Основные генетические и биологические маркеры псориаза

Полный текст

Введение

Псориаз, как и большинство аутоиммунных заболеваний, представляет собой иммуноопосредованный дерматоз, находящийся под влиянием генетических и эпигенетических модификаций, которые могут быть вызваны факторами окружающей среды [1]. Псориаз – очень распространенное заболевание, которым страдает около 3% населения мира [2]. Псориаз может иметь различные клинические проявления и не имеет определенного генетического маркера заболевания, из-за чего бывают сложности в диагностике. В результате псориаз по-прежнему остается клиническим диагнозом, который определяется морфологическими данными и внешними проявлениями.

Для псориаза характерны нарушения дифференцировки и пролиферации кератиноцитов, обусловленные аутоиммунной реакцией Т-лимфоцитов и макрофагов против клеток кожи. ДНК распадающихся кератиноцитов является антигеном, который вызывает воспаление, ангиогенез и пролиферацию иммунокомпетентных клеток. Дермальные дендритные клетки презентируют антиген Т-хелперам (Th0)-лимфоцитам и стимулируют пролиферацию Т-киллеров и Т-хелперов 1-го типа, секретирующих разные химические сигналы-цитокины: фактор некроза опухоли (ФНО)-α, интерлейкины (ИЛ)-1β, 6, интерферон (ИФН)-γ и ИЛ-17, которые вызывают воспаление, ИЛ-22, вызывающий усиленную пролиферацию кератиноцитов и нарушение их нормального созревания и дифференцировки. Реагируя на эти цитокины, кератиноциты продуцируют ИЛ-1, 6 и ФНО-α, которые вызывают хемотаксис новых иммунных клеток в месте воспаления, их повышенную пролиферацию, дальнейшее развитие и усиление воспалительной реакции [3–5].

Исследования, проведенные за последнее десятилетие, позволили выявить множество генетических маркеров развития псориаза. В статье будут рассмотрены наиболее важные маркеры, которые широко используются в направленной биологической терапии псориаза.

Генетические маркеры

Роль генетики является важнейшим фактором риска развития псориаза. Популяционные исследования показали, что заболеваемость псориазом выше среди родственников пациентов 1 и 2-й степени родства, чем у остального населения. Исследования конкордантности заболеваний среди близнецов показали, что риск псориаза среди монозиготных близнецов в 2–3 раза выше, чем среди дизиготных [6]. Все эти факты указывают на генетический компонент в патогенезе псориаза.

Роль генетики изучалась с помощью семейных и близнецовых исследований и полногеномных ассоциаций (genome-wide association studies – GWAS). Псориаз не передается по менделевской модели, однако наблюдается семейная предрасположенность [7]. Положительный семейный анамнез значительно увеличивает риск заболеваемости среди родственников пациентов 1 и 2-й степени родства по сравнению с населением в целом [6]. Генетические исследования показали, что аллель HLA-Cw6 гена HLA-C (Human Leukocyte Antigen C) объясняет большую часть известной наследственности псориаза [8, 9]. GWAS успешно применены для исследования генетической архитектуры псориаза, идентифицировано более 15 различных локусов восприимчивости к псориазу (PSORS) в результате генетического анализа семей, пораженных псориазом [10].

Широкое изучение роли однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) позволило установить четкую ассоциацию ряда генов с развитием псориаза. Выявлены значимая ассоциация с риском развития псориаза генов семейства поздних ороговевших конвертов LCE3B/3C [11], которые участвуют в формировании эпидермальных клеток и кожного барьера и высоко представлены в псориатических поражениях, и гены NO-синтаз NOS1, NOS2 и NOS3 [12–15], которые влияют на поддержание воспалительного процесса в пораженной коже и являются регулятором роста и дифференцировки кератиноцитов. Совсем недавно обнаружена ассоциация генов [COMT (rs4680), DBH (rs141116007), CCKAR (rs1800857) и CCKBR (rs1805002)], отвечающих за психоэмоциональные расстройства, с псориазом [16–20]. Эти результаты впервые на генетическом уровне подтвердили, что в развитии заболевания в качестве факторов предрасположенности участвуют психические расстройства, а также подтверждены данные по корреляции дерматологических заболеваний с патологической тревожностью и стрессом [21]. Накопилось множество данных о важной роли генетических вариантов ИЛ-23R и 23A в патогенезе псориаза. Помимо ингибирующих вариантов обнаружен вариант гена IL23R R381Q, который не ингибирует напрямую активность клеток Th17, но оказывает защитный эффект за счет избирательного ослабления индуцированных ИЛ-23 клеток Th17, что существенно отличается от предыдущих мутаций ИЛ-23R [22, 23]. Все чаще обнаруживается, что однонуклеотидные замены в микроРНК, например MIR22, также вносят вклад в патогенез псориаза [24].

Биомаркеры псориаза

Значительный вклад в понимание патогенеза внесли работы по изучению транскрипционной активности генов. Продемонстрировано, что уровни матричной РНК и белка ИЛ-17 повышаются в крови или биоптатах пораженной псориазом кожи человека [25, 26]. ИЛ-17 в основном продуцируется клетками Th17, но недавно обнаружено, что клетки врожденного иммунитета, включая γδT-клетки, нейтрофилы и тучные клетки, участвуют в секреции ИЛ-17 при псориазе [27]. ИЛ-17 напрямую участвует в усилении пролиферации кератиноцитов и ингибировании дифференцировки кератиноцитов через медиатор REG3A, белок с антимикробными функциями, участвующий в заживлении ран [28]. ИЛ-17A стимулирует выработку кератиноцитами хемокинов и антимикробных пептидов, таких как S100-белки. Существенное повышение экспрессии S100A7, S100A8 и S100A9 в пораженной псориазом коже связано с высокими уровнями ИЛ-17 [29–31], что в свою очередь способствует привлечению клеток Th17 и продуцированию еще больше ИЛ-17, а это приводит к возникновению петли положительной обратной связи, которая поддерживает воспалительную реакцию псориаза [32]. Фактически ИЛ-17 участвует как в развитии многих аутоиммунных заболеваний, включая псориаз, так и в иммунной защите. Так, ИЛ-17 оказывает защитное влияние на развитие заболевания, подавляя ФНО-α-индуцированную продукцию CCL27 за счет индукции COX-2 в кератиноцитах человека, что в конечном итоге снижает дисфункцию кератиноцитов при псориазе [33].

ИЛ-23 способствует гиперпролиферации кератиноцитов и таким образом участвует в развитии псориаза. Дендритные клетки и макрофаги являются основными источниками ИЛ-23, уровни которого повышены при псориазе. Уровни матричной РНК и белка ИЛ-23 в псориатических поражениях кожи намного выше, чем в неповрежденной коже. Приведенные данные о высокой экспрессии гена и белка наряду с данными по полиморфизму одиночных нуклеотидов указывают на то, что ИЛ-23 является критическим цитокином в патогенезе заболевания [34].

Высокие уровни ИФН-γ и ФНО-α действуют на кератиноциты и эндотелиальные клетки, приводя к активации, пролиферации и продукции антимикробных пептидов. Продемонстрировано, что ИФН-γ более актуален на ранних стадиях заболевания, где он индуцирует перекрестное фосфорилирование киназ JAK2 и JAK3, что приводит к последующей активации STAT3. Последующая активация факторов STAT важна для роста клеток и способна регулировать многие гены, экспрессируемые в псориатических поражениях кожи [35]. Сверхэкспрессия гена STAT3 показана в пораженной псориазом коже, где она существенно снижалась после терапии [36].

ИФН-γ способствует высвобождению цитокинов (ИЛ-23, ИЛ-1), хемокинов (CXCL10, CXCL11) и молекул адгезии из дендритных клеток. Исследования показывают, что ИФН-γ может быть полезен в качестве биомаркера активности псориаза из-за его положительной корреляции с PASI [37, 38].

ФНО-α регулирует антигенпрезентирующую способность дендритных клеток и помогает инфильтрации Т-клеток. Этот цитокин также обладает провоспалительными свойствами и при псориазе может способствовать выработке ИЛ-23 дендритными клетками [39].

Повышенный уровень ИЛ-22 при псориазе индуцирует опосредованную ИЛ-23 гиперпролиферацию кератиноцитов in vivo и in vitro посредством передачи сигналов STAT3 [40]. Комбинация ИЛ-22 и ИЛ-17 подавляет дифференцировку кератиноцитов и увеличивает их пролиферацию и подвижность, что приводит к задержке ядер в роговом слое, эпидермальной гиперплазии и удлинению эпидермальных сетчатых гребней, которые являются отличительным признаком кожных псориатических бляшек [41].

Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (peroxisome proliferator-activated receptors – PPARs) представляют собой новую группу рецепторов, которые играют важную роль в физиологической системе млекопитающих и функционируют как транскрипционный фактор [42]. Известны три изоформы PPAR – PPARα, PPARβ/δ и PPARγ, которые обладают значительной гомологией последовательностей и структур, но демонстрируют разное тканевое распределение, селективность и чувствительность к лигандам, что приводит к регуляции разных наборов генов разными рецепторы [43, 44]. PPARγ – наиболее исследуемый подтип PPAR, который экспрессируется преимущественно в жировой ткани, сердце, толстой кишке, почках, селезенке, кишечнике, скелетных мышцах, печени, макрофагах и коже. PPARγ может действовать напрямую, отрицательно регулируя экспрессию провоспалительных генов лигандзависимым образом, противодействуя активности транскрипционных факторов. Продемонстрировано, что специфические лиганды PPARγ ингибируют продукцию многих медиаторов воспаления и цитокинов в различных типах клеток, включая моноциты, лимфоциты и эпителиальные клетки [45, 46]. Зная, что псориаз представляет собой воспалительное заболевание кожи, характеризующееся гиперпролиферацией эпидермиса и аномальной дифференцировкой кератиноцитов, PPARγ может рассматриваться как новая потенциальная мишень для лечения [47].

Заключение

Все приведенные выше биомаркеры широко используется в направленной биологической терапии псориаза с применением биологических модуляторов, которые блокируют передачу сигналов. Как правило, эти новые методы лечения с использованием биологических модуляторов подразделяются на несколько широких групп: ингибиторы ФНО-α (этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб, голимумаб, цертолизумаб и онерцепт), ингибиторы ИЛ-17 (секукинумаб, нетакимаб), ингибиторы ИЛ-23 (устекинумаб), ингибиторы активации и передачи сигналов Т-клеток (алефацепт) и др. [48]. Однако генетика – это только часть патогенеза, и не стоит забывать про традиционные методы лечения псориаза, которые включают кортикостероиды, аналоги витамина D, фототерапию и системные методы терапии [49, 50]. Применение биомаркеров является новым шагом на пути к оптимизации лечения псориаза.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Об авторах

Ольга Олеговна Мельниченко

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: dr.melnichenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0522-3225

канд. мед. наук, врач-дерматовенеролог

Россия, Москва

Елена Валерьевна Денисова

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГБУН «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии» РАН

Email: dr.melnichenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4887-284X

канд. мед. наук, зам. зав. филиала по медицинской части, ст. науч. сотр.

Россия, Москва; Москва

Ольга Валентиновна Жукова

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Email: klinderma@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-5723-6573

д-р мед. наук, проф., глав. врач, зав. каф. кожных и венерических болезней Медицинского института

Россия, Москва; Москва

Николай Николаевич Потекаев

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: klinderma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9578-5490

д-р мед. наук, проф., дир., зав. каф. кожных болезней и косметологии, президент Национального альянса дерматологов и косметологов

Россия, Москва; Москва

Список литературы

Дополнительные файлы