Comparison of antiarrhythmic medications propafenone and amiodarone injection forms effectiveness in medicamentous cardioversion of paroxysmal atrial fibrillation

Full Text

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенным наджелудочковым нарушением сердечного ритма, которая встречается у 1-2% в общей популяции, более 3% - у лиц старше 20 лет [1]. В большинстве случаев это клинически симптомная с прогрессирующим течением аритмия, требующая медикаментозной терапии и/или выработки других эффективных стратегий лечения [2]. В связи с большим количеством разносторонних причин, приводящих к структурной или электрофизиологической аномалии предсердной ткани, и участием 3 основных механизмов патогенеза аритмии (патологического автоматизма, как пускового, микрориентри и триггерной активности, как в инициации, так и в поддержании нарушения ритма сердца), лечение ФП в клинической практике считается непростой задачей [1]. Основная цель лечения пациентов с пароксизмальной и/или персистирующей формами ФП - это купирование аритмии или уменьшение симптомов путем снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) с учетом минимизации риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Купирование ФП приводит к восстановлению нормальной предсердно-желудочковой синхронизации, нормализации соотношений между проводимостью и рефрактерностью, улучшению гемодинамики, предотвращению развития дилатации левого предсердия и дисфункции левого желудочка (ЛЖ), устранению угрозы ТЭО, повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни больных [2]. Сегодня доминирует точка зрения о целесообразности «быстрого» восстановления синусового ритма (СР) у пациентов с пароксизмальной формой ФП, и прежде всего на догоспитальном этапе. Чем раньше произошло купирование ФП, тем меньше шансов развития ремоделирования, изменения предсердной рефрактерности и эффекта «оглушенности», тем самым увеличивается вероятность сохранения СР с меньшими рисками развития ТЭО [1, 3, 4]. В связи с увеличением госпитализаций в порядке скорой медицинской помощи (СМП) в стационары с некупированными пароксизмами ФП на дому актуальность проблемы купирования ФП на догоспитальном этапе с каждым годом становится все более значимой. Спецификой работы бригад СМП на месте вызова является высокая эффективность в условиях ограниченного времени обслуживания, т.е. при минимальном времени вызова необходимо оказать квалифицированную помощь с положительным результатом. В связи с этим на сегодняшний день врачу СМП необходимо иметь эффективный и безопасный, с быстрым ответом антиаритмический препарат (ААП) в качестве оптимального и универсального средства на догоспитальном этапе купирования пароксизма ФП. Согласно действующим рекомендациям по диагностике и лечению ФП European Society of Cardilogy (ESC) 2016 г. и Российского кардиологического общества (РКО), Всероссийского научного общества специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции (ВНОА) и Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов (АССХ) 2017 г. основными ААП для острого медикаментозного восстановления СР с классом рекомендаций I и уровнем доказательности А являются ААП IС класса - пропафенон и ААП III класса - амиодарон [1, 2]. Поэтому актуальным вопросом на сегодняшний день будет прямое сравнение эффективности и безопасности двух этих препаратов в инъекционных формах для купирования пароксизма ФП на догоспитальном этапе. Цель работы - сравнить эффективность и безопасность применения препарата IС класса пропафенона и препарата III класса амиодарона для острого восстановления СР у пациентов с пароксизмальной формой ФП на догоспитальном этапе. Материалы и методы Для решения поставленной цели с апреля 2016 по август 2017 г. было проведено исследование ПРОМЕТЕЙ-ИНСК, которое является открытым, рандомизированным, многоцентровым и проспективным, направлено на оценку эффективности и безопасности применения ААП пропафенона (Пропанорм®) в инъекционной форме для купирования пароксизмальной формы ФП в сравнении с инъекционным амиодароном (Кордарон). Для участия в исследовании все пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на участие в нем и обработку персональных данных. В исследование последовательно включены 388 пациентов: 228 (58,7%) мужчин и 160 (41,3%) женщин в возрасте 29-78 лет (средний возраст - 66,29±11,14 года) с пароксизмом ФП длительностью в среднем 195 мин (3,25 ч), которые соответствовали критериям включения и не имели критериев исключения. Введение препаратов проводилось только на догоспитальном этапе, однако оценка эффективности и безопасности исследуемых препаратов происходила как на дому или в салоне автомобиля СМП (в условиях определенного ограничения времени обслуживания вызова бригадами фельдшерского и врачебного профиля), так и в стационарах, участвующих в исследовании. Учитывая критерии включения и исключения, больные с пароксизмальной формой ФП были рандомизированы путем конвертов на 2 группы (набор сравнения происходил 1:2): 1-й группе (120 пациентов) с целью купирования пароксизма ФП вводился внутривенно струйно амиодарон (Кордарон) в дозе 5 мг на 1 кг массы тела, 2-й группе (268 пациентов) внутривенно струйно - пропафенон (Пропанорм®) в дозе 2 мг на 1 кг массы тела. По электрокардиограмме (ЭКГ) должен быть зарегистрирован эпизод ФП (длительностью не более 48 ч без подготовки оральных антикоагулянтов - ОАК или до 7 сут включительно на фоне приема ОАК), коррекция дозы пропафенона или амиодарона проводилась в зависимости от массы тела пациента. После введения ААП оценивались эффективность препарата (восстановление СР), время восстановления и наличие гемодинамических, экстракардиальных или проаритмических побочных эффектов. Критерии включения пациентов в исследование: 1. Мужчины и женщины в возрасте от 18 лет и старше, страдающие пароксизмальной формой ФП. 2. Наличие пароксизма ФП любого генеза, подтвержденного ЭКГ (согласно классификации РКО, ВНОА и АССХ 2017 г. [2]), длительностью минимум 1 ч, но не более 48 ч без подготовки ОАК или до 7 сут включительно на фоне приема ОАК. Критерии исключения: 1. Острый коронарный синдром или другие нестабильные формы ишемической болезни сердца (ИБС). 2. Перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе. 3. Брадикардия менее 45 в 1 мин, синдром слабости синусового узла, нарушения антиовентрикулярной проводимости, блокада ножек пучка Гиса, синдром удлиненного интервала QT. 4. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с нарушением систолической функции ЛЖ (фракция выброса - ФВ<50%) по данным медицинских документов. 5. Заболевания щитовидной железы (гипертиреоз или гипотиреоз). 6. Тяжелые соматические заболевания и состояния, которые могут повлиять на результаты исследования. 7. Непереносимость пропафенона (Пропанорма) и/или амиодарона (Кордарона) для соответствующих групп. Схемы введения амиодарона и пропафенона: • Амиодарон: внутривенно болюсно 300 мг (максимально из расчета 5 мг на 1 кг массы тела) в 20 мл 5% раствора глюкозы в течение 20 мин, далее при неэффективности через 90-120 мин - 150 мг внутривенно болюсно (максимально из расчета 2,5 мг на 1 кг массы тела) в 20 мл 5% раствора глюкозы в течение 20 мин. • Пропафенон: внутривенно из расчета 2 мг на 1 кг массы тела в течение 10-15 мин без разведения. При отсутствии эффекта через 90-120 мин препарат можно ввести повторно, также внутривенно струйно за 10-15 мин. Первичная конечная точка - восстановление СР на фоне применения исследуемых препаратов в инъекционных формах у больных с пароксизмальной ФП. Вторичные точки: 1. Время (мин) до восстановления СР после внутривенного введения пропафенона или амиодарона. 2. Побочные эффекты при введении ААП - гемодинамических, экстракардиальных или проаритмических. 3. Время появления нежелательных явлений при внутривенном введении ААП. Методы исследования с клиническими показателями эффективности и безопасности: 1. Физикальное обследование. 2. Собрать анамнез основного и/или сопутствующего заболевания и убедиться, что это пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. 3. Показатели систолической функций ЛЖ, наличие гипокинеза, диаметр левого предсердия, межжелудочковой перегородки (оценить протокол эхокардиографии, если таковое исследование проводилось). 4. ЭКГ в 12 стандартных отведениях до включения в исследование (наличие ФП, частоты желудочковых сокращений, QRS, отсутствие рубцовых измененений). 5. ЭКГ после восстановления (оценка ритма - СР, интервалы P-Q, QRS, Q-T). 6. Основные показатели жизнедеятельности (ЧСС, артериальное давление - АД). При обработке результатов исследования использовали пакет статистического анализа данных Statistica 10 for Windows (StatSoft Inc., USA), расчет выполнялся на персональном компьютере с использованием приложения Microsoft Excel. Количественные переменные описывались следующими статистиками: числом пациентов, средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (b), 25- и 75-м перцентилями, медианой. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (процентами). Различия считались статистически значимыми при уровне p<0,05. При сравнении использованы методы статистического анализа: χ2-критерий Пирсона, непарный t-критерий Стьюдента, критерий Манна-Уитни. При определении эффективности ААП за период наблюдения пациентов в исследовании рассчитывались кривые выживаемости методом Каплана-Мейера. Сравнение между ААП проводилось по критерию логарифма рангов. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Группы сравнения были сопоставимы по полу, возрасту, показателям ЭКГ, аритмологическому анамнезу, сопутствующей патологии и терапии. Результаты и обсуждение Эффективность ААП оценивалась до восстановления СР в течение 24 ч наблюдения. В 1-й группе (амиодарон) эффективность составила 61,7% (n=74), во 2-й группе (пропафенон) - 77,6% (n=208); p=0,012. Среднее время восстановления в 1-й группе 110 мин, во 2-й группе - 22 мин (p=0,0001). Купирование пароксизма ФП до 60 мин составило в 1-й группе 25,83% (n=31), во 2-й - 64,5% (n=173); p<0,05. В табл. 2 представлены результаты сравнения между 1 и 2-й группой по эффективности и динамике ЧСС, АД, интервалов ЭКГ до и после введения ААП. На рис. 1, 2 представлено графическое сравнение эффективности ААП с учетом временного критерия. Полученные в исследовании ПРОМЕТЕЙ-ИНСК результаты эффективного восстановления ритма на фоне внутривенного введения пропафенона в 77,6% случаях в течение 24 ч наблюдения и 64,5% в течение 1 ч соответствуют данным ряда клинических исследований. В 2001 г. I.Khan показал, что внутривенное введение пропафенона приводит к восстановлению СР у 60-79% больных в течение 30-90 мин [5]. В исследовании G.Boriani и соавт. (2002 г.) после внутривенного введения болюса пропафенона эффективность составила от 51 до 78%, и она увеличивалась со временем: восстановление СР через 1 ч от начала терапии произошло у 57%, через 2 ч - у 66%, через 4 ч - у 72% и через 8 ч - у 78% пациентов [6]. В 2003 г. G.Naccarelli и соавт. провели обзор клинических исследований эффективности ААП при купировании пароксизмальной формы ФП (а стоит отметить, что в исследование ПРОМЕТЕЙ-ИНСК были включены пациенты только с пароксизмальной формой ФП), наиболее эффективными оказались ААП IC класса флекаинид и пропафенон по сравнению с амиодароном, соталолом и хинидином [7]. В исследовании ПРОМЕТЕЙ-ИНСК купирование пароксизма ФП в течение 60 мин составило в группе пропафенона 64,5% (n=173), а в группе амиодарона - 25,83% (n=31; p<0,05), что являлось достоверным отличием (см. рис. 2). Также достоверное отличие было получено по результатам среднего времени восстановления (в группе амиодарона - 110 мин, в группе пропафенона - 22 мин). На рис. 3 представлено среднее время купирования аритмии при введении амиодарона в сравнении с пропафеноном. Временные параметры восстановления СР у пациентов с пароксизмальной формой ФП при использовании флекаинида, пропафенона и амиодарона было исследованы А.Conti и соавт. в 2010 г. Авторы представили результаты наблюдения за 378 пациентами, которые были госпитализированы в отделение интенсивной терапии в течение 1-х суток от начала приступа тахиаритмии. У всех пациентов имелись минимальные структурные изменения миокарда и сохраненная ФВ ЛЖ. В течение первых 6 ч СР восстановился у 72% пациентов в группе флекаинида, в 55% случаев - при использовании пропафенона, и только у 30% пациентов, получавших амиодарон [8]. В 2012 г. A.Sestito и соавт. оценили эффективность восстановления СР в течение 8 ч различных ААП при недавно возникшей ФП, которая составила для внутривенно вводимого и перорального пропафенона 75 и 76% соответственно, внутривенно вводимого флекаинида - 75% и для внутривенно вводимого амиодарона - только 57% (p<0,01), однако все ААП по сравнению с группой плацебо (37%) оказались достаточно эффективными [9]. Низкая частота купирования пароксизмальной формы ФП первые 2-3 ч после внутривенного введения амиодарона объясняется особенностями фармакодинамики и фармакокинетики, поэтому в исследованиях, где оценка эффективности амиодарона проводилась 24 ч и более, препарат показывал сопоставимую эффективность с другими ААП [10]. На сегодня проведено более 1592 исследований по использованию пропафенона у пациентов с пароксизмальной и/или персистирующей ФП. Данный препарат отнесен к препаратам 1-го ряда для проведения фармакологической кардиоверсии при пароксизмальной форме ФП, и это один из немногих ААП, фармакодинамика которых позволяет использовать их как парентерально, так и перорально [10]. Побочные эффекты ААП при условии струйного введения препарата по результатам исследования ПРОМЕТЕЙ-ИНСК были следующие: 1. Нарушение гемодинамики (снижение АД с симптоматическими нарушениями) - в 1-й группе (амиодарон) - 5,8% (n=7), во 2-й группе (пропафенон) - 4,1% (n=11); р=0,12. 2. Брадикардия (значимое снижение ЧСС): в 1-й группе (амиодарон) - 10% (n=12), во 2-й группе (пропафенон) - 6,3% (n=17); р=0,21. 3. Модификация ФП в трепетание предсердий: в 1-й группе (амиодарон) - 2,5% (n=3), во 2-й группе (пропафенон) - 4,8% (n=13); р=0,09. 4. Развитие субъективных жалоб (боли в области сердца, головная боль, головокружение или диспепсические явления) на введение препарата: амиодарон - 3,33% (n=4), пропафенон - 3,7% (n=10); р=0,75. 5. Значимых удлинений интервалов P-Q, QRS и Q-T получено не было. Пропафенон показал себя достаточно безопасным ААП в сравнение с амиодароном, однако сразу необходимо подчеркнуть, что использование ААП I класса, в том числе IC, противопоказано у больных с систолической дисфункцией ЛЖ (ХСН с ФВ<40%), при нестабильных формах ИБС и перенесенном ИМ [11]. Заключение Таким образом, пропафенон в инъекционной форме является высокоэффективным и безопасным ААП при купировании пароксизмальной формы ФП в сравнении с амиодароном на догоспитальном этапе. У пациентов с ФП без структурных изменений сердца амиодарон следует использовать при резистентности к лечению другими ААП или при их непереносимости, и данный ААП не является препаратом 1-й линии для неотложной терапии недавно возникшей ФП, потому что в большинстве случаев не происходит быстрого купирования аритмии при его внутривенном введении. Настоящая работа представляет результаты законченного исследования ПРОМЕТЕЙ-ИНСК и является началом серии публикаций по вопросам безопасности и особенностям антиаритмических механизмов исследуемых ААП. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Aleksei V. Tarasov

National Medical Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: a730tv@yandex.ru
Cand. Sci. (Med.), Head of Department of Surgery of Complex Cardiac Rhythm Disturbances and Cardiac Pacemaker Implantation 10, 3, Petroverigskii ln., Moscow, 101990, Russian Federation

Sergei A. Kosykh

Moscow Regional Ambulance Station

Head of Puskin station of North-East district State Budgetary Healthcare Institution, Chief external expert on EMC at medical district №1 of Moscow region Ministry of Health, emergency physician, first category intensivist 3, Znamenskaia st., Krasnogorsk, Moscow region, 143405, Russian Federation

Elena V. Bushueva

L.A.Vorokhobov City Clinical Hospital №67

Head of the 3rd Cardiological Department 2/44, Saliama Adilia st., Moscow, 123423, Russian Federation

Karapet V. Davtyan

National Medical Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

D. Sci. (Med.), Head of Department of Arrythmias and Impairment of Heart Conduction 10, 3, Petroverigskii ln., Moscow, 101990, Russian Federation

Olga N. Miller

Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: miller.olga@list.ru
D. Sci. (Med.), Prof. at Department of Emergency Medicine, Endocrinology and Industrial Pathology 52, Krasnyi dr., Novosibirsk, 630091, Russian Federation

References

Supplementary files