Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiology: what do we know?

Full Text

К генерикам относятся лекарственные средства (ЛС), у которых истек срок действия оригинального патента и которые теперь могут выпускаться другими производителями. Применяется также термин «непатентованный лекарственный препарат» в соответствии с определением Всемирной организации здравоохранения; он означает фармацевтический продукт, который предназначен для взаимозаменяемости с инновационным (оригинальным) препаратом и продается после истечения срока действия патента [1]. Другие определения генериков могут немного отличаться, например, Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США определяет генерик как «лекарственный продукт, который сопоставим с лекарственным препаратом, внесенным в список торговых марок/эталонов, по лекарственной форме, силе действия, способу введения, качественным и рабочим характеристикам и предполагаемому использованию» [2]; определение Европейского агентства по ЛС: «Генерик – это лекарство, которое разработано так же, как и лекарство, которое уже было разрешено (˝эталонное лекарство˝). Генерик содержит то же самое действующее вещество, что и референсный оригинальный лекарственный препарат, и используется в той же дозе для лечения того же заболевания. Однако торговое наименование лекарства, его внешний вид (например, цвет или форма) и упаковка могут отличаться от таковых у эталонного лекарства» [3].

Генерики играют важную роль – они служат мерой сдерживания затрат и экономии средств в системе здравоохранения [4], поскольку генерики обычно дешевле, чем их патентованные аналоги, и помогают сэкономить от 9 до 89% цены после потери патента на оригинальный препарат [5]. Многочисленны причины снижения цены на генерики, включая отсутствие необходимости возмещать затраты на исследования и разработку, давление со стороны плательщиков, рыночную конкуренцию [6].

Общим требованием для доказательства эквивалентности генерика оригинальному препарату является биоэквивалентность, которая устанавливается на основе сравнения показателей максимальной концентрации ЛС в сыворотке, времени до достижения максимальной концентрации или площади под кривой «концентрация–время» (AUC) [2]. Органы здравоохранения регулируют стандарты биоэквивалентности для генерических препаратов путем сравнительных исследований биодоступности. Известно и принято, что некоторые параметры биодоступности генериков могут отличаться до 20% по сравнению с исходным референсным препаратом. Это различие может потенциально объяснить низкую эффективность у пациентов, перешедших на прием генериков.

В профессиональных и непрофессиональных сообществах часто обсуждаются вопросы эквивалентности генериков и высказываются сомнения относительно их качества и соответствия оригинальным ЛС, что также нашло отражение в ряде исследований и систематических обзоров по изучению мнений и отношений к непатентованным лекарствам. По данным наиболее крупного систематического обзора 186 публикаций (за период с 2003 по 2014 г.), оценивающих мнения врачей, фармацевтов и пациентов, мнение врачей о применении генериков является приемлемым в клинической практике, но вместе с тем врачи испытывают озабоченность по поводу качества, надежности и возможности замены оригинальных ЛС [7]. В отличие от врачей фармацевты продемонстрировали наивысшую степень положительного мнения и одобрения генерических препаратов, что было связано с большей уверенностью в качестве, эффективности, безопасности генериков, и поддержали их применение в своей практической деятельности. Однако фармацевты выразили обеспокоенность относительно понимания пациентами безопасности непатентованных лекарств и соблюдения режима применения и показали готовность информирования пациентов и вовлечения их в процесс принятия решений относительно выбора генерических препаратов. В то же время в исследованиях, ориентированных на пациентов, по сравнению с мнением специалистов здравоохранения было выявлено недоверие пациентов к генерическим лекарствам, вызванное предоставлением плохой или непонятной информации, опасениями относительно упаковки или внешнего вида препарата, трудностями, связанными с приверженностью лечению генериком, а также наличием негативного опыта после замены оригинального препарата на генерический. Со временем восприятие пациентами генериков улучшается, что связано с постоянной потребностью в эффективной информации, которая должна быть доведена до потребителей, и с тем, что специалисты в области здравоохранения должны находить время, чтобы дать четкое представление об эквивалентности генерических препаратов. Вместе с тем во всех трех когортах мнения о генериках и доверие к ним с годами улучшаются по мере предоставления информации [8].

В другом крупном систематическом обзоре, включавшем 52 публикации (за период с 1987 по 2015 г.), оценка мнения врачей, фармацевтов и непрофессионалов (пациентов) о генерических препаратах нашла количественное выражение [9]. Так, большая часть (до 40%) пациентов, врачей и фармацевтов выразили отрицательное отношение к генерикам (рис. 1). Пациенты значительно чаще считали генерики менее эффективными, чем оригинальные лекарства, по сравнению с врачами и фармацевтами (35,6, 28,7, 23,6% соответственно; р<0,0001). Фармацевты значительно чаще, чем врачи (33,4% против 28,0%; p=0,0006) и непрофессионалы (25,1%; p<0,0001), считали генерики препаратами более низкого качества по сравнению с оригинальными препаратами. Врачи считали, что генерики вызывают больше побочных эффектов (от 22,2 до 26,9%), по сравнению с фармацевтами (от 15,3 до 20,1%) и непрофессионалами (24,4, 17,6, 18,8% соответственно; p<0,0001). Врачи и фармацевты имели значительно больше опасений относительно безопасности генериков, чем непрофессионалы (28,5, 25,4, 18,0%; p≤0,0002). Большая часть пациентов отрицательно относились к замене оригинальных препаратов генериками (по сравнению с врачами и фармацевтами – 34,0, 24,1, 11,0%; p<0,0001). Показатели негативного восприятия генериков существенно не менялись с течением времени среди населения в целом и врачей, но имели тенденцию к снижению среди фармацевтов (р=0,034).

Рис. 1. Частота сообщений о негативном отношении к генерикам, их эффективности, качеству, безопасности, побочным эффектам и замене среди пациентов, врачей и фармацевтов (адаптировано из [9]).

Таким образом, применение генериков в клинической практике имеет определенные проблемы как со стороны профессионального сообщества, так и со стороны основных потребителей – пациентов. Кроме того, эта проблема может иметь неодинаковую значимость для разных фармакотерапевтических групп препаратов. Например, оценка мнения пациентов показала большую склонность к генерикам для лечения легких (не тяжелых) заболеваний, но предпочтение к применению оригинальных лекарств при более серьезных проблемах со здоровьем [8]. К таким заболеваниям относятся почти все сердечно-сосудистые заболевания, что приобретает актуальность при изучении эффективности и безопасности генериков для кардиоваскулярных групп ЛС.

Общая оценка генериков кардиоваскулярных препаратов в метаанализах

Обеспокоенность врачей и пациентов в отношении генериков кардиоваскулярных средств основана на том, что биоэквивалентные генерики могут не быть эквивалентными по воздействию на различные клинические показатели, такие как частота сердечных сокращений или артериальное давление (АД), важные лабораторные параметры, а также ключевые отдаленные эффекты – заболеваемость и смертность. Особую озабоченность вызывают препараты с узким терапевтическим индексом, такие как варфарин, антиаритмические препараты классов I и III, эффективные и токсические дозы которых находятся в узком «коридоре» концентрации в плазме.

В трех последовательных метаанализах проведено сравнение генерических и оригинальных препаратов кардиоваскулярных групп по эффективности и безопасности.

Первый метаанализ выполнен в 2008 г. (за период с 1984 по 2008 г.) и включал 47 статей, охватывающих 9 классов сердечно-сосудистых препаратов, 38 (81%) статей в этом метаанализе – рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) [10]. Характеристика по классам препаратов: 7 РКИ по β-адреноблокаторам (метопролол, карведилол, атенолол, пропранолол), 11 РКИ по диуретикам (фуросемид, гидрохлоротиазид/триамтерен), 7 РКИ по блокаторам кальциевых каналов (амлодипин, верапамил, дилтиазем), 5 РКИ по варфарину, 3 РКИ по антитромбоцитарным препаратам (клопидогрел, ацетилсалициловая кислота), 2 РКИ по статинам (симвастатин), 1 РКИ по ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ (эналаприл), 1 РКИ по β-адреноблокаторам (теразозин), 1 РКИ по антиаритмическим средствам класса I (пропафенон, прокаинамид); всего 34 препарата и 14 препаратов с узким терапевтическим индексом. Эффективность препаратов оценивалась вне зависимости от измеренных клинических исходов и агрегировалась в совокупный эффект. Проводился расчет величины разницы в совокупном эффекте между исследуемыми препаратами, деленной на стандартное отклонение этой разницы; размер эффекта менее 0,2 считался очень малым, от 0,2 до 0,5 – малым, от 0,5 до 0,8 – средним, более 0,8 – большим.

Сравнительная оценка эффективности генерических и оригинальных препаратов показала суммарную разницу эффекта -0,03 (доверительный интервал – ДИ -0,15–0,08), что указывает на отсутствие доказательств превосходства оригинальных препаратов над генериками (рис. 2), ввиду большого разброса ДИ различий между генериками и оригинальными препаратами разных фармакологических классов также не отмечалось.

Рис. 2. Результаты метаанализа исследований, сравнивающих генерические и оригинальные препараты, используемые при сердечно-сосудистых заболеваниях (адаптировано из [10]).

Кроме того, в этом же систематическом обзоре проведен анализ мнений о целесообразности использования генерических препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в 43 редакционных статьях. Из этих редакционных статей в 23 (53%) выражалось отрицательное мнение о взаимозаменяемости генериков и оригинальных лекарств по сравнению с 12 (28%), которые поощряли замену на генерики; в остальных 8 статьях авторы не пришли к выводу о взаимозаменяемости. Среди редакционных статей, посвященных препаратам с узким терапевтическим индексом, в 12 (67%) была высказана отрицательная точка зрения и только в 4 (22%) – поддержка в пользу замены генериками [10].

Следующий метаанализ 2016 г. включал 74 РКИ (за период до 2014 г.), в которых проводилось изучение эффективности и побочных эффектов [11]. Характеристика классов препаратов: 12 РКИ по ИАПФ (эналаприл, каптоприл, рамиприл), 5 РКИ по антикоагулянтам (варфарин), 17 РКИ по антиагреганту (клопидогрел), 11 РКИ по β-адреноблокаторам (метопролол, бисопролол, карведилол, атенолол, пропранолол), 7 РКИ по блокаторам кальциевых каналов (амлодипин, верапамил, дилтиазем), 13 РКИ по диуретикам (фуросемид, гидрохлоротиазид/триамтерен), 6 РКИ по статинам (симвастатин, аторвастатин), 3 РКИ по другим препаратам. Для оценки различий в эффективности использовали совокупный эффект (как в предыдущем метаанализе), в том числе для мягких (53 РКИ) и твердых (3 РКИ) исходов. Суммарная разница величины эффекта составила 0,01 (ДИ -0,05–0,08) для мягких клинических исходов и не показала статистической значимости ни по одному классу кардиоваскулярных препаратов (рис. 3). Оценку разницы величины эффекта для твердых исходов удалось провести только по трем РКИ с клопидогрелом, она составила -0,06 (ДИ -0,71–0,59). Метаанализ 29 РКИ по оценке легких/умеренных нежелательных явлений также показал лишь незначительные различия – совокупный размер эффекта составил 0,07 (ДИ -0,06–0,20). Оценка серьезных побочных эффектов была проведена в 47 РКИ и показала 5 случаев из 2074 пациентов, принимавших генерики, и 3 случая из 2076 пациентов, принимавших оригинальные препараты (отношение рисков – OР 1,69, ДИ 0,40–7,20). Этот метаанализ усиливает доказательства клинической эквивалентности оригинальных и генерических кардиоваскулярных препаратов.

Рис. 3. Метаанализ, оценивающий клиническую эффективность (мягкие исходы) генерических и оригинальных препаратов, используемых при сердечно-сосудистых заболеваниях (адаптировано из [11]).

Таким образом, результаты данного систематического обзора и метаанализа показали, что использование генериков вместо оригинальных кардиоваскулярных препаратов не сопровождалось потерей эффективности или безопасности. С учетом большей мощности по включению, в 10–15 раз больше пациентов, получавших ИАПФ, антиагреганты, статины, получены еще более убедительные подтверждения эквивалентности генериков в сравнении с предшествующим систематическим обзором.

Самый последний систематический обзор по сравнению эффективности и безопасности генериков и оригинальных кардиоваскулярных препаратов включал 72 исследования (за период с 1984 по 2018 г.) с участием более 1 млн пациентов (средний возраст 65±10 лет), и его результаты несколько отличались от предшествующих [12]. Наиболее частыми фармакологическими классами в анализе были антиагреганты (клопидогрел, 20 РКИ), антикоагулянты (варфарин, 13 РКИ), статины (аторвастатин, симвастатин и другие, 16 РКИ), β-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол, карведилол, 7 РКИ), ИАПФ (эналаприл, периндоприл, рамиприл, 6 РКИ), блокаторы рецепторов ангиотензина II – БРА (лозартан, валсартан, кандесартан, 5 РКИ), блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, нифедипин, верапамил, 4 РКИ), антиаритмики (амиодарон, 1 РКИ), тиазиды (1 РКИ). Первичные исходы включали оценку частоты обращения в стационары по любой причине (включая консультации в отделении неотложной помощи, госпитализацию) или по сердечно-сосудистым заболеваниям, а также клинические показатели (уровень АД, частота сердечных сокращений, липидов и т.д.). В целом 60% исследований не показали различий между генериками и оригинальными препаратами по эффективности или безопасности, в то время как 26% исследований выявили преимущества оригинальных препаратов; 13% исследований не дали окончательных результатов, и только в 1% исследований пришли к выводу, что генерики имеют лучшую эффективность. Проведенный метаанализ первичных исходов выявил достоверное увеличение риска для генериков по общей частоте обращений в стационар (ОР 1,10; р=0,0003) и по любой причине (ОР 1,14; р=0,0004), но не по сердечно-сосудистым заболеваниям (рис. 4). Вместе с тем проведение анализа только по результатам РКИ не выявило различий по частоте обращений в стационар между генериками и оригинальными препаратами (ОР 0,92, ДИ 0,63–1,34). Метаанализ частоты обращений в стационар для отдельных фармакологических классов не показал различий для антиагрегантов (ОР 1,08, ДИ 0,90–1,29) и статинов (ОР 0,93, ДИ 0,86–1,02), но различия были значимы для антикоагулянтов (ОР 1,09, ДИ 1,03–1,14). В то же время в метаанализе величины эффекта по показателям агрегации тромбоцитов, международного нормализованного отношения (МНО) и уровню систолического АД (САД) не обнаружено достоверной разницы между генериками и оригинальными препаратами (см. рис. 4), что свидетельствует о сходной эффективности.

Рис. 4. Метаанализ, оценивающий эффективность по частоте обращений в стационар и клиническому эффекту генерических и оригинальных препаратов, используемых при сердечно-сосудистых заболеваниях (адаптировано из [12]).

Таким образом, в данном метаанализе применение генериков сопровождалось повышенным риском (на 10%) обращения в связи с неблагоприятными исходами по сравнению с оригинальными препаратами. Преимуществом анализа является использование исследований реальной клинической практики для сравнительной оценки клинической эквивалентности генериков и оригинальных препаратов, тем более при отсутствии крупных по мощности РКИ по изучению терапевтической эквивалентности.

Результаты опубликованных метаанализов по сравнительной оценке эффективности генериков и оригинальных кардиоваскулярных препаратов основаны на очень неоднородных исследованиях, и доказательств недостаточно. Генерики показали отсутствие существенных различий по величине клинического эффекта (мягкие исходы) для многих фармакологических классов, но при использовании других исходов (например, частота обращений и госпитализаций) прослежена тенденция к небольшому повышению рисков для препаратов-генериков, а сравнение эффективности по отдаленным сердечно-сосудистым исходам в метаанализах не проведено.

Для дальнейшего рассмотрения вопроса терапевтической эквивалентности генериков и оригинальных препаратов в кардиологии необходимо обратиться к доказательным данным по отдельным фармакологическим классам препаратов, в частности с оценкой отдаленных результатов.

Оценка генериков антигипертензивных препаратов

Для изучения терапевтической эквивалентности генериков и оригинальных антигипертензивных препаратов выполнен ряд крупных когортных исследований с учетом влияния на отдаленные исходы и эффекты замены.

В популяционном исследовании «случай-контроль», в которое была включена когорта из 78 520 пациентов из Ломбардии (Италия) в возрасте 18 лет и старше, проводилось сравнение эффективности генерических и оригинальных антигипертензивных препаратов для предотвращения сердечно-сосудистых исходов [13]. Включались пациенты с артериальной гипертензией, которые в предшествующие 5 лет не принимали антигипертензивные препараты и не имели сердечно-сосудистых осложнений; длительность наблюдения составила не менее 1 года, средний период наблюдения – 6 лет. Выявлялись случаи развития сердечно-сосудистых исходов (коронарных, цереброваскулярных) с подтвержденной госпитализацией; контролем служили пациенты без осложнений в течение периода наблюдения. Оценивали частоту замены терапии с оригинального препарата на генерики (или наоборот) и процент дней с применением генерических препаратов. Всего выявлено 2206 случаев сердечно-сосудистых осложнений, или 47 случаев на 10 тыс. человеко-лет, тип препарата (генерический или оригинальный) и количество дней применения генериков существенно не различались между случаями и контролем. Не получено доказательств, что пациенты, которые начали принимать генерики, имели больший риск развития сердечно-сосудистых осложнений в сравнении с терапией оригинальными препаратами (OР 0,86, ДИ 0,63–1,17). По сравнению с пациентами, которые получали терапию только оригинальными препаратами, эффект замены бренд-генерик или генерик-бренд или применение только генерических препаратов не выявило влияния на риск осложнений: ОР 1,18 (ДИ 0,96–1,47), ОР 0,87 (ДИ 0,63–1,21) и ОР 1,08 (ДИ 0,80–1,46) соответственно. Основной вывод исследования: начало лечения генерическими или оригинальными антигипертензивными препаратами оказывает аналогичное влияние на риск госпитализации по поводу коронарных и цереброваскулярных исходов, и риск существенно не изменяется при эффекте замены препаратов.

В другом итальянском когортном исследовании изучалась частота прекращения антигипертензивной терапии у 101 618 пациентов, впервые получавших монотерапию генериками или оригинальными препаратами [14]. Вторичным исходом учитывали частоту модификации терапии (изменение или добавление препарата); длительность наблюдения пациентов составила 1 год. Частота назначения оригинального препарата была выше, чем у генериков (64% против 36%). Частота прекращения приема оригинального препарата оказалась достоверно выше, чем для генериков (60 и 55% соответственно, р<0,0001), однако после корректировки по основным влияющим факторам (пол, возраст, коморбидность) различий не отмечено, и риск прекращения приема генериков в сравнении с оригинальными препаратами оставался равным 1,00 (ДИ 0,98–1,02). Частота модификации первоначальной монотерапии затрагивала около 1/3 пациентов и на 2% чаще на фоне генериков, чем на фоне оригинальных препаратов (33% против 31%; р<0,0001), хотя это различие не может быть клинически значимым и скорее указывает на терапевтическую эквивалентность препаратов в реальной практике.

В крупном когортном исследовании в США (n>3 500 000) также проведена оценка клинической эффективности применения оригинальных препаратов и генериков, в том числе для трех антигипертензивных препаратов (амлодипин, амлодипин/беназеприл, квинаприл, их доля – около 100 тыс. пациентов) [15]. Эффективность оценивали по отдаленному исходу в виде комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, реваскуляризация коронарных артерий). Результаты анализа показали меньший риск наступления комбинированного исхода при применении генериков: ОР 0,78 (ДИ 0,73–0,83) для амлодипина и ОР 0,75 (ДИ 0,68–0,83) для амлодипина/беназеприла и сопоставимый риск квинаприла (ОР 0,88, ДИ 0,72–1,07).

Еще в одном когортном исследовании в Китае изучали долгосрочную эффективность антигипертензивных препаратов-генериков и оригинальных препаратов [16]. Участвовали 7955 пациентов с артериальной гипертензией, в ходе проспективного наблюдения в среднем 2,5 года оценивали степень снижения АД, частоту достижения целевого уровня АД и частоту сердечно-сосудистых исходов. Не выявлено значимых различий между генериками и оригинальными препаратами по степени снижения САД (-7,1 мм рт. ст. против -7,9 мм рт. ст. соответственно). Генерические препараты имели сопоставимую эффективность снижения АД по сравнению с оригинальными лекарствами среди пациентов высокого сердечно-сосудистого риска (с диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями). Вместе с тем среди пациентов в возрасте <60 лет оригинальные препараты показали больший эффект снижения САД (разница 1,5 мм рт. ст.; р=0,03) и более высокую частоту контроля АД (47% против 41%; р=0,02) по сравнению с генериками. Сравнение частоты отдаленных сердечно-сосудистых исходов не выявило различий между генериками и оригинальными препаратами (ОР 0,75, ДИ 0,54–1,03; р=0,08). Кроме того, была показана экономическая эффективность применения генериков со среднегодовой дополнительной рентабельностью в размере 315,4 дол. США на 1 мм рт. ст. снижения САД у 1 пациента по сравнению с оригинальными препаратами.

Группа исследователей из Канады проводила оценку эффективности БРА для трех оригинальных препаратов (лозартан, валсартан, кандесартан) и 16 генериков в двух последовательных исследованиях. В первом исследовании в большой когорте пациентов (n=136 177) учитывали частоту госпитализаций или консультаций в отделениях неотложной помощи в течение 3 лет [17]. Результаты показали клинически значимое увеличение частоты исходов при переходе на использование генериков БРА: на 8% для лозартана (р=0,0643), на 11,7% для валсартана (р<0,0001) и на 14,0% для кандесартана (р<0,0001). Во втором исследовании в когорте (n=58 868) учитывали частоту госпитализаций, обращений в отделения неотложной помощи и смерть в течение 1 года [18]. По всем исходам для генериков БРА не выявлено существенного влияния на риск (ОР около 1,00), кроме более высокого риска госпитализации после перехода на генерик валсартана (ОР 1,26, ДИ 1,14–1,39) и более низкого риска смерти после перехода на генерик кандесартана (ОР 0,57, ДИ 0,37–0,88), последний результат объяснялся лучшими результатами биодоступности генериков кандесартана.

В крупном наблюдательном исследовании в Австрии в когорте 986 149 пациентов оценивали частоту сердечно-сосудистых исходов для антигипертензивных препаратов за период с 2007 по 2012 г. [19]. Список состоял из 12 антигипертензивных препаратов (монопрепаратов или комбинированных) – метопролол, бисопролол, небиволол, карведилол, амлодипин, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, эналаприл/диуретик, лизиноприл/диуретик, рамиприл/диуретик, лозартан/диуретик. Пациентов включали в исследование после назначения нового препарата, и наблюдение продолжалось не менее 6 мес; общее количество наблюдений составило 1 920 544 пациенто-лет. Оценивали исходы по частоте общей смертности и главных сердечных и цереброваскулярных событий (инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака). По всем 12 антигипертензивным препаратам число смертей составило 53,8 на 1 тыс. пациенто-лет для оригинальных лекарств, а соответствующий показатель для генериков – 30,2; после корректировки по влияющим факторам пациентов в группах показатели заболеваемости составили 45,8 и 40,6 соответственно. Кумулятивная 5-летняя выживаемость для оригинальных препаратов и генериков была равна 77,8 и 85,9%, скорректированные показатели – 79,8 и 82,7% соответственно. Скорректированный риск смерти в общей когорте свидетельствовал в пользу генериков – ОР 1,15 (ДИ 1,06–1,26), причем в подгруппах без анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний ОР 1,47 (ДИ 1,31–1,64), а с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний ОР 1,10 (ДИ 1,01–1,20). Частота сердечно-сосудистых событий также оказалась несколько выше для оригинальных препаратов в сравнении с генериками (72,3 и 64,1 на 1 тыс. пациенто-лет соответственно), скорректированный относительный риск был на 13% в пользу генериков (ОР 1,13, ДИ 1,07–1,20). Анализ частоты исходов для большинства препаратов показал преимущество генериков (ОР>1,0), кроме бисопролола и небиволола (ОР<1,0). По частоте прекращения лечения преимущество также было на стороне генериков (скорректированный ОР 1,23, ДИ 1,05–1,44).

Заслуживают внимания исследования, в которых изучалась частота обратного возврата на оригинальный препарат при использовании генериков, в том числе для кардиоваскулярных средств. Так, в двух наблюдательных ретроспективных когортных исследованиях, использовавших для анализа административную базу данных США, проводилась такая оценка для симвастатина, амлодипина и квинаприла [20, 21]. Первое исследование выполнено в небольшой когорте (n=5542) с долей получавших амлодипин 24,4% и симвастатин 9,8%. Исследование выявило, что частота возврата на оригинальный препарат была достоверно выше для симвастатина – 47% (ОР 1,81; р<0,05) и меньше для амлодипина (ОР 0,27; р<0,05) [20]. Во втором, более крупном, исследовании (n>200 тыс.) выявлено, что лишь 8 из 100 пациентов, перешедших на прием генериков, вернулись на оригинальные лекарственные препараты в течение 1 года [21].

Таким образом, проведенные исследования по оценке генериков разных классов антигипертензивных препаратов показали как минимум сопоставимую эффективность как по степени снижения АД и частоте контроля уровня АД, так и по частоте отдаленных сердечно-сосудистых исходов; в отдельных случаях эффективность генериков даже преобладала над оригинальными препаратами.

Оценка генериков варфарина

Варфарин является наиболее часто используемым антикоагулянтом для предотвращения тромбоэмболических осложнений, в частности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Варфарин относится к препаратам с узким терапевтическим индексом, что представляет дополнительную проблему в случаях использования генериков.

В 2011 г. опубликован систематический обзор клинических исследований, в которых сравнивались оригинальные препараты варфарина и 6 генериков [22]. В обзор включено 11 исследований с участием более 40 тыс. пациентов (5 РКИ и 6 наблюдательных исследований). Во всех 5 РКИ не выявлено достоверных различий как по средней разнице показателя МНО после перехода на генерики варфарина, так и по всем клиническим исходам, включая количество тромбоэмболических осложнений и кровотечений, которые были одинаковыми во время лечения любым из этих препаратов, а также частоте коррекции дозировки варфарина. Результаты обсервационных исследований более противоречивы, поскольку предполагают разные особенности различных генериков варфарина. В этих наблюдательных исследованиях показатели МНО и количество тромбоэмболических и геморрагических осложнений были аналогичными в исследованиях, в которых сравнивали оригинальные препараты и переход на генерик. Однако в одном обсервационном исследовании сообщалось об изменении терапевтического контроля МНО после перехода на генерик варфарина.

Вместе с тем авторы систематического обзора заключили, что генерики варфарина могут быть такими же эффективными и безопасными, как и оригинальные препараты, однако при переходе на использование генерика может быть целесообразным более тщательный мониторинг индивидуального ответа МНО.

В одном из последних опубликованных наблюдательных исследований (Канада), выполненном на большой когорте пациентов (n=280 158), получавших оригинальный препарат или генерик варфарина за период с 1996 по 2016 г., оценивали частоту исходов (госпитализация или консультации в отделениях неотложной помощи) [23]. В течение 15 лет после появления генериков варфарина частота посещений больниц была на 10% выше для генериков, чем для оригинальных препаратов, что подтверждено в анализах подгрупп пациентов с коморбидностью.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о наличии некоторых различий в эффективности генериков и оригинальных препаратов варфарина, что может зависеть от конкретного торгового наименования. Поэтому, с учетом вариабельности показателя МНО, при переводе пациента на использование генерика необходим тщательный лабораторный мониторинг.

Оценка генериков клопидогрела

Клопидогрел широко используется для предотвращения атеротромботических событий. С 2011 г. на рынке появились генерические препараты. После выхода на рынок генериков клопидогрела появился интерес к изучению их терапевтической эффективности в сравнении с оригинальным препаратом. Так, через 2 года после выхода генериков клопидогрела проведены систематический обзор и метаанализ исследований по сравнению эффективности оригинального препарата с 3 генериками у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [24]. В анализ включено 3 исследования (2 РКИ и 1 когортное исследование, n=760). Первичными исходами стали основные сердечно-сосудистые события (смертность, инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака, госпитализация по стенокардии, реваскуляризация); вторичными исходами стали такие неблагоприятные явления, как кровотечение, первичное внутричерепное кровоизлияние, отмена препарата. Эффективность оригинального препарата показала сопоставимость с генериками клопидогрела для основных сердечно-сосудистых событий (ОР 1,01, ДИ 0,67–1,52) и смертности (ОР 1,03, ДИ 0,15–7,23). Анализ частоты неблагоприятных явлений также не выявил различий между оригинальным и генерическими препаратами (ОР 0,85, ДИ 0,49–1,48), достоверных различий по частоте кровотечений и частоте отмены между препаратами не наблюдалось.

Дополняют данные систематического обзора результаты крупного наблюдательного когортного исследования в Канаде по оценке эффективности оригинального препарата и генериков клопидогрела у пациентов, госпитализированных с острым коронарным синдромом (ОКС) за период с 2009 по 2014 г. [25]. В исследование включены 24 530 пациентов с ОКС, которым при выписке из больницы назначен Плавикс (n=12 643) или генерик (n=11 887). Средний возраст пациентов – 77 лет. Первичным исходом учитывалась частота комбинированной конечной точки – смерть и госпитализация в связи с ОКС через 1 год; оценивались также вторичные исходы (инсульт, транзиторная ишемическая атака, кровотечение). Через 1 год после выписки у 17,6% пациентов, получавших Плавикс, и у 17,9% пациентов, получавших генерик, наблюдался первичный исход (ОР 1,02, ДИ 0,96–1,08). Существенных различий между показателями смертности, госпитализации, ОКС, инсульта, транзиторной ишемической атаки или кровотечений не наблюдалось. Таким образом, генерический препарат не уступал оригинальному по профилактике главных сердечно-сосудистых осложнений.

Оценка генериков статинов

В нескольких достаточно крупных наблюдательных исследованиях изучали сравнительную эффективность оригинальных статинов и генериков как по гиполипидемическому эффекту, так и по влиянию на отдаленные сердечно-сосудистые события.

В популяционном когортном исследовании в Италии за 2008–2011 гг. проводили сравнение отдаленных результатов эффективности применения генериков и бренда симвастатина у 13 799 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [26]. Изучали два исхода: частоту прекращения лечения и частоту госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых событий. Результаты наблюдения пациентов не установили различий между генериком и брендом ни по одному из исходов (ОР 0,98, ДИ 0,94–1,02 и ОР 0,98, ДИ 0,79–1,22 соответственно).

В другом популяционном когортном исследовании в Канаде за 2008–2012 гг. изучалось влияние оригинального аторвастатина и генериков на отдаленные сердечно-сосудистые исходы у 15 726 пациентов, перенесших ОКС [27]. Основным исходом учитывали смерть и рецидив заболевания в течение 1 года. Анализ данных не выявил различий в частоте комбинированного исхода между пациентами, получавшими генерики и оригинальный аторвастатин (ОР 1,00, ДИ 0,93–1,08).

Вместе с тем в одном наблюдательном когортном исследовании в Испании (n=13 244) получены противоположные результаты по эффективности оригинальных статинов и генериков (аторвастатина, симвастатина) [28]. Пациентов включали в исследование за 2010–2012 гг. и наблюдали в течение 5 лет. Изучали несколько исходов: частоту развития сердечно-сосудистого события/смерти, частоту прекращения/отказа от лечения или переход на другой препарат. Результаты данного исследования выявили худшие исходы в группе генериков статинов. Так, приверженность приему генериков по доле дней терапии была достоверно меньше в сравнении с приемом оригинальных препаратов (61,5% против 65,1%; р<0,001). Клинический гиполипидемический эффект на фоне приема генериков проявлялся меньшим снижением липопротеидов низкой плотности (-13,6 мг/дл против -17,0 мг/дл соответственно; р<0,001) и меньшей частотой достижения целевых уровней (39,2% против 42,0%, ОР 0,87; p=0,003). Анализ частоты сердечно-сосудистых событий через 5 лет наблюдения показал увеличение риска на 31% (ОР 1,31, ДИ 1,15–1,50; p<0,001).

Наиболее крупные наблюдательные исследования по сравнительной оценке оригинальных препаратов и генериков статинов подтвердили сопоставимость результатов по отдаленной эффективности [19, 29].

В описанном наблюдательном исследовании в Австрии еще была проведена сравнительная оценка генериков и оригинальных препаратов статинов (симвастатина и флувастатина) в когорте 47 359 пациентов [19]. Оценивали исходы по частоте общей смертности и главных сердечных и цереброваскулярных событий (инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака); длительность наблюдения составила не менее 6 мес и соответствовала 93 952 пациенто-лет. Скорректированные показатели смертности среди пациентов, принимающих оригинальные или генерические статины, были сопоставимыми – 20,8 и 17,8 случаев на 1 тыс. пациенто-лет соответственно (ОР 1,13, ДИ 0,86–1,47); показатель частоты главных сердечно-сосудистых событий оказался выше для оригинальных препаратов – 53,1 и 44,4 на 1 тыс. пациенто-лет соответственно (ОР 1,20, ДИ 1,05–1,38). Кумулятивная 5-летняя выживаемость соответствовала 86,6 и 91,1%, что не имело достоверных различий между группами препаратов статинов. При анализе подгрупп пациентов с отсутствием анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний риски смерти и заболеваемости были существенно большими для оригинальных препаратов (ОР 1,64 и 1,60; р<0,0001), но не имели значимости в подгруппе с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 1,08 и 1,16). Частота прекращения приема оригинальных препаратов оказалась выше в сравнении с генериками (ОР 43,4% против 27,6%, ОР 1,809), что особенно проявилось для симвастатина (ОР 1,80, ДИ 1,63–1,99).

Близкие результаты получены в наиболее крупном исследовании в США за 2006–2008 гг. при сравнении эффективности нескольких оригинальных статинов и генериков (симвастатина, ловастатина, правастатина) в большой когорте пациентов (n=90 111) [29]. В исследовании изучали частоту отдаленных сердечно-сосудистых событий (комбинированный исход: смертность, ОКС, инсульт), а также приверженность терапии статинами (по доле дней приема препарата в течение 1 года). У пациентов в группе генериков наблюдалось достоверное снижение частоты комбинированного исхода на 8% по сравнению с пациентами в группе оригинальных препаратов (ОР 0,92, ДИ 0,86–0,99), преимущественно за счет достоверного снижения частоты развития ОКС (ОР 0,92, ДИ 0,85–0,99). Приверженность в группе генериков статинов оказалась выше, чем в группе оригинальных препаратов: доля дней на терапии составила 77 и 71% соответственно (p<0,001).

Таким образом, в большинстве крупных наблюдательных исследований при сравнительной оценке эффективности генериков статинов с оригинальными препаратами показано, что они имеют не худшие результаты, включая влияние на отдаленные клинические исходы и приверженность терапии.

Заключение

Проблема использования генериков в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями актуальна не одно десятилетие. Недавние опросные исследования свидетельствуют об обеспокоенности врачей, фармацевтов и пациентов, которая не уменьшается в связи с постоянным ростом сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в мире [30]. В то же время глобальная политика в области использования фармацевтических продуктов за последнее десятилетие продолжает тенденцию внедрения и увеличения потребления генериков [31].

Вместе с тем изучение генериков только на основании эквивалентности оригинальным препаратам по биодоступности не позволяет говорить об их полной взаимозаменяемости в аспекте терапевтической эффективности и безопасности, тем более что многие кардиоваскулярные препараты относятся к категории лекарств с небольшой терапевтической широтой. Однако доказательных данных по сравнительной оценке генериков и оригинальных кардиоваскулярных препаратов по-прежнему недостаточно, хотя в последние годы стали появляться достаточно крупные наблюдательные исследования в этой области.

Представленные в научном обзоре данные по изучению клинической эффективности генериков и оригинальных препаратов не всегда однозначны по своим результатам, хотя в большинстве из них и в метаанализах подтверждается сопоставимость (в частности, по мягким исходам). Наибольшую ценность представляют результаты крупных наблюдательных исследований с участием десятков или сотен тысяч пациентов и оценивающих отдаленные исходы не в условиях РКИ, а в реальной клинической практике. Большинство таких исследований показывает, что генерики имеют не худшую эффективность, иногда даже превосходят таковую оригинальных препаратов (например, разные классы антигипертензивных препаратов) и могут оправданно применяться в клинической практике.

Раскрытие информации. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure. The author declares that she has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Marina V. Leonova

Author for correspondence.
Email: anti23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8228-1114
Scopus Author ID: 7004151126

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RANS

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1

Download (100KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2

Download (96KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3

Download (97KB)

Indexing metadata

5. Fig. 4

Download (109KB)

Indexing metadata