Местный противогрибковый препарат сертаконазол: антимикотик резерва или средство первой линии эмпирической терапии вульвовагинитов?

Полный текст

Введение Вульвовагиниты, обусловленные грибковой инфекцией, были и остаются крайне распространенной проблемой. Не менее 75% женщин переносят данное заболевание хотя бы однажды в течение жизни [1-4]. Около 1/2 переболевших в разные сроки отмечают рецидивы. Упорно рецидивирующий кандидозный вульвовагинит с 4 и более обострениями в течение 1 года, казалось бы, малая часть в структуре заболевания - всего 5-10% пациенток [2, 3]. Но с учетом общей распространенности кандидоза среди женщин во всем мире даже зарегистрированные случаи осложненного рецидивирующего вульвовагинального кандидоза составляют гигантскую цифру. Усилия врачей в случаях острого эпизода кандидозного вульвовагинита направлено, таким образом, на эрадикацию возбудителя и профилактику рецидивов. Однако стойкая эрадикация грибов часто невозможна - почти у 1/2 здоровых людей грибы рода Candida входят в состав нормальной микробиоты и полному уничтожению не поддаются [5]. С учетом постоянного присутствия грибов Candida на коже и слизистых оболочках человека в норме основной причиной рецидивирующего вульвовагинального кандидоза (ВВК) признаются прежде всего стойкие дефекты локальных защитных барьеров - иммунологического и эпителиального и сопряженные с ними нарушения нормального биоценоза влагалища. К последнему приводят прием антибиотиков, гормональная контрацепция, длительная терапия глюкокортикоидами, цитостатиками, нарушения углеводного и жирового обмена [6, 7]. Кроме того, развитию ВВК могут способствовать современные «блага» цивилизации, к которым можно отнести ношение тесного синтетического белья, плотно облегающего тело и создающего микроклимат с повышенной влажностью и температурой [8]. Физиологическая иммуносупрессия во время беременности и связанный с ней кандидозный вульвовагинит заслуживают особого внимания. На фоне влагалищного кандидоза возрастает частота осложнений беременности. Кандидоз плода приводит к преждевременным родам и даже к внутриутробной гибели. Новорожденные подвержены кандидозу в виде локализованной инфекции, иногда в результате кандидемии, - диссеминированного поражения [9]. Со стороны возбудителя важнейшими факторами хронизации процесса являются приобретенная устойчивость к стандартной терапии доминирующего вида Candida albicans (редко) [10], способность патогенных грибов кандида формировать биопленки, существенно повышая устойчивость возбудителя к терапевтическим концентрациям флуконазола [11-13], и все более широкое распространение кандидозной инфекции non-albicans: наиболее часто Candida glabrata, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis (реже другие виды: C. lipolytica, C. norvegensis, C. rugosa, C. zeylanoides, C. famata), изначально резистентной к флуконазолу и производным имидазола, - первой линии средств, рекомендованных для стандартной терапии ВВК [14]. Согласно современным представлениям ВВК подразделяют на следующие клинические формы: • Неосложненный - впервые выявленный или спорадический (менее 4 раз в год) с умеренными проявлениями вагинита, вызванный C. albicans, у женщин с неослабленным иммунитетом. • Осложненный - тяжело протекающий (выраженные объективные симптомы: эритема, отек, ульцерация, трещины слизистых оболочек и кожи), или рецидивирующий (4 обострения и более в год), или вызванный non-albicans-видами грибов, или вульвовагинальный кандидоз у женщин с сахарным диабетом, иммунодефицитом (например, ВИЧ-инфекция), истощением или получающих иммуносупрессивную терапию (например, кортикостероидами) [10, 15]. Терапия ВВК не представляет трудностей только в неосложненных случаях, вызванных C. albicans. Несмотря на сохранение ведущей роли C. albicans в этиологии кандидоза (85-90% случаев), за последние 10 лет распространенность ВВК, вызванного прочими видами Candida (C. glabrata, C. tropicalis, C. guillermondi, C. parapsilosis, C. krusei, C. pseudotropicalis и др.), увеличилась почти вдвое [14]. В настоящее время кандидоз, обусловленный видами Candida, отличными от C. albicans, многие авторы выделяют особо как non-albicans-кандидоз, подчеркивая значение проблемы [16]. Кроме того, наряду с моноинфекцией ВВК нередко может сочетаться с другой инфекционной патологией. За последнее время значительно увеличилась частота смешанных вульвовагинитов. По данным литературы, 80% больных обращаются в женскую консультацию с симптомами вульвовагинита, имеющего смешанную бактериально-грибково-трихомонадную этиологию, что осложняет диагностику и излечение заболевания [17]. В случаях осложненного рецидивирующего ВВК выбор терапии непрост и стандартные рекомендации далеко неоднозначны. Подавление возбудителя инфекции при отсутствии отрицательного воздействия на организм человека - основные требования к лекарственным препаратам. Принципы терапии различных клинических форм заболевания имеют существенные различия в способе введения лекарственных веществ, дозировке и продолжительности лечения. В соответствии с фармакологической классификацией [18] для лечения ВВК в настоящее время используют следующие основные антимикотические препараты: • полиенового ряда (натамицин, нистатин, леворин, амфотерицин В); • имидазолового ряда (сертаконазол, клотримазол, кетоконазол, омоконазол, миконазол, бифоназол, гинезол и др.); • триазолового ряда (флуконазол, итраконазол); • прочие препараты (гризеофульвин, флуцитозин, нитрофунгин, декамин, препараты йода и др.). Различают следующие пути введения противогрибковых средств: 1) системный (пероральный, внутривенный и др.); 2) местный (вагинальные суппозитории, таблетки и глобули, кремы, растворы). Для лечения острых форм заболевания обычно бывает достаточно применения антимикотических средств местного действия или однократный прием препарата per os, поскольку не последнюю роль играют удобство и кратность применения лекарственной формы. При выраженных клинических симптомах заболевания и хронических формах ВВК часто целесообразна комбинированная терапия антимикотиками системного и местного действия. Особого внимания в современных условиях, на наш взгляд, заслуживает антимикотик сертаконазол, представляющий собой производное бензотиофена и имидазола, выпускаемый в виде вагинальных суппозиториев и крема. Cертаконазол в терапевтических дозировках оказывает не только фунгистатическое, как большинство антимикотических препаратов, но и фунгицидное воздействие на возбудителя. Механизм действия сертаконазола обусловлен наличием в структуре традиционного для имидазолов азолового кольца и принципиально нового соединения - бензотиофена. Азоловая структура антимикотических препаратов препятствует синтезу эргостерина (эргостерол), одного из основных компонентов мембраны грибковой клетки, обусловливая тем самым фунгистатический эффект. Непосредственной мишенью для действия азолов является фермент С-14a-деметилаза ланостерола, участвующий в синтезе эргостерола (ему соответствует холестерин человека). Для того чтобы ингибиторы эргостеролового синтеза оказывали свое действие, необходимы их проникновение внутрь грибковой клетки, накопление в достаточной концентрации, перемещение к микросомам, на которых расположен фермент-мишень, и связь с этим ферментом. Однако известно, что патогенные грибы формируют механизмы устойчивости к азольным соединениям: снижение концентрации препарата в клетке за счет препятствий его поступлению или, наоборот, усиленного выведения из клетки, разрушение или химическая модификация препарата на его пути к мишени, нарушенное взаимодействие с мишенью за счет ее видоизменения или исчезновения. Кроме того, существуют адаптационные механизмы, при которых количество ферментов-мишеней возрастает до такой степени, что препарата для связи с ними не хватает, а также запасные пути метаболизма [16]. Для преодоления устойчивости к азолам при разработке нового антимикотика сертаконазола в его состав введен принципиально новый компонент - бензотиофен - высоколипофильное соединение, облегчающее проникновение лекарственного препарата в эпителий. Обладающий структурным сходством с аминокислотой триптофаном бензотиофен легко встраивается в клеточную мембрану. В результате взаимодействия вещества с липидами мембраны грибов нарушается ее проницаемость. Это провоцирует разрыв плазматической мембраны грибковой клетки, приводящий к ее гибели. При этом эффект проявляется при минимальных концентрациях препарата [19]. Комбинированная химическая структура сертаконазола, таким образом, обеспечивает тройной механизм фармакологического действия в отношении грибов рода Candida: фунгицидный, фунгистатический и ингибирующий диморфную трансформацию (превращение колонии грибов из сапрофитной планктонной формы в потенциально инвазивную) [20]. Благодаря сочетанному механизму действия минимизируется риск развития рецидивов после применения препарата. Спектр противомикробного действия сертаконазола чрезвычайно широк: перекрывает все виды грибов рода Candida; другие патогенные дрожжевые грибы - Torulopsis, Trichosporon, Malassezia (Pityrosporym orbiculare); дерматофиты - Trichophyton, Microsporum, Epidermophiton; филаментные грибы-оппортунисты - Scopulariopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus, Fusarium. Кроме того, в терапевтических концентрациях препарат эффективно подавляет рост грамотрицательных и грамположительных бактерий, включая анаэробные, а также простейших, особенно рода Trichomonas. При этом на рост защитных лактобактерий сертаконазол влияния не оказывает [19, 21, 22]. Такой широкий спектр противомикробного действия крайне выгоден в ситуациях смешанных вульвовагинитов, а также кандидозных вульвовагинитов, протекающих в виде стертых и атипических форм заболевания, обусловленных non-albicans-этиологией и грибами других родов, заболеваемость которыми в последнее время растет и достигает, по некоторым данным, 20-30% [23, 24]. В настоящее время накоплено достаточно научных данных о клинической эффективности и безопасности сертаконазола. Ранее наши собственные исследования продемонстрировали хороший эффект препарата Залаин® (сертаконазол) в терапии кандидозных и смешанных вульвовагинитов. Эффективность применения сертаконазола у 45 пациенток с острым кандидозным и смешанным вульвовагинитом с выделенной C. albicans в режиме 300 мг вагинально однократно либо повторно с интервалом в 7 дней составила 100% клинического излечения и 97,2% - микологического излечения через 1 мес после начала терапии [17]. Сравнительное исследование местного применения сертаконазола и эконазола, в которое были включены 369 женщин с признаками кольпита и положительными данными посева на кандиды, показало значимое преимущество сертаконазола по снижению уровня рецидива кандидозной инфекции через 1 мес после клинического и лабораторного излечения 19,8% против 32,7% лабораторного рецидива в группе эконазола [25]. По данным В.Н. Серова, обследование и лечение сертаконазолом проведено 84 пациенткам с осложненным рецидивирующим ВВК, ранее получавшим терапию различными антимикотиками: флуконазолом, клотримазолом, натамицином, кетоконазолом, миконазолом, эконазолом. В рамках исследования назначался препарат Залаин®: по 300 мг вагинально на ночь на 1 и 8-й день лечения. Все больные были полностью комплаентны. Отличную переносимость препарата отметили 80 (95,2%) пациенток, клиническое улучшение после 1-го дня терапии - 76 (90,5%), на 9-й день все пациентки демонстрировали клиническое излечение. При контрольной микроскопии и микробиологическом исследовании на 14-й день после проведенной терапии грибы рода Candida при микроскопии не выявлены, в посеве - выявлены только у одной пациентки в незначительном количестве - 102 КОЕ/мл. На 28-й день ни микроскопическое, ни микробиологическое исследования не показали наличия дрожжеподобных грибов рода Candida [26]. В другом отечественном исследовании препаратом Залаин® (сертаконазол) пролечены 36 беременных на сроке 28 нед и более с острым кандидозным вульвовагинитом. Безопасность сертаконазола при беременности обусловлена отсутствием всасывания препарата в кровь и полным отсутствием системного действия при местном применении. Назначение вагинальных суппозиториев, содержащих 300 мг сертаконазола, подтвердило его стойкую клиническую эффективность не только в купировании симптоматики, но и в значительном снижении частоты инициации преждевременных родов, и в профилактике проявлений кандидоза у новорожденных [9]. Складывается впечатление, что данный антимикотический препарат недооценен в клинической практике, хотя полученные лабораторные и клинические данные позволили включить сертаконазол в качестве средства выбора в рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов 2019 г. по лечению кандидоза у беременных во II-III триместре [10]. При этом оптимальное лечение осложненного рецидивирующего кандидоза с высокой вероятностью наличия грибов non-albicans, резистентных к производным имидазола и флуконазолу, согласно мнению отечественных экспертов, пока не разработано и оптимальная продолжительность его неизвестна. Средствами первой линии в последних рекомендациях Российского общества акушеров-гинекологов традиционно остаются полиеновые препараты (нистатин, натамицин), которые требуют ежедневного местного введения в течение не менее чем 3-6 мес в качестве поддерживающей противорецидивной терапии [10]. Очевидно, что альтернативное применение эффективного против грибов non-albicans сертаконазола в режиме 1 раз в неделю значительно удобнее и, соответственно, способно улучшить приверженность многомесячной поддерживающей терапии и ее результаты. Заключение Нам представляется рациональным с учетом механизма действия, широкого микробиологического спектра, клинической эффективности, безопасности и удобства применения вагинальной формы сертаконазола рассматривать препарат в том числе в качестве средства первой линии эмпирической терапии острого вульвовагинита до получения результатов микроскопических и микробиологических исследований или в случаях, когда проведение лабораторной диагностики по каким-то причинам невозможно. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Об авторах

Игорь Евгеньевич Фадеев

ФГБОУ ДПО РМАНПО

Email: iefadeev@mail.ru
канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии

Татьяна Николаевна Полётова

ФГБОУ ДПО РМАНПО

канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии

Елизавета Евгеньевна Масс

ФГБОУ ДПО РМАНПО

клин. ординатор каф. акушерства и гинекологии

Список литературы

Дополнительные файлы