Prospects for the use of autologous platelet-rich plasma in reproductive medicine. Analysis of literary data

Full Text

Введение

PRP (Platelet-Rich Plasma) – это обогащенная тромбоцитами аутоплазма [1]. Ее получают из свежей цельной крови, которую забирают из периферической вены пациента, центрифугируют для увеличения числа тромбоцитов путем разделения различных элементов крови и хранят в растворе антикоагулянта (кислая цитратная декстро- за) [2].

Термин PRP впервые использован и подробно описан C. Kingsley в 1954 г. для определения свертываемости тромбоцитов во время проведения экспериментов по свертыванию крови [3], однако активное применение этого метода началось после того, как H. Matras впервые (1970 г.) использовала PRP как средство для заживления кожных ран [4]. Указанное исследование стало большим прорывом в использовании PRP, поскольку после этого ее начали применять в различных разделах клинической медицины. R. Marx в 2001 г. в своей обзорной статье изложил основные механизмы воздействия и терапевтические эффекты PRP в регенерации и заживлении тканей [5].

Благодаря активации тромбоцитов в составе плазмы цитокины и факторы роста становятся биологически активными. Нормальное число тромбоцитов в крови колеблется от 150 до 350 тыс./мл и в среднем составляет около 200 тыс./мл. Использование PRP-терапии в терапевтических целях обосновано высокой концентрацией тромбоцитов в 1 мл плазмы крови (>1 млн на 1 мл). Эффект их основан на способности доставлять и высвобождать после активации большие количества цитокинов и базовых факторов роста из α-гранул, причем их количество в разы превышает физиологическую норму. Основными биологически активными факторами, входящими в состав тромбоцитов, являются:

• фактор роста эндотелия сосудов;
• трансформирующий фактор роста;
• тромбоцитарный фактор роста;
• эпидермальный фактор роста [6].

Все эти факторы играют большую биологическую роль на клеточном уровне. Они могут контролировать миграцию клеток, их дифференцировку, прикрепление и пролиферацию, а также способствовать накоплению внеклеточного матрикса [6].

Общие положения и современная история применения PRP

В настоящее время PRP широко применяют в различных отраслях медицины, таких как ортопедия, офтальмология, хирургия [7–10]. Указанная методика имеет хорошие перспективы активного применения и в репродуктивной медицине. Ряд авторов предлагают использовать PRP- терапию в программах вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с тонким эндометрием, а также у женщин с низким овариальным резервом и преждевременной недостаточностью яичников для улучшения ответа яичников на стимуляцию [11, 12]. Главным преимуществом применения аутоплазмы является низкий риск развития нежелательных эффектов, поскольку этот биоидентичный препарат практически исключает аллергические реакции, риск передачи ВИЧ-инфекции, гепатитов В, С и др.

Первыми влияние PRP на клетки эндометрия in vitro описали L. Aghajanova и соавт. в 2018 г. [13]. В своем исследовании они использовали фибробласты эндометрия человека и стволовые клетки, которые культивировали с активированной обогащенной тромбоцитами аутоплазмой и неактивированной аутоплазмой, содержащей низкое число тромбоцитов. Исследование показало, что активированная плазма значительно усиливает миграцию всех типов клеток и увеличивает пролиферацию стромальных и мезенхимальных клеток, а также экспрессию ферментов регенеративной металлопротеиназы в сравнении с другой группой. Эти данные послужили первоначальным доказательством клинической эффективности аутологичной активированной плазмы в отношении регенерации тонкого эндометрия при хроническом эндометрите и синдроме Ашермана [13].

Y. Chang и соавт. стали первыми, кто описал влияние факторов роста и цитокинов, содержащихся в активированных тромбоцитах, на уровне эндометрия in vivo [14]. В своем исследовании они представили клинические результаты наблюдаемых пациенток, ранее проходивших процедуру экстракорпорального оплодотворения, у которых программа не была завершена из-за отсутствия условий для переноса эмбрионов по причине плохого роста эндометрия. В последующем всем пациенткам проводилась PRP-терапия. Обогащенную тромбоцитами плазму вводили непосредственно в полость матки на 10-й день от начала стимуляции. У всех наблюдаемых пациенток данного исследования беременность после PRP-терапии наступила [14].

Применение PRP в лечении тонкого эндометрия

В пилотном исследовании, опубликованном в 2017 г., описаны 10 пациенток с отменой переноса эмбриона в анамнезе из-за тонкого (<7 мм) эндометрия [15]. Авторы оценивали роль PRP в увеличении толщины эндометрия [15]. Предварительно всем пациенткам провели гистероскопию для исключения каких-либо структурных аномалий матки. PRP вводили в полость матки дважды (на 11–12 и 13–14-й дни менструального цикла) при помощи специального силиконового катетера. Как только фиксировали толщину эндометрия >7 мм, пациенткам назначали вагинальный прогестерон и выполняли перенос эмбриона. Результаты показали, что толщина эндометрия увеличилась через 48 ч после 1-го введения активированной аутоплазмы и достигла толщины >7 мм после повторного введения PRP. В результате 5 из 10 пациенток забеременели, о результатах живорождения в данном исследовании не сообщалось [15].

Интересные данные представлены и другими зарубежными исследователями [16]. Они проводили наблюдение за 8 пациентками. Критерием включения послужило 3 и более отмены переноса эмбрионов из-за недостаточности эндометрия (<6 мм). Всем пациенткам предварительно выполнили гистероскопию. После лечения PRP у 7 из 8 женщин эндометрий достиг величины >6,5 мм. Всем перенесли эмбрионы, при этом у 6 пациенток диагностирована клиническая и только у 2 – биохимическая беременность [16].

Другие исследователи также изучали влияние внутриматочной инфузии PRP на пациенток с рефрактерно тонким эндометрием в анамнезе; всего в исследовании приняли участие 19 женщин [17]. Во всех случаях толщина эндометрия превысила 9 мм при двукратном введении плазмы. Частота наступления клинической беременности составила 73,7%, из которых 26,3% закончились живорождением и у 26,3% наблюдаемых на момент окончания исследования беременность еще пролонгировалась [17].

Результаты работы бразильских исследователей показали, что PRP может воздействовать на чувствительность рецепторов слизистой оболочки матки, повышая шансы на наступление клинической беременности у пациенток с тонким эндометрием [18].

Научным прорывом стали исследования M. Agarwal и L. Mettler. В своих работах они вводили PRP гистероскопически в эндо-миометриальное соединение [19]. В исследование в общей сложности включили 32 пациентки в возрасте от 27 до 39 лет с отмененным переносом эмбрионов из-за тонкого (<7 мм) эндометрия. Специальной пункционной иглой в субэндометриальную область по 1 мл в каждую из стенок полости матки вводили активированную аутоплазму (всего 4 мл). Толщина эндометрия увеличилась >7 мм у 24 из 32 пациенток, что составило 75% всех клинических случаев выполнения криопереноса. Клиническая беременность наступила у 10 женщин, биохимическая – у 2 [19]. Особенностью данного исследования явилось то, что авторы продемонстрировали новый способ введения PRP.

E. Puente Gonzalo и соавт. в своей работе представили информацию о 31-летней женщине с синдромом Ашермана [20]. В анамнезе у пациентки имелось 2 неудавшихся попытки лечения тонкого эндометрия. С интервалом в 2 дня женщине трижды провели внутриматочную инфузию активированной аутоплазмы, толщина эндометрия достигла 7 мм, после чего осуществили перенос 1 эмбриона на стадии бластоцисты класса А. Наступила клиническая беременность, закончившаяся живорождением. В противовес этой работе A. Javaheri и соавт. провели исследование, в которое включили 30 пациенток с синдромом Ашермана [21]. Всем пациенткам произвели гистероскопическое разделение спаек и установку внутриматочного катетера. Распределение в контрольную и экспериментальную группы осуществляли случайным образом. Всем испытуемым провели повторную диагностическую гистероскопию через 8–10 нед после PRP-терапии. Авторами не зафиксировано различий в состоянии внутриматочных спаек между наблюдаемыми группами [21]. Также в этом исследовании не отслеживали исходы беременности.

До недавнего времени внутриматочная инфузия PRP не воспринималась специалистами как метод терапии для стимулирования роста и восприимчивости эндометрия [14, 15, 22–24]. Однако L. Nazari и соавт. провели исследование с участием 20 женщин, имеющих рецидивирующий хронический эндометрит в анамнезе, получивших инфузию PRP в объеме 0,5 мл за 48 ч до переноса бластоцисты [25]. Частота наступления клинической беременности составила 90%. Таким образом, они пришли к выводу, что использование PRP эффективно в увеличении частоты наступлении беременности у пациенток с хроническим эндометритом.

N. Frantz и соавт. в описании серии случаев получили улучшенные показатели имплантации эмбрионов после внутриматочной инфузии PRP даже в тех случаях, когда толщина эндометрия не увеличивалась [26].

Более поздние исследования продемонстрировали противоречивые результаты относительно влияния PRP на исходы беременности. Так, в рандомизированном контролируемом исследовании A. Allahveisi и соавт. приняли участие 50 женщин с неудачной попыткой имплантации в анамнезе после проведенного криопротокола. Участниц случайным образом разделили на 2 группы: контрольная, получившая 0,5 мл сыворотки Рингер лактата, и экспериментальная группа, получившая 0,5 мл PRP за 48 ч до переноса эмбрионов. Авторы в заключении отмечают, что ими не получено статистически значимой разницы между двумя группами в частоте химической и клинической беременности, а потому они пришли к выводу о том, что внутриматочная инфузия PRP перед переносом эмбрионов у бесплодных женщин с неудачной попыткой имплантации в анамнезе не оказывает существенного влияния на частоту наступления клинической беременности [27].

Одно из самых последних исследований по анализируемой проблеме выполнено M. Zamaniyan и соавт. [28]. Исследование включало в себя 98 пациенток с 3 и более неудачными попытками имплантации в анамнезе. Женщин разделили на 2 группы: 55 в группе PRP и 43 – в контрольной. Частота имплантации (58,3% vs 25%), клиническая беременность (48,3% vs 23,26%) и пролонгирование беременности (46,7% vs 11,7%) оказались значительно выше (для всех параметров р<0,05) в группе PRP в сравнении с группой контроля [28].

Наиболее весомым трудом в оценке клинической эффективности использования PRP остается метаанализ [29], опубликованный в 2020 г. A. Maleki-Hajiagha и соавт., в который включено 7 исследований с участием 625 пациенток (311 экспериментальных и 314 контрольных) [29]. Результаты метаанализа продемонстрировали значительное увеличение толщины эндометрия у пациенток, получавших внутриматочно активированную аутоплазму, по сравнению с контрольной группой, увеличение частоты наступления химической и клинической беременности, а также увеличение частоты имплантации эмбрионов. Указанная работа является самой расширенной и масштабной по анализу данных, доступных на сегодняшний день, и свидетельствует о том, что применение PRP-терапии высокоэффективно в лечении пациенток с тонким эндометрием.

Заключение

Представленный обзор литературы демонстрирует перспективность использования PRP у пациенток в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Вместе с тем существует необходимость в продолжении исследований, посвященных изучению применения на практике PRP-терапии, для определения категории пациенток, которые в наибольшей степени восприимчивы к лечению указанным методом.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Yuliya V. Zabrodina

Astana Medical University

Email: zabrodinayuliya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8972-0300

Doctoral Student

Kazakhstan, Nur-Sultan

Gainyl U. Akhmedyanova

Astana Medical University

Author for correspondence.
Email: akhmedyanova.gaynyl@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5410-7781
Scopus Author ID: 6504247132
ResearcherId: 50748948

Cand. Sci. (Med.)

Kazakhstan, Nur-Sultan

Zaituna G. Khamidullina

Astana Medical University

Email: zaituna59@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0902-5269

Cand. Sci. (Med.)

Kazakhstan, Nur-Sultan

References

Supplementary files