легких с сопутствующим СД. Больные были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошли 40 (40,0%) пациентов с туберкулезом, сочетанным с СД 1, а во 2-ю - 60 (60,0%) больных СД 2. Анализ клинических характеристик обследованных больных показал, что по половому составу группы не различались (табл. 1). В обеих группах преобладали мужчины (больных СД 1 - 52,5% и СД 2 - 58,3%). Женщины составили 47,5% и 41,6% соответственно. У большинства больных туберкулезом, сочетанным с СД 1, возраст колебался от 18 до 39 лет (35; 87,5%). Больных в возрасте старше 40 лет чаще наблюдали в группе СД 2 (47; 78,3%). Туберкулез легких был выявлен впервые в группе СД 1 (30,0%) и в группе СД 2 (35,0%). Большинство в группах с СД 1 и СД 2 составили ранее леченные больные (соответственно 65,0% и 58,3%). Рецидив туберкулеза в обеих группах диагностировался у небольшого числа пациентов (соответственно 5,0% и 6,7%). По формам туберкулеза легких сравниваемые группы достоверно не различались. Инфильтративный туберкулез легких среди больных СД 1 диагностировали в 35,0%, а в группе СД 2 - в 30,0% случаев. Туберкулемы легких наблюдались соответственно в 27,5% и 26,7%, фиброзно-кавернозный туберкулез легких - в 27,5% и 26,7% случаев. Остальные формы туберкулеза наблюдались в небольшом количестве (см. табл. 1). Деструктивные изменения наблюдали у большинства пациентов обследованных групп (у больных СД 1 - 87,5%, СД 2 - 88,3%). Результаты микробиологических исследований показали, что в обеих группах большинство больных являлись бактериовыделителями. Бактериовыделение по методу посева в группе больных СД 1 наблюдалось в 57,5% и в группе СД 2 - в 73,3% случаев. Анализ спектра лекарственной чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам показал, что лекарственная чувствительность была сохранена у 25,0% больных СД 1 и у 23,3% больных СД 2. Полирезистентность наблюдалась соответственно у 5,0% и 6,7% пациентов. Множественная/широкая лекарственная устойчивость МБТ наблюдалась у большинства больных в обеих группах (соответственно в 52,5% и 53,3%). Нами учитывались результаты исследования не только BACTEC MGIT 960, но и анамнестические данные, а также данные молекулярно-генетических исследований ДНК МБТ. Все больные при поступлении в стационар проходили детальное клинико-рентгенологическое и лабораторное обследование. Состояние углеводного обмена у больных контролировали по содержанию глюкозы крови и по уровню гликированного гемоглобина в крови. В качестве БОФ определяли уровень С-реактивного белка (СРБ), сывороточного амилоидного белка А (SAA), a1-антитрипсина (a1-АТ), гаптоглобина (Hp) и фибриногена. СРБ, a1-АТ и Нр определяли иммунотурбидиметрическим методом на биохимическом анализаторе, SAA определяли иммуноферментным методом на планшетном фотометре, фибриноген - клоттинговым методом на автоматическом коагулографе. Всем больным, находившимся под нашим наблюдением, было проведено комплексное лечение. Применяли индивидуальные режимы химиотерапии (ХТ) с учетом спектра лекарственной устойчивости МБТ и переносимости противотуберкулезных препаратов. После получения последующих данных о лекарственной устойчивости МБТ проводили коррекцию режима ХТ. Кроме того, всем больным независимо от типа СД на стационарном этапе проводили инсулинотерапию. Коррекция углеводного обмена проводилась регулярно с учетом колебаний гипергликемии. Все исследования проводились в соответствии с требованиями биомедицинской этики согласно Женевской конвенции о правах человека (1997 г.) и Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000 г.) на основании разрешения локального этического комитета ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза». У всех пациентов было получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета программ Microsoft Excel 2013. Для каждой группы вычисляли среднее арифметическое (М) и ошибку среднего (m). Проверку гипотезы о равенстве средневыборочных величин при их нормальном распределении проводили, используя t-критерий Стьюдента или критерий суммы рангов Уилкоксона, Манна-Уитни для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Связь между изучаемыми показателями выявляли с помощью коэффициента корреляции (r) Пирсона при нормальном распределении сравниваемых выборок или коэффициента корреляции Спирмена при ненормальном распределении или малых размерах выборок. Статистическую значимость демонстрировало значение вероятности р<0,05. Оценку уровня БОФ, кроме SAA, осуществляли ежемесячно в течение 6 мес. Содержание SAA в динамике исследовали однократно - через 3 мес ХТ. Результаты Анализ динамики исследованных показателей у пациентов с обоими типами СД проводили раздельно в случаях эффективного и неэффективного лечения. Из 100 пациентов лечение оказалось эффективным у 85 - 32 (80%) больных СД 1 и 53 (88,3%) пациентов с сопутствующим СД 2. Лечение рассматривалось как эффективное при наличии положительной клинико-рентгенологической динамики в виде исчезновения проявлений специфической интоксикации, полной нормализации общего анализа крови, прекращения бактериовыделения, рассасывания инфильтративных изменений в легких, заживления или существенного уменьшения в размерах полостей распада. Лечение рассматривалось как неэффективное у 8 (20%) пациентов с сопутствующим СД 1 и у 7 (11,7%) больных СД 2. Основным критерием, позволявшим считать лечение неэффективным, являлось сохранение бактериовыделения. При этом явления специфической интоксикации уменьшались, показатели общего анализа крови в той или иной степени улучшались, но не нормализовались полностью, рентгенологическая динамика в виде рассасывания инфильтративных изменений была минимальной, продолжали определяться полости распада. Результаты динамического исследования маркеров системного воспалительного ответа у больных сопутствующим СД в ходе эффективного лечения представлены в табл. 2. До начала ХТ все реактанты острой фазы у пациентов с обоими типами СД достоверно превышали норму. Межгрупповые различия отсутствовали. В ходе эффективного лечения у пациентов с СД 1 уровень СРБ уже через 1 мес нормализовался. У больных СД 2 повышение СРБ сохранялось более длительно, и нормализация наступила лишь к 4-му месяцу лечения. При этом у пациентов обеих групп средние значения СРБ непрерывно снижались на протяжении всего периода наблюдения. Показатели SAA через 3 мес лечения у пациентов с обоими типами СД существенно снижались, но продолжали в 3-4 раза превышать верхнюю границу нормы (см. рисунок). Показатели a1-АТ при обоих типах СД ощутимо снижались в течение 3 мес лечения, оставались на достигнутом уровне на протяжении следующих 2 мес и обнаруживали дальнейшее снижение к концу 6-го месяца лечения. Однако и к данному сроку он продолжал достоверно превышать норму (см. табл. 2). Исходный уровень Hp у пациентов с обоими типами СД был повышен примерно в равной степени, но в процессе лечения претерпевал разную динамику. У пациентов с СД 1 Hp начал достоверно снижаться через 3 мес лечения, далее сохранялся на достигнутом уровне в течение 2 последующих месяцев и нормализовался только через 6 мес ХТ. У больных СД 2 нормализация Hp произошла через 2 мес лечения, и далее на всех сроках наблюдения уровень Hp у них был достоверно ниже, чем у больных СД 1 (см. табл. 2). Динамика фибриногена обнаруживала противоположную тенденцию: у пациентов с СД 1 уровень фибриногена (как и СРБ) нормализовался уже через 1 мес ХТ, тогда как при СД 2 умеренная гиперфибриногенемия сохранялась на протяжении первых 3 мес лечения (см. табл. 2). Результаты динамического исследования показателей БОФ у пациентов с неэффективным лечением представлены в табл. 3. По исходным данным от пациентов с хорошим эффектом лечения они не отличались. На фоне неэффективного лечения динамика показателей БОФ была замедленной и неполной. Уровень СРБ у больных СД 1 начинал снижаться только через 4 мес лечения и нормализовался к концу 5-го месяца. У больных СД 2 уровень СРБ через 1 мес лечения снизился вдвое по сравнению с исходными значениями и далее стабильно сохранялся на этом умеренно повышенном уровне. Показатели SAA у пациентов обеих групп через 3 мес лечения снижались, но в гораздо меньшей степени, чем при хорошем эффекте лечения. Если у больных СД 1 и СД 2 через 3 мес эффективной ХТ уровень SAA снижался соответственно в 4,2 и 3 раза, то при неэффективном лечении падение его составило всего 30% и 32,6% (см. рисунок). Показатели a1-АТ и Hp у больных обеих групп на протяжении всего срока неэффективного лечения практически не менялись, оставаясь стабильно увеличенными. Напротив, уровень фибриногена на всех сроках наблюдения не выходил за пределы нормы и лишь через 6 мес лечения у пациентов с СД 1 слегка повышался (табл. 3). В целом в случаях неэффективного лечения все маркеры острой фазы воспаления, кроме фибриногена, длительно сохранялись в пределах повышенных значений. Наиболее чувствительными индикаторами сохранявшейся активности оказались a1-АТ и Hp. Заключение Проведенный анализ показал, что у больных туберкулезом с сопутствующим СД динамика изменения показателей БОФ была прямо связана с его эффективностью. К исходу 6-месячного срока эффективного лечения уровень большинства БОФ у пациентов с обоими типами СД нормализовался, но сохранялось умеренное повышение a1-АТ, свидетельствовавшее о незавершенности воспалительного процесса и, возможно, связанное с активацией реакций ограниченного протеолиза в ходе репаративных процессов. При этом отдельные показатели изменялись у больных с разными типами СД с различной скоростью. Нормализация большинства маркеров системного воспалительного ответа в ходе эффективного лечения у пациентов с СД 2 была более медленной. Различная скорость снижения и нормализации отдельных БОФ у пациентов с разными типами СД, по-видимому, была связана с особенностями затихания у них защитных реакций организма по мере преодоления инфекционной агрессии и рассасывания воспалительного субстрата. При неэффективном лечении положительная динамика СРБ и SAA была замедленной и неполной, а исходно высокие показатели a1-АТ и Hp вообще не менялись на протяжении всего срока лечения. Статья подготовлена в ходе выполнения научно-исследовательской работы по теме №0515-2015-0015 «Современные подходы к диагностике, эпидемиологии и лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза органов дыхания, в том числе при его сочетании с ВИЧ-инфекцией и сахарным диабетом». The article was prepared in the course of scientific research on the topic No. 0515-2015-0015 “Modern approaches to diagnosis, epidemiology and treatment of drug-resistant pulmonary tuberculosis, including when it is combined with HIV infection and diabetes mellitus”. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Rizvan Yu. Abdullaev

Central Research Institute of Tuberculosis

Email: rizvan0403@yandex.ru
D. Sci. (Med.), Prof Moscow, Russia

Oksana G. Komissarova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: oksana.komissarova.72@mail.ru
Moscow, Russia

Olga O. Berezhnaia

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: olga.berejnaya12@gmail.com
Central Research Institute of Tuberculosis, Assistant Moscow, Russia

Vladimir V. Romanov

Central Research Institute of Tuberculosis

D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

References

Supplementary files