Modern approach to intravenous valproate use in epileptic status treatment

Full Text

Эпилептический статус: дефиниция, эпидемиология, этиология Классическое определение эпилептического статуса (ЭС) было дано L.Clark и T.Prout еще в 1905 г.: «Status epilepticus - состояние, при котором припадки проявляются с такой частотой, что кома и истощение постоянны между припадками». Комиссия по классификации и терминологии Международной противоэпилептической лиги определяет ЭС как состояние, которое подразумевает длительный эпилептический приступ или серию приступов длительностью более 30 мин без восстановления базисных неврологических функций в интериктальный период, т.е. следующий припадок наступает тогда, когда еще остаются нарушения, вызванные предыдущим приступом, в первую очередь подавление сознания. Американское общество эпилепсии (American Epilepsy Society) трактует ЭС как длящуюся 5 мин или более электрографическую активность и/или повторяющуюся судорожную активность без восстановления между приступами [1-5]. ЭС считается одним из наиболее опасных, жизнеугрожающих ургентных состояний, требует безотлагательной медицинской помощи и зачастую свидетельствует о катастрофическом течении эпилепсии. Распространенность среди взрослых в США и западноевропейский странах составляет 10-20 на 100 тыс. жителей, среди детей - 40-41 на 100 тыс. с максимальной частотой у младенцев - 135-156 случаев на 100 тыс. населения [5]. По клиническому течению принято различать компенсированную и резистентную (рефрактерную) формы ЭС. При компенсированных формах после купирования эпилептических припадков восстанавливается сознание и регрессируют респираторные, циркуляторные и метаболические нарушения. Декомпенсированная форма ЭС характеризуется резистентностью к терапии, углублением коматозного состояния, дыхательных и циркуляторных нарушений [6]. Смертность при отсутствии специализированной медицинской помощи составляет до 50%, при ее наличии - 5-12%. По данным D.Lowrence и соавт. (2001 г.), летальные исходы при ЭС у детей до года составляют 17,8%, а у детей до полугода - 24%. Фактор, определяющий прогноз, в первую очередь - этиология ЭС, которая может рассматриваться как проявление собственно эпилепсии (40% случаев) либо возникать из-за другой острой патологии головного мозга (60% случаев). В этих ситуациях успех зависит от течения основного заболевания, хотя очевидно, что ЭС значительно ухудшает шансы на выживание. Возможно развитие ЭС и как дебюта эпилепсии [1-4]. Наиболее частой причиной развития ЭС при ранее выявленной эпилепсии считается снижение концентрации противоэпилептических препаратов (ПЭП) в плазме крови вследствие плохой комплаентности. У детей причиной симптоматического ЭС чаще всего являются инфекционные поражения головного мозга и его оболочек, аномалии развития центральной нервной системы, нейродегенеративные заболевания, метаболические нарушения, гипоксически-ишемические энцефалопатии [3]. Крайне опасным является продолжительный ЭС генерализованных тонико-клонических приступов, который может привести к необратимым структурным изменениям в коре головного мозга. Также очевидно, что прогноз ЭС зависит от своевременности и адекватности проводимых терапевтических мероприятий. Весомый вклад в этой области был сделан в СССР в конце 1960-х годов. Была разработана стратегия ургентной терапии ЭС, которая позволила снизить летальность почти в 3 раза [1-3]. По данным профессора В.А.Карлова, летальность среди больных с судорожным ЭС, лечившихся в больницах Москвы без реанимационных отделений, составила 19%, тогда как при госпитализации в реанимационные отделения - лишь 6%. Нейрофизиология По авторитетному мнению В.А.Карлова, более 50 лет занимающегося данной проблемой, ЭС характеризуется глубокой депрессией системы противоэпилептической защиты с сохранением возможности только активного подавления каждого эпилептического припадка, но не предупреждения следующего, а также тотальной несостоятельностью системы противоэпилептической защиты с прекращением каждого припадка пассивным способом, т.е. в связи с истощением энергетических ресурсов [1-4]. Фармакотерапия Успешное лечение ЭС предполагает использование максимально эффективных схем терапии в предельно сжатые сроки с минимумом побочных эффектов. Тактика ведения зависит от периода ЭС. На начальных этапах, в раннем периоде ЭС (0-30 мин), обычно применяют быстродействующие препараты, а на более поздних - лекарства, не обладающие накопительными свойствами. Согласно международным рекомендациям производные бензодиазепинов являются препаратами выбора при ЭС, однако их эффективность составляет только примерно 1/2 случаев. Бензодиазепины отличаются быстрым действием, но считаются высоколипофильными и способными к кумуляции [7]. В период установившегося ЭС (30-90 мин) применяются инъекционные формы ПЭП, при рефрактерном ЭС (более 90 мин) - препараты общей анестезии. При ЭС у взрослых в качестве препарата выбора используется лоразепам (4-8 мг) или диазепам (10 мг) внутривенно с последующим внутривенным введением фенитоина из расчета 18 мг/кг массы тела. При возобновлении приступов через 10 мин после первой инъекции рекомендовано повторное внутривенное введение 4-8 мг лоразепама или 10 мг диазепама. По обобщенным данным, 20-30% ЭС являются бензодиазепинорезистентными. Наряду с резистентностью отдельную проблему представляют приступы с апноэ и брадиаритмией, которые могут быть результатом действия бензодиазепинов. ПЭП для лечения ЭС должны соответствовать следующим критериям: • простота применения (по возможности внутривенно); • быстрый и стойкий противоэпилептический эффект; • минимум кардиореспираторных и других побочных явлений; • отсутствие лекарственных взаимодействий; • удобство перехода на пероральные формы. Применение вальпроевой кислоты в лечении эпилепсии Противоэпилептический эффект вальпроевой кислоты и ее солей известен медицинской науке с 1963 г. Эти препараты ингибируют фермент ГАМК-трансферазу и повышают синтез и высвобождение g-аминомасляной кислоты, а также блокируют вольтажзависимые ионные каналы [8]. Вальпроаты и на сегодняшний день остаются одними из наиболее часто назначаемых препаратов для лечения эпилепсии. Солидным международным наблюдательным исследованием J.Jedrzejczak и соавт. (2008 г.) с участием 1989 больных было установлено, что при некоторых формах эпилепсии вальпроаты являются препаратами практически единственного или преимущественного выбора, поскольку другие ПЭП могут аггравировать припадки или усугублять когнитивные и психические нарушения. Международный опыт применения инъекционных вальпроатов при ЭС С 1996 г. в США Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств (Food and Drug Administration, FDA) разрешило применение инъекционных форм вальпроатов в ситуациях, когда другие пути их введения затруднительны. Приоритет применения вальпроатов при ЭС, резистентном к бензодиазепинам, барбитурату и фенитоину, принадлежит C.Hovinga [9]. В 2006 г. J.Larch и E.Trinka был опубликован обзор мировой научной литературы, посвященный эффективности препарата при различных формах ЭС, в котором проанализировали результаты 20 исследований (13 ретроспективных и 7 проспективных) с участием 553 пациентов (взрослых и детей). По сводным данным купирование эпилептических припадков в первые 20 мин после введения вальпроата достигалось у 2/3 больных. В настоящее время инъекционные формы вальпроата с успехом применяются по всему миру. Российские данные по использованию инъекционных вальпроатов при ЭС С 2006 г. в нашей стране зарегистрирована инъекционная форма вальпроата - Конвулекс® (Gerot Pharmazeutika, Австрия). Ампулы содержат готовый к применению раствор для внутривенного введения - 500 мг действующего вещества (вальпроат натрия) в 5 мл раствора. Пальма первенства в отечественных исследованиях по применению инъекционных форм вальпроатов принадлежит В.А.Карлову (2001 г.) [10]. В.А.Карлов продемонстрировал следующие неоспоримые достоинства вальпроатов для внутривенного введения: 1) не угнетают дыхание и сердечную деятельность; 2) отсутствие седативных свойств и возможность избежать интубации больного; 3) быстрое (3-5 мин) достижение необходимой терапевтической концентрации в плазме крови; 4) высокая эффективность (80-90%), в том числе при неэффективности диазепама и фенитоина; 5) отсутствие рецидива приступов в течение 24 ч. В связи с изложенным В.А.Карлов (2009 г.) рекомендовал модифицировать отечественный протокол терапии ЭС согласно последним Европейским стандартам с назначением на II стадии развернутого ЭС вальпроата (Конвулекс®) в виде внутривенной инфузии в дозе 25 мг/кг со скоростью введения 3-6 мг/кг/мин. В случаях симптоматического ЭС при острых поражениях головного мозга и у пациентов в коме лечение следует начинать непосредственно с внутривенного введения вальпроата (Конвулекса). Средние суточные дозы Конвулекса для взрослых составляют 20 мг/кг, для подростков - 25 мг/кг, для детей - 30 мг/кг. Лечение можно начать с введения ударной дозы вальпроата струйно, а затем перейти на капельное введение или же с внутривенного капельного введения до достижения максимальной суточной дозы. При этом для быстрого повышения дозы (для купирования ЭС, серийных судорог) Конвулекс® вводится внутривенно струйно в течение 5 мин из расчета 15 мг/кг. Через 30 мин после струйного введения следует начать внутривенную инфузию Конвулекса из расчета 1 мг/кг/ч. Для этого содержимое 1 ампулы 500 мг разводят в 500 мл 0,9% натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Как отмечалось ранее, большую проблему представляют бензодиазепинорезистентные ЭС, особенно в детском возрасте. По данным А.А.Холина и соавт., среди 267 детей с развитием ЭС у 73 (27%) применение бензодиазепинов было неэффективным, и рациональной альтернативой явилось применение Конвулекса. Особый интерес представляет клинический опыт применения Конвулекса у детей с самой тяжелой формой эпилепсии - мигрирующим мультифокальным ЭС при злокачественных парциальных приступах младенчества. Была показана существенная положительная динамика в виде снижения частоты статусных приступов, в целом более 75% [9]. По результатам международных и отечественных исследований была доказана высокая эффективность и хорошая переносимость инъекционных форм вальпроата (Конвулекс®), что определяет широкое применение данного ПЭП в клинической практике. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests. Информация об авторах / Information about the authors

About the authors

Oganes L. Badalyan

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: epileptolog@mail.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Aleksei A. Savenkov

M.E.Zhadkevich Сity Clinical Hospital

Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files