Эффективность и безопасность длительного применения пролонгированных бронходилататоров у больных с кардиопульмональной патологией и хронической сердечной недостаточностью

Полный текст

Современная терапия хронической сердечной недостаточности (ХСН) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) определяется отечественными и международными рекомендациями (ОССН, 2016; GOLD, 2017). Однако следует констатировать, что в этих документах мало внимания уделяется таким коморбидным состояниям, как ХСН и ХОБЛ, с которыми довольно часто сталкиваются врачи в реальной клинической практике. Поэтому ведение больных с кардиопульмональной патологией и ХСН является до настоящего времени предметом дискуссий [1-4], в основном касающихся эффективности и безопасности бронходилататоров как основы терапии стабильной ХОБЛ. Вопрос о том, могут ли бронходилататоры повышать риск прогрессирования сердечной недостаточности, развития побочных эффектов и ухудшать прогноз больных на фоне ХОБЛ, остается открытым. Бронходилататоры в течение многих лет считались препаратами, обладающими потенциальным аритмогенным эффектом. В основном это касалось короткодействующих b2-агонистов и теофиллинов, которые могут быть причиной развития тахикардии, мерцательной аритмии и экстрасистолии [5-8]. Большинство клинических исследований указывают, что длительно действующие b2-агонисты (ДДБА) у больных ХОБЛ имеют удовлетворительный профиль сердечно-сосудистой безопасности [9]. Но это положение нельзя перенести полностью на больных с сердечно-сосудистой патологией, в частности с ХСН, при которой происходит изменение b-рецепторной системы, а именно на фоне сохранения неизменного уровня b2-рецепторов развивается даун-регуляция b1-рецепторов, приводящая к повышению чувствительности к инотропным эффектам [8]. Поэтому больные, принимающие ДДБА, требуют особого наблюдения, возможной госпитализации и экстренного оказания помощи по поводу ХСН в первые 2-3 нед, особенно у лиц со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ)<30% [10]. Однако в других исследованиях не продемонстрировано повышения риска сердечно-сосудистых осложнений и смертельных исходов у больных с ХСН при применении ДДБА [9-11]. Короткодействующие антихолинолитики, такие как ипратропиум бромид, также могут повышать риск развития сердечной недостаточности [10]. Что касается применения длительно действующих антихолинергических бронходилататоров (ДДАХ), таких как тиотропий, гликопироний, аклидий и даже их комбинации с ДДБА, в многочисленных клинических исследованиях у больных ХОБЛ не получено данных о повышении риска развития ХСН и других сердечно-сосудистых осложнений [5, 11-13]. Кроме того, на сегодняшний день нет прямых доказательств того, что больные ХОБЛ должны лечиться иначе при сопутствующей ХСН (GOLD, 2017). Особый интерес в длительной коррекции бронхообструктивного синдрома у больных с ХСН в сочетании с ХОБЛ представляют ДДАХ - тиотропиум бромид и ДДБА - индакатерол и их комбинация. К настоящему времени оба препарата имеют высокую доказательную базу по улучшению показателей функции легких, безопасности, клинической эффективности и включены в рекомендации GOLD-2019. Целью настоящего исследования является оценка клинического состояния, качества жизни, параметров внутрисердечной гемодинамики и бронхиальной проводимости у больных с ХСН с кардиопульмональной патологией и возможности их эффективной и безопасной терапии с включением пролонгированных бронхолитиков при длительном (18 мес) применении. Материалы и методы В исследование включены мужчины и женщины в возрасте 45-75 лет, страдающие ХСН II-III функционального класса (ФК) ишемического генеза с постинфарктным кардиосклерозом и ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения с дыхательной недостаточностью 1-2-й степени. Легочный процесс - вне обострения. ФВ ЛЖ<45% по данным эхокардиографии (ЭхоКГ). После подписания информированного согласия всем больным проводили комплексное клинико-инструментальное обследование. Оценку клинической эффективности терапии осуществляли по динамике симптомов ХСН и ХОБЛ с определением наличия и степени выраженности застойных явлений по малому и большому кругу кровообращения, явлений бронхообструкции. Ключевыми моментами в оценке клинического состояния были определение ФК ХСН по NYHA, степени выраженности одышки по шкале mMRC, степени выраженности ХОБЛ. Толерантность к физической нагрузке изучали с помощью пробы с 6-минутной ходьбой (ТШХ). Оценка качества жизни пациентов проводилась с использованием опросника Миннесотского университета (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire - MLHFQ) для больных с ХСН и Респираторного опросника Госпиталя Святого Георгия (ST-George Respiratory Questionnaire - SGRQ). Исследование параметров внутрисердечной гемодинамики, функционального состояния миокарда с оценкой ФВ ЛЖ, степени легочной гипертензии (среднего давления в легочной артерии - СрДЛА) оценивали с помощью ЭхоКГ на аппарате Voluson 730 Eхpert (GE, США) с использованием двухфазной (В-режим), одномерной (М-режим) ЭхоКГ и допплерографии. Оценка функции внешнего дыхания (ФВД) выполнялась на спирометре открытого типа SpiroUSB, работающем с компьютерной программой Spirometry PC по стандартной методике. Бронходилатационный тест считался обратимым при приросте объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) более 15% или более 200 мл. Для контроля артериального давления (АД), сердечного ритма и выявления эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) применяли суточное мониторирование АД с одновременной регистрацией электрокардиографии осциллометрическим методом с использованием портативного регистратора CardioTens (Meditech, Венгрия). Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft, США). Все больные получали стандартную терапию ХСН, включающую небиволол, лозартан; сердечные гликозиды, нитраты, диуретики (по потребности). Терапия ХОБЛ включала пролонгированные бронходилататоры: тиотропия бромид, индакатерол и их комбинацию, ингаляционные глюкокортикостероиды назначались в низких дозах (по показаниям). Исследование осуществлялось в 2 этапа по продолжительности (I этап составил 6 мес, II - 6-12 мес). Всего под наблюдением находились 110 больных c ХСН с кардиопульмональной патологией, однако 29 пациентов после 6-месячного лечения вышли из исследования по разным причинам и составили группу сравнения. Таким образом, в дальнейшем на II этапе исследования принял участие 81 пациент (основная группа) со средним возрастом 66,5±4,3 года, 58 (72%) мужчин и 23 (28%) женщины. Средний балл одышки по шкале mMRC составил 2,2±0,4, средний ФК ХСН - 2,5±0,4. Курильщики - 64 (79%) человека, стенокардия II-III ФК определялась у 34 (42%). Пациенты (n=81) разделялись на 3 группы после подписания информированного согласия. Пациенты 1-й группы (n=29) получали тиотропия бромид (Спирива, «Берингер Ингельхайм, Фарма ГмбХ & Ко», Германия) в дозировке 18 мкг ингаляционно через ХандиХалер однократно в сутки в составе комплексной терапии; 2-й (n=27) - индакатерол (Онбрез Бризхалер, «Новартис») ингаляционно в дозе 150 мкг/сут; 3-й (n=25) - комбинацию индакатерола и тиотропия бромида ингаляционно в дозировке 18/150 мкг однократно в сутки. Результаты исследования об эффективности и безопасности применения в течение 6 мес ДДАХ и ДДБА у больных с ХСН II-III ФК ишемического генеза в сочетании с ХОБЛ опубликованы ранее [11]. В дальнейшем в период 6-18 мес наблюдения на фоне развития внебольничной пневмонии и прогрессирующей сердечно-легочной недостаточности в 1-й группе умерли 2 пациентов, во 2-й - 2, в 3-й смертей не было. Таким образом, в анализ результатов исследования вошли 77 больных. Средняя дозировка лозартана составила 53,1±19,5 мг/сут (от 25 до 75 мг/сут), небиволола - 5,9±2,9 мг/сут (от 2,5 до 10 мг/сут). Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1. По основным демографическим и исходным клиническим показателям группы наблюдения были сопоставимы между собой. Проводимая терапия во всех 3 группах с применением ДДБА и ДДАХ хорошо переносилась больными, не вызывая значимых побочных реакций; отказов от приема препаратов за время наблюдения не было. Единственным побочным действием тиотропия бромида, наблюдаемым у 8% больных, стала небольшая сухость во рту, что соответствует результатам других исследований [13]. Хорошая переносимость отмечена и при применении индакатерола, только у 11% процентов больных отмечались легкий тремор и небольшое повышение активности, которые не потребовали отмены препарата и на ранних этапах лечения регрессировали. У 3% больных на начальных этапах лечения развивалась умеренная тахикардия, которая контролировалась приемом небиволола. Важным моментом исследования явились не только эффективность, но и безопасность 18-месячного назначения ДДАХ и ДДБА со стороны сердечно-сосудистой системы; не выявлено значимых нарушений ритма, прогрессирования ишемической болезни сердца, ХСН и ХОБЛ. Динамика клинических показателей спустя 6 и 18 мес от начала терапии у пациентов с ХСН II-III ФК на фоне ишемической болезни сердца в сочетании с ХОБЛ представлена в табл. 2. Как видно из табл. 2, на фоне проводимой терапии через 1,5 года отмечено дальнейшее высокодостоверное (р<0,01) уменьшение средней величины ФК ХСН во всех группах на 30,8, 29,8 и 34,1% соответственно. При этом межгрупповые различия носили недостоверный характер (р>0,05). Уменьшалась степень выраженности одышки по средним данным (р<0,01) на 39,6, 37,8 и 45,1% соответственно в 1-3-й группах. Причем положительные изменения в 3-й группе были достоверно более значимыми, чем в 1 и 2-й группах. Толерантность к физической нагрузке, оцениваемая в ТШХ, достоверно возросла во всех группах наблюдения (на 40,4, 46 и 64,7%). Максимальные значения достигнуты в 3-й группе и при межгрупповом сравнении носили высокодостоверный характер (р<0,01). При оценке динамики качества жизни по опросникам MLHFQ, SGRQ и Шкале оценки клинического состояния (ШОКС) получено однонаправленное достоверное улучшение показателей во всех группах наблюдения, в большей степени выраженное на фоне комбинированной бронхолитической терапии. Систолическая функция ЛЖ улучшилась во всех группах наблюдения, ФВ ЛЖ достоверно увеличилась на 24,2, 24,3 и 32,2% соответственно (р<0,01). Межгрупповые различия составили: p1-2>0,05, p1-3<0,05; p1-2<0,05, что указывает на более выраженный положительный эффект в 3-й группе. Анализ изменений СрДЛА и общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) показал дальнейшее достоверное снижение исходно повышенных показателей (р<0,01), на 29,7 и 21,8%; 30,5 и 20,7%; 36,5 и 24,4% соответственно в 1-3-й группах. При этом межгрупповое различие для СрДЛА было достоверным между 1-3-й (р<0,05) и 2-3-й группами (р<0,05), для ОППС различия носили недостоверный характер. Динамика количества и длительности эпизодов ББИМ была положительной, высокодостоверной (р<0,01) и составила соответственно 34,2 и 25,2%, 43 и 43,2%, 43,8 и 42,1% (p1-2<0,05, p1-3<0,05; p2-3>0,05). Таким образом, проводимая терапия с включением небиволола, лозартана и пролонгированных бронходилататоров ДДАХ, ДДБА и их комбинации, сохраняла положительную динамику после 6-месячного лечения до 1,5 года. Отмечены уменьшение ФК ХСН, одышки, повышение качества жизни и толерантности к физической нагрузке, увеличение ФВ ЛЖ, снижение степени выраженности легочной гипертензии и ОПСС, количества и длительности эпизодов ББИМ. Изменение параметров ФВД у больных с ХСН II-III ФК и ХОБЛ на фоне длительной терапии (18 мес) Известно, что ХОБЛ характеризуется нарушением бронхиальной проходимости, изменением дыхательных объемов, поэтому нами исследовалась динамика скоростных и объемных показателей ФВД на фоне проводимой терапии. Исходно в изучаемых группах больных были резко снижены следующие показатели ФВД: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), ОФВ1, индекс Генслера (ОФВ1/ФЖЕЛ), максимальные объемные скорости (МОС) выдоха в большей степени на уровне мелких бронхов (МОС75), что в целом свидетельствует об обструкции как центральных, так и периферических дыхательных путей. Уменьшение ФЖЕЛ, по-видимому, обусловлено рестриктивными изменениями в легких на фоне пневмосклероза и застойных явлений в малом круге кровообращения. Так, показатели МОС25, характеризующие состояние крупных бронхов, составляли в процентах от должного в 1-й группе 63,1±2,2%, во 2-й - 64,2±1,2%, 3-й - 62,5±2,6%; значения МОС50 в 1-й группе - 52,0±2,1%, во 2-й - 53,1±2,5%, 3-й - 52,3±2,4%; значения МОС75, характеризующей проходимость мелких дыхательных путей, были снижены в 1-й группе до 40,4±2,1%, во 2-й - до 41,3±2,3%, 3-й - до 41,5±2,4%. Максимальное уменьшение МОС в точке выдоха 75% ЖЕЛ свидетельствует о преимущественном поражении мелких дыхательных путей, что наиболее характерно для ХОБЛ. Динамика спирометрических показателей через 6 и 18 мес наблюдения на фоне различных схем терапии с включением ДДБА и ДДАХ и их комбинации представлена в табл. 3. Как видно из табл. 3, проводимая длительная терапия в течении 1,5 года привела к незначительному, но достоверному (р<0,05) улучшению показателей спирометрии. Межгрупповые различия по динамике ОФВ1, МОС25 и МОС50 были достоверными между 1-3, 2-3-й группами, что говорит о преимуществах применения комбинированной терапии бронходилататорами с различными механизмами действия. Сравнение динамики остальных показателей во всех 3 группах носило недостоверный характер (р>0,05) и указывало на сопоставимую эффективность терапии. Стоит отметить, что ни в одной из групп наблюдения величины МОС, ФЖЕЛ и ОФВ1 не достигли нормальных значений, что свидетельствует о необратимости изменений бронхиальной стенки и паренхимы легкого у пациентов с ХОБЛ. Через 18 мес в основных группах наблюдения госпитализации были более редкими по сравнению с группой пациентов, выбывших из исследования через 6 мес (табл. 4). Количество летальных исходов в основных группах составило 4 (4,9%) человека. В группе пациентов, выбывших из исследования, произошло 5 летальных исходов, т.е. смертность составила 17,2% (отношение шансов 38,4; 95% доверительный интервал 14,1-92,4), что достоверно выше (р<0,05), чем в основных группах (1-3-я; n=81). Ретроспективный анализ 29 больных, не принимавших участие в дальнейшем исследовании, через 18 мес показал, что большинство пациентов не придерживались назначенного лечения, не соблюдали режим применения лекарственных препаратов, что значительно снизило приверженность проводимой базисной терапии. Неприверженность лечению приводила у 30% больных с ХСН с кардиопульмональной патологией к частым госпитализациям (более 3 в год) по поводу ХСН и ХОБЛ по сравнению с пациентами, принявшими участие в 18-месячном исследовании и находящимися под регулярным врачебным контролем. За истекший период скончались 5 (17,2%) больных: 4 - в возрасте 59-74 лет с тяжелым течением ХОБЛ (ОФВ1 исходно - 31-34% соответственно) умерли от прогрессирующей сердечно-легочной недостаточности, один скончался во сне (ОФВ1 - 37%, ФВЛЖ - 25%). Характеристика умерших представлена в табл. 5. Умершие больные исходно имели III ФК ХСН с ФВ ЛЖ<35% и тяжелую степень ограничения воздушного потока. Таким образом, длительное (в течение 18 мес) применение тиотропиума бромида и индакатерола как по отдельности, так и в комбинации в составе базисной терапии ХСН II-III ФК и ХОБЛ II-III стадии ограничения воздушного потока существенно улучшает клиническое состояние, уменьшает ФК ХСН, снижает степень выраженности одышки, повышает переносимость физической нагрузки, качество жизни больных, сократительную способность ЛЖ, уменьшает степень легочной гипертензии, улучшает параметры ФВД и прогноз. Пролонгированные бронходилататоры (ДДБА и ДДАХ) и их комбинация при длительном применении являются эффективными и безопасными средствами лечения бронхообструктивного синдрома у больных с ХСН и ХОБЛ. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Владимир Вячеславович Евдокимов

ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

Email: vvevdokimov@rambler.ru
канд. мед. наук, проф. каф. клинической функциональной диагностики лечебного фак-та

Елена Николаевна Ющук

ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической функциональной диагностики лечебного фак-та

Анна Григорьевна Евдокимова

ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

д-р мед. наук, проф. каф. внутренних болезней стоматологического фак-та

Раиса Ивановна Стрюк

ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

д-р мед. наук, проф., зав. каф. внутренних болезней стоматологического фак-та

Список литературы

Дополнительные файлы