Влияние ингибиторов протонной помпы на когнитивные функции и риск деменции

Полный текст

Начиная со 2-й половины XX в. во всем мире наблюдается изменение возрастной структуры населения с постоянным увеличением в популяции доли людей пожилого и старческого возраста, что обусловливает актуальность профилактики и лечения большого числа возраст-ассоциированных заболеваний, в том числе неврологических и нервно-психических нарушений [1]. Деменция является одной из ведущих патологий среди заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). По данным европейских эпидемиологических исследований, деменция наблюдается у 6-7% людей старше 65 лет [1], а общее число людей с деменцией во всем мире составляет около 24 млн человек, и согласно существующим прогнозам может достигнуть 42 млн в 2020 г. и 81 млн в 2040 г. [3]. Актуальность данной проблемы также обусловлена тем, что при деменции пациент частично или полностью утрачивает свою независимость и самостоятельность, нуждается в постороннем уходе. Это увеличивает финансовую, психологическую нагрузку на бюджет государства и родственников. Существует несколько причин развития деменции: нейродегенеративные заболевания, сосудистая патология, токсические и дисметаболические энцефалопатии, нейроинфекции и ряд других [1]. Кроме того, имеются свидетельства, указывающие на связь между приемом некоторых лекарственных средств (ЛС) и риском возникновения деменции. В 2016 г. были опубликованы результаты кросс-секционного исследования, проведенного A.Nevado-Holgado и соавт. [2], по влиянию фармакотерапии различных ЛС на когнитивные функции. В исследование вошли участники биобанка Великобритании в возрасте 37-73 лет при плановом посещении медицинских учреждений в течение 2006-2010 гг. В общей сложности в исследовании приняли участие 502 647 больных, проходивших тестирование когнитивных функций (словесно-числовые рассуждения, память и время реакции), из 21 центра. Для теста словесно-числовых рассуждений участникам было предложено решить как можно больше вопросов с множественным выбором (максимум 13) в течение 2 мин, после чего оценивалось количество правильных ответов. Оценка памяти проводилась с помощью так называемого теста соответствия пар, в котором участники в течение 5 с должны были запомнить 6 пар фигур и их месторасположение, после чего регистрировалось общее количество ошибок, возникающих при сопоставлении. Тест на время реакции проводили путем измерения интервала времени, через который участник исследования фиксировал идентичные изображения. За результат принимали среднее время реакции 8 испытаний с правильной идентификацией пар совпадений. Авторами оценивалось влияние на когнитивные функции противопаркинсонических, противоэпилептических ЛС, нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, b-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков, антиаритмиков, антиагрегантов, антикоагулянтов, Н1-гистаминоблокаторов, антагонистов лейкотриеновых рецепторов, селективных b2-агонистов, м-холиноблокаторов, Н2-гистаминоблокаторов, ингибиторов протонной помпы (ИПП), а также ЛС, влияющих на моторику желудка, нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикостероидов, ЛС для лечения сахарного диабета 1 и 2-го типа и ряда других [2]. Большинство ЛС (262 из 368) не показало статистически значимого влияния на когнитивные функции, однако у целого ряда ЛС обнаружено негативное влияние на состояние когнитивных функций. Так, на фоне лечения широко назначаемым препаратом из группы ИПП омепразолом обнаружено снижение способности пациентов к словесно-числовым рассуждениям - 0,11 (95% доверительный интервал - ДИ 0,15-0,06), памяти - 0,08 (95% ДИ 0,12-0,04), скорости реакции - 5 (95% ДИ 6-3) по сравнению с пациентами, не принимающими данное ЛС. Другой ИПП - лансопрозол также показал негативное влияние на когнитивные функции в тестах словесно-числовых рассуждений и скорости реакции (р<0,005) [2]. Дальнейший анализ открытых информационных источников показал, что прием ИПП помимо снижения когнитивной функции может быть ассоциирован с риском развития деменции (в том числе сосудистой), а также болезни Альцгеймера, особенно у лиц пожилого и старческого возраста [4-16]. В 2013 г. N.Badiola и соавт. [17] впервые показали влияние лансопразола и других ИПП на продукцию b-амилоида, используя клеточные и животные модели. Они предположили, что ИПП изменяют активность b-секретазы 1 и g-секретазы - двух ферментов, отвечающих за деградацию белка-предшественника b-амилоида, что приводит к увеличению образования b-амилоида [17]. Также было показано, что ИПП могут проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и блокировать АТФ-зависимые вакуольные протонные помпы, что приводит к повышению рН микроглиальных лизосом и снижению деградации b-амилоида за счет микроглиального фагоцитоза [24, 25]. Еще одним патогенетическим механизмом развития деменции на фоне терапии ИПП является накопление в головном мозге олигомеров b-амилоида, формирующих нерастворимые бляшки, которые потенцируют образование цитотоксических провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода, что, в свою очередь, опосредованно приводит к нейродегенерации и нарушает функцию головного мозга с преимущественным поражением гиппокампа и ассоциативной части неокортекса за счет нейропластического механизма [4-8, 17, 26]. Полученные экспериментальные сведения особенно актуальны для пациентов пожилого и старческого возраста, длительно принимающих ИПП, ввиду риска развития, прогрессирования болезни Альцгеймера или ухудшения течения ее симптомов. Более того, развитие когнитивных нарушений может быть также опосредовано дефицитом витамина В12 [27-34]. Так, в нескольких работах было показано, что возможными причинами снижения когнитивных функций на фоне нехватки витамина В12 являются атрофические изменения коры головного мозга и повреждение белого вещества вследствие демиелинизации [32], нарушения синтеза ДНК и накопление гомоцистеина и/или метилмалоновой кислоты, обладающих нейротоксическим действием [30, 36, 37]. Другими потенциальными причинами возникновения деменции на фоне приема ИПП, по данным литературы, является гипонатриемия или гипомагниемия [9, 10]. В международной базе данных нежелательных реакций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 05.11.2018 зарегистрирована целая серия сообщений о случаях деменции, в том числе деменции при болезни Альцгеймера на фоне применения ИПП (табл. 1). Как видно из табл. 1, максимальное количество сообщений о развитии деменции и, в частности, деменции альцгеймеровского типа, зарегистрировано для омепразола и эзомепразола. Актуальность проблемы развития деменции на фоне применения ИПП обусловлена также тем фактом, что данная группа препаратов является одной из наиболее часто применяемых в клинической практике. Количество назначений ИПП с 2009 по 2013 г. выросло с 146 до 164 млн [23]. При этом в ряде исследований было показано, что 25-70% пациентов применяют ИПП в несоответствии с имеющимися клиническими рекомендациями, особенно это характерно для пациентов пожилого и старческого возраста [38-43]. В настоящей статье изложены результаты проведенного поиска данных о связи между приемом ИПП и развитием деменции. Найденные материалы структурированы и представлены в статье в соответствии с дизайном исследований: исследования типа случай-контроль, когортные исследования, систематические обзоры и метаанализы. Исследования типа случай-контроль A.Herghelegiu и соавт. [11] провели одноцентровое исследование типа случай-контроль, в котором сравнили группу из 74 пациентов в возрасте 65 лет и старше, длительно принимающих ИПП (более 6 мес в год и более 3 последовательных лет), с равной по количеству контрольной группой пациентов, их не принимавших. Критериями исключения были: наличие деменции в анамнезе, гипотиреоз, хроническое злоупотребление алкоголем, болезнь Паркинсона, терминальное состояние пациента. Ввиду того что возраст является одним из важнейших факторов риска, средний возраст был сопоставим у пациентов контрольной и основной групп. Период наблюдения составил 8 мес. Когнитивный статус оценивался с помощью теста Mini Mental State Examination (MMSE) и теста рисования часов. Максимальное количество баллов в тесте MMSE - 30. Если пациент набирал по тесту 25 баллов и менее, то это могло свидетельствовать о наличии у него деменции. Тест рисования часов - краткий тест, оценивающий внимание, планирование, абстрактное мышление, визуальную память и способность к воспроизведению изображения, оптико-кинестетическую организацию движения. Максимальное количество баллов в тесте рисования часов - 10. Нормальным считался результат 6 баллов и более. Большинство пациентов принимали омепразол (58,10%). Другими ИПП, которые принимали пациенты, были пантопразол (16,21%), эзомепразол (13,51%), лансопразол (12,16%). Число пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией в группе наблюдения и контроля было сопоставимым. Баллы, которые набирали пациенты группы наблюдения по результатам MMSE (в среднем 29 баллов) и теста рисования часов (в среднем 8 баллов), были статистически значимо ниже (p=0,004 и p=0,02 соответственно), чем у пациентов группы контроля (27 и 7 баллов соответственно). Статистический анализ по подгруппам не выполнялся ввиду малой выборки. Таким образом, авторами был сделан вывод о наличии статистически значимой связи между длительным приемом ИПП и повышенным риском развития деменции у пожилых пациентов [11]. В другой работе, выполненной А.Booker и соавт. [12], был получен диаметрально противоположный результат - статистически значимое снижение риска деменции на фоне применения ИПП [12]. Так, авторами было проведено исследование типа случай-контроль, в котором использовались материалы базы данных Disease Analyzer database (IMS Health). Для анализа были взяты данные 11 956 человек в возрасте 70-90 лет с впервые установленным диагнозом деменции (код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра - МКБ-10: сосудистая деменция - F01, деменция неуточненная - F03 или болезнь Альцгеймера - G30) за 4 года (01.2010-12.2014). В качестве контроля отобрано равное число пациентов такого же возраста, пола и типа страховки, получающих лечение у одного терапевта. Исследователи выяснили, что применение ИПП, статинов, антигипертензивных ЛС было ассоциировано со сниженным риском деменции: отношение пределов функций риска (ОПР) 0,94 (95% ДИ 0,90-0,97, p=0,0008), 0,96 (95% ДИ 0,91-1,00, p=0,0458) и 0,96 (95% ДИ 0,94-0,99, p=0,0070) соответственно [12]. Однако данное исследование имеет ряд ограничений. Так, одним из критериев включения пациентов в данное исследование был диагноз деменции, который кодировался в базе данных в соответствии с кодом МКБ. Однако терапевты, которые его выставляли, не всегда могли точно определить тип деменции, и потому многие пациенты имели сразу несколько кодов. Соответственно, оценить влияние факторов риска на различный тип деменции не представлялось возможным. Также авторами исследования не проводился анализ данных нейропсихиатрического исследования и приверженности пациентов назначенной терапии. Когортные исследования B.Haenisch и соавт. [13] использовали данные долговременного многоцентрового когортного исследования (n=3327), в котором пациентов наблюдали на протяжении 72 мес (4 посещения по 18 мес) терапевт и нейропсихолог. Каждому пациенту проводили нейропсихологическое тестирование, которое, в соответствии с руководством по диагностике и статистическому учету психических заболеваний IV пересмотра (DSM-IV) и МКБ-10, включало структурированное интервью для диагностики деменции альцгеймеровского типа, мультиинфарктной деменции и деменции иной этиологии (SIDAM). Данный инструмент содержит батарею нейропсихологических тестов, включающую 55-балльную шкалу SIDAM-когнитив (SISCO), в том числе 30-балльный MMSE, базовую активность (шкала SIDAM ADL) и шкалу Hachinski-Rosen. Информация о когнитивном статусе пациентов, которые по какой-то причине были недоступны, заполнялась на основании данных опроса родственников или иных лиц, непосредственно общающихся с пациентом, с использованием структурированной шкалы глобального ухудшения когнитивных функций (Global Deterioration Scale) и подшкал «изменения ежедневной активности» и «изменения привычек» из шкалы деменции Блессда (Blessed Dementia Scale). Также большинству пациентов определяли генотип аполипопротеина E4 (ApoE4) [13]. Авторами было выявлено, что пациенты, длительно принимающие ИПП, имеют значительно более высокий риск развития деменции и болезни Альцгеймера в сравнении с лицами, не принимающими ИПП: ОПР 1,38 (95% ДИ 1,04-1,83) - для деменции и ОПР 1,44 (95% ДИ 1,01-2,06) - для болезни Альцгеймера. Другими факторами риска развития деменции были: наличие аллелей ApoE4 (ApoE4), депрессия, сахарный диабет, инсульт и возраст. Пол, уровень образования, полипрагмазия, ишемическая болезнь сердца не оказывали значительного влияния на риск развития деменции. Поправка на прием пациентом другого ЛС, который потенциально может быть ассоциирован с риском развития деменции (например, антихолинергические ЛС), привела к сопоставимым с изначальными (без поправки) результатам (ОПР 1,36, 95% ДИ 1,03-1,81, p=0,03). Сами же антихолинергические ЛС, как и ожидалось, также повышали риск развития деменции (ОПР 1,65, 95% ДИ 1,23-2,21, p=0,001). ИПП также повышали риск развития болезни Альцгеймера (ОПР 1,44, 95% ДИ 1,01-2,06, p=0,04) [13]. Сотрудники той же научной группы (W.Gomm и соавт.) провели другое большое (73 679 субъектов в возрасте 75 лет и старше) проспективное когортное исследование. Одним из критериев включения было отсутствие деменции на момент включения в исследование. Диагноз деменции выставлялся на основании наличия в данных о пациенте следующих кодов по МКБ-10: G30, F00, F01, F03, F05.1, G31.1, G31.82, G31.9. Валидированным диагноз деменции считался, если о нем сообщалось по крайней мере в 2 из 6 кварталах 18-месячного периода времени. Анализ подтипов деменции не проводился. Результаты данной работы также подтвердили выводы о повышенном риске развития деменции у пациентов, принимающих ИПП (ОПР 1,44, 95% ДИ 1,36-1,52, р<0,001) [7]. В другом проспективном когортном исследовании, проведенном S.Tai и соавт. [15] с участием лиц азиатской расы (n=15 726 пациентов), также была выявлена связь между приемом ИПП и риском развития деменции (скорректированное отношение рисков - СОР 1,22, 95% ДИ 1,05-1,42) [15]. Однако S.Gray и соавт. [14] провели проспективное популяционное когортное исследование лиц (n=3484) в возрасте 65 лет и старше, в котором показали отсутствие статистически значимой связи между приемом ИПП и риском развития деменции или болезни Альцгеймера. Длительность приема ИПП также не была ассоциирована с повышенным риском развития деменции [14]. В данной работе пациентам каждые 2 года проводился скрининг с помощью инструмента для скрининга когнитивной функции (Cognitive Abilities Screening Instrument, CASI) на предмет деменции (≤85 баллов) с последующим расширенным обследованием членами мультидисциплинарной команды в случае положительного результата. В среднем через 7,5 года наблюдения у 827 (23,7%) испытуемых развилась деменция (у 670 возможна или вероятна болезнь Альцгеймера). Прием ИПП не был ассоциирован с повышенным риском деменции (p=0,66). Риск развития деменции при применении специфических кумулятивных доз ИПП в сравнении с пациентами, не принимавшими ИПП, оценивался для 365 общих стандартных суточных доз - ОССД (ОПР 0,87, 95% ДИ 0,65-1,18), 1,095 ОССД (ОПР 0,99, ДИ 0,75-1,30) и 1,825 ОССД (ОПР 1,13, ДИ 0,82-1,56), что соответствовало приблизительно 1, 3 и 5 годам ежедневного применения соответственно; СОР для тех же доз составило 0,87 (95% ДИ 0,65-1,18), 0,99 (95% ДИ 0,75-1,30) и 1,13 (95% ДИ 0,82-1,56) соответственно. Сходные результаты были получены и для болезни Альцгеймера (p=0,77) [14]. Систематические обзоры и метаанализы Систематический обзор, проведенный R.Batchelor и соавт. [16], показал, что в 4 из 11 исследований изучалась связь между приемом ИПП и развитием деменции, а в 7 - связь между приемом ИПП и острым нарушением когнитивных функций. В 3 из 4 работ по изучению связи между приемом ИПП и развитием деменции было показано увеличение риска деменции в 1,4 раза (95% ДИ 1,36-1,52, p<0,001), в последней - ее отсутствие (ОР деменции на фоне приема ИПП 0,94, 95% ДИ 0,90-0,97, р=0,0008). В большинстве других работ, вошедших в систематический обзор, также было выявлено наличие слабой положительной связи. Однако авторами систематического обзора отмечается наличие потенциального конфликта интересов и методологических недостатков (в частности, не учитывалось наличие факторов риска развития деменции). Для уточнения связи между приемом ИПП и деменцией необходимо проведение долгосрочных исследований, которые бы исключали систематические ошибки и необъективность [16]. Все ли ИПП одинаково влияют на когнитивную функцию? Этот вопрос пока не имеет окончательного ответа. Однако негативное влияние некоторых представителей класса ИПП на когнитивные функции связывают с их способностью проникать через ГЭБ [24, 25]. Поэтому одним из способов снижения риска негативного влияния ИПП на когнитивные функции и снижения риска деменции является применение ИПП, не проникающих через ГЭБ [24, 25]. Способность ЛС проникать через ГЭБ напрямую зависит от объема распределения, липофильности вещества, размера молекулы, а также является ли ЛС субстратом P-гликопротеина или иного эффлюксного переносчика. В табл. 2 представлены сравнительные характеристики различных ИПП, влияющие на их способность проникать через ГЭБ. Очевидно, что в силу низкой липофильности (LogP=0,5) наименьшего среди проанализированных ИПП объема распределения (0,15 л/кг) пантопразол обладает очень малой вероятностью проникновения через ГЭБ. Наличие в ГЭБ Pgp и BCRP (пантопразол - субстрат данных) препятствует проникновению данного вещества в ЦНС. Эти факты подтверждаются результатами, полученными A.Sigaroudi и соавт. [18], которые измеряли концентрацию пантопразола в цереброспинальной жидкости и плазме крови. Ученые выяснили, что средняя концентрация данного ЛС в цереброспинальной жидкости составила 7,03 нг/мл (межквартильный диапазон 2,38-29,0 нг/мл), что составило в среднем 2,22% (1,58-4,47%) от его концентрации в плазме крови [389 нг/мл (межквартильный диапазон 87,1-1112 нг/мл)]. Авторами делается вывод о том, что даже те незначительные количества препарата, которые в силу малой молекулярной массы попали в ЦНС, не окажут значительное влияние на продукцию и обмен b-амилоида [18]. Другим возможным способом повышения безопасности применения ИПП у пациентов с деменцией является снижение риска развития нежелательных побочных реакций вследствие потенциальных межлекарственных взаимодействий. Возможно развитие фармакокинетического взаимодействия между ИПП и антидементными ЛС на уровне печеночного метаболизма, которое может привести к изменению концентрации того или иного ЛС в крови, а значит, изменению их эффективности. В данном аспекте также положительно выделяется пантопразол ввиду его незначительного влияния на активность изоферментов CYP1A, 2C, 3A [22]. Таким образом, в силу своих физико-химических свойств пантопразол является одним из наиболее оптимальных препаратов для лечения различных гастропатий и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов, имеющих высокий риск возникновения/прогрессирования когнитивных нарушений и деменции. Среди генериков пантопразола, зарегистрированных на рынке Российской Федерации, можно выделить препарат Нольпаза, производимый АО «КРКА, д.д., Ново место», как один из оптимальных по соотношению цена/качество. Заключение Проведенный анализ литературы показал, что, несмотря на достаточно противоречивые данные, имеется потенциальная связь между приемом ИПП и риском развития деменции, который необходимо обязательно учитывать, назначая данную группу ЛС пациентам, имеющим другие факторы риска развития когнитивных нарушений и деменции (например, пожилой и старческой возраст, артериальная гипертония, сахарный диабет и др.). Среди всех ИПП можно выделить пантопразол, который в силу своих физико-химических свойств является одним из наиболее оптимальных препаратов для лечения различных гастропатий и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов, имеющих высокий риск возникновения когнитивных нарушений и деменции. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Об авторах

Ольга Дмитриевна Остроумова

ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова»

Email: ostroumova.olga@mail.ru
д-р мед. наук, проф., зав. лаб. клин. фармакологии и фармакотерапии; ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр».

Антон Павлович Переверзев

ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова»

Email: acchirurg@mail.ru
канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. клин. фармакологии и фармакотерапии

Список литературы

Дополнительные файлы