Verifying small vessel disease and mild cognitive impairment with a computational magnetic resonance imaging analysis

Pavel M. Krupenin; Крупенин Павел Михайлович; Vsevolod A. Perepelov; Перепелов Всеволод Андреевич; Elena M. Perepelova; Перепелова Елена Михайловна; Sergey P. Bordovsky; Бордовский Сергей Петрович; Irina S. Preobrazhenskaya; Преображенская Ирина Сергеевна; Anastasiya A. Sokolova; Соколова Анастасия Андреевна; Dmitry A. Napalkov; Напалков Дмитрий Александрович; Olga N. Voskresenskaya; Воскресенская Ольга Николаевна

doi:10.26442/20751753.2022.2.201353

Verifying small vessel disease and mild cognitive impairment with a computational magnetic resonance imaging analysis

Authors: Krupenin P.M.¹, Perepelov V.A.¹, Perepelova E.M.¹, Bordovsky S.P.¹, Preobrazhenskaya I.S.¹, Sokolova A.A.¹, Napalkov D.A.¹, Voskresenskaya O.N.¹
Affiliations:
1. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Issue: Vol 24, No 2 (2022)
Pages: 90-95
Section: Articles
URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/108442
DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2022.2.201353
ID: 108442

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Aim. To illustrate capabilities of the computational brain мagnetic resonance imaging (MRI) analyses on a small vessel disease (SVD) sample.

Materials and methods. Thirty-one patients underwent brain MRI in standard sequences. We used Lesion Segmentation Tool to assess white matter hyperintensities (WMH) volume and Computational Anatomy Toolbox to calculate cortical thickness. Both software plug-ins work within the Statistical Parametric Mapping 12 software for MATLAB. We also performed cognitive testing with the Montreal Cognitive Assessment test and tests to detect hippocampal and executive domain dysfunction.

Results. Sixteen patients had mild vascular cognitive impairment. The Median Fazekas scale score was 2 and 2 points. The median intracranial volume fraction occupied by the WMH was 0.07%. It correlated with the executive domain performance but not with cortical thickness. Cortical thickness within several clusters of the prefrontal complex and temporal lobe correlated with performance in cognitive tests. Among the computed MRI markers of the SVD, the occipital lobe cortical thickness had an area under the curve of 70%, and among the cognitive tests, the cued recall measure had an area under the curve of 73.8% to detect mild cognitive impairment.

Conclusion. The abovementioned metrics is a valuable tool to objectively estimate white and grey matter state in patients with small vessel disease. Performing those analyses helped to assess SVD properties in the sample further and register new correlations between MRI and cognitive markers.

Keywords

small vessel disease, mild cognitive impairment, computational magnetic resonance analysis, cortical thickness, white matter hyperintensities

Full Text

Введение

Развитие технологии магнитно-резонансной томографии (МРТ) непрерывно повышает диагностическую значимость этого метода, особенно в отношении заболеваний головного мозга. В клинической практике используют различные визуальные шкалы для оценки числа гиперинтенсивных очагов в белом веществе, например шкалы Фазекас [1] или Шелтенс [2]. Кроме того, возможна визуальная оценка степени атрофии белого вещества [3]. Визуальная оценка состояния серого вещества доступна для ключевых структур, например для гиппокампов.

Остаются малоизученными возможности компьютерного анализа данных МРТ у пациентов с болезнью мелких сосудов (БМС) головного мозга. Эта методика позволяет оценивать характеристики вещества головного мозга в единицах объема или толщины.

Цель исследования – изучить возможности методов компьютерного анализа данных МРТ головного мозга у пациентов с БМС.

Материалы и методы

Дизайн исследования и критерии соответствия

В исследовании по типу случай-контроль участвовали пациенты, наблюдавшиеся в Клиническом центре ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) по поводу фибрилляции предсердий (ФП).

Критерии включения:

1) возраст 65 лет и старше;

2) диагноз ФП, который подтверждался по данным медицинской документации и повторно верифицировался специалистами научной группы;

3) прием прямых оральных антикоагулянтов.

Критерии невключения:

1) перенесенное нарушение мозгового кровообращения;

2) неконтролируемая артериальная гипертензия или сахарный диабет;

3) курение;

4) индекс массы тела выше 30;

5) подтвержденный диагноз нейродегенеративного заболевания.

Соответствие принципам этики

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) (протокол № 34-20 от 09.12.2020), каждый участник подписал информированное согласие об участии в исследовании. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Протокол МРТ-исследования и клиническая интерпретация данных

3D (трехмерный) T1 MPRAGE (magnetization-prepared rapid acquisition gradient-echo) – импульсная последовательность в сагиттальной плоскости с изотропным 0,9-миллиметровым вокселом, симметричным полем обзора (FoV) 230 мм, матрицей 256×256 пикселей; TR (время повторения) = 2300 мс, TE (время эхо) = 2,41 мс, NEX (число усреднений) – 1.
2D (двухмерный) T2 TSE (turbo spin-echo) – импульсная последовательность в косой аксиальной плоскости с симметричным FoV 220 мм, матрицей 384×384 пикселя, толщиной среза 2 мм; TR=9470 мс, TE=100 мс, NEX – 2.
2D (двухмерный) T2 FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) – импульсная последовательность в косой аксиальной плоскости с симметричным FoV 220 мм, матрицей 356×356 пикселей, толщиной среза 4 мм, расстоянием между срезов 1,3 мм; TR=9 тыс. мс, TE=81 мс, NEX – 2.

Объем гиперинтенсивного белого вещества (ГИБВ) оценивался независимо двумя нейрорадиологами с использованием шкалы Фазекас [1]. Очаги ГИБВ в перивентрикулярном белом веществе оценивали по следующим критериям: 0 – отсутствуют; 1 – «шапочки» или тонкая очерченность; 2 – очаги с ровным краями; 3 – неравномерные очаги, продолжающиеся в глубокое белое вещество. Для разобщения очагов в перивентрикулярном пространстве и в глубоком белом веществе использовали «критерий 10 мм» [4, 5]. Очаги ГИБВ в глубоком белом веществе оценивали соответственно: 0 – отсутствуют; 1 – точечные очаги; 2 – начинающееся слияние; 3 – крупные сливные очаги.

Когнитивные функции и диагностика умеренного расстройства

Умеренное когнитивное расстройство (УКР) в определении DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, fifth edition) [6] диагностировали с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) [7]. Применяли тест свободного припоминания с выборочными подсказками (ТСПсВП) [8] для оценки домена памяти и регистрации гиппокампального паттерна нарушения памяти. По данным ТСПсВП был вычислен следующий показатель:

Чувствительность к подсказкам = (Свободное воспроизведение – Общее воспроизведение)/(Общее припоминание – 48) × 100

Припоминание с подсказкой определяли как число слов (за 3 попытки), припомненных с помощью категориальной подсказки. Значения чувствительности к подсказкам меньше 71% указывают на гиппокампальный характер нарушения памяти. Припоминание с подсказкой служит мерой дисфункции управляющего домена. Для подробной характеристики управляющего домена использовали тест рисования пути (trailmaking test, TMT), части A и B [9], тест символьно-цифрового кодирования [10] и задание на вычеркивание цифр, адаптированное из шкалы оценки болезни Альцгеймера ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale) [11, 12]. Ментальные коморбидности у пожилых людей оценивали с применением шкалы апатии Штаркштейна [13] и Гериатрической шкалы депрессии (вариант с 15 вопросами) [14].

Компьютерный анализ данных МРТ включал исследование маркеров БМС в белом и сером веществе.

Анализ маркеров БМС в белом веществе

После конвертации изображений из формата DICOM в NIFTI с помощью MRIcroGL мы сегментировали очаги гиперинтенсивного сигнала при помощи пакета Lesion Segmentation Tool для Statistical Parametric Mapping 12 (SPM12), работающего в среде MATLAB R2020b (MathWorks, США). Мы использовали Lesion prediction algorithm [15] внутри Lesion Segmentation Tool с изображениями FLAIR без референсного изображения. Этот алгоритм включает бинарный классификатор в виде логистической регрессии, полученный на данных 53 пациентов с большой нагрузкой очагов в белом веществе. В качестве ковариат для этой модели используется карта достоверности очагов (lesion belief map) и пространственная ковариата. Параметры этой модели применяют для сегментации очагов в новых изображениях посредством расчета вероятности того, что каждый из вокселов относится к гиперинтенсивному очагу. Полученные сегментации оценивали визуально на наличие значимых ошибок. На основании данных об объеме ГИБВ в мм³ была вычислена фракция ГИБВ – доля, которую занимают очаги во всем внутричерепном объеме. Этот показатель позволяет нормализовать данные объема среди пациентов с разным объемом паренхимы мозга.

Анализ маркеров БМС в сером веществе

Серое вещество оценивали с помощью пакета Computational Anatomy Toolbox (CAT) r1742 [16–18] для SPM12. Среди доступных подходов к оценке состояния серого вещества был выбран алгоритм расчета толщины коры со стандартной последовательностью действий. CAT12 использует изображения высокого разрешения в режиме T1, которые классифицируются на ликвор, серое и белое вещество. На основе этих данных вычисляется дистанция (расстояние) до белого вещества. Затем значения локального максимума (равные толщине коры) проецируются на другие вокселы серого вещества с использованием взаимоотношения, описанного дистанцией до белого вещества. Полученная толщина коры называется проекционной толщиной. Мы не применяли методику заполнения очагов (lesion filling) ГИБВ перед расчетом толщины коры. Это решение было принято после консультаций с авторами CAT12, поскольку очаги ГИБВ в описанной выборке не затрагивают юкстакортикальные отделы.

Для операций с данными по толщине коры мы применяли методы статистического анализа, встроенные в CAT12. Так, для описания корреляций с другими маркерами БМК или когнитивными тестами (КТ) мы использовали ROС- анализ с извлечением данных толщины коры согласно атласам Desikan–Killiany [19] и Human Connectome Project (HCP) Multi-Modal Parcellation [20]. Статистическая обработка внутри CAT12 произведена с поправкой на множественное сравнение (ожидаемая доля ложных отклонений, False discovery rate, либо поправка Бонферрони).

Статистический анализ

Данные обработаны в RStudio v. 1.4.1717 (RStudio, США) с применением непараметрических тестов. Описательная статистика представлена в виде медианы и интерквартильного размаха (ИКР) там, где это применимо. Значения p<0,05 считали статистически значимыми. ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic) применен для наглядной демонстрации возможностей тех или иных методов верно классифицировать бинарную переменную. Эта же характеристика описана с помощью площади под ROC-кривой AUC (area under the curve).

Результаты

Участники исследования

В исследование включены 31 пациент, из них 18 (58%) женщин, средний возраст 73 года (ИКР 68,5–78). Подробные демографические и нозологические характеристики обследованных представлены в табл. 1, в том числе в подгруппах в зависимости от наличия УКР.

Таблица 1. Демографические показатели, основные факторы риска и оценка по визуальной шкале Фазекас у пациентов в зависимости от наличия УКР
Показатель	Всего (n=31)	УКР (n=16)	Без УКР (n=15)	p
Возраст, лет (Ме)	73 (68–78)	76 (72–82)	69 (68–74)	0,015
Женский пол	18	9 (56%)	9 (60%)	1,0
Пароксизмальная ФП	22	11 (69%)	11 (73%)	1,0
Артериальная гипертензия	31	16 (100%)	15 (100%)	1,0
Диабет	6	4 (25%)	2 (13%)	0,65
Фазекас, глубокое белое вещество
0	3	2 (12%)	1 (7%)	1,00
1	19	9 (56%)	10 (67%)
2	6	3 (19%)	3 (20%)
3	3	2 (12%)	1 (7%)
Фазекас, перивентрикулярные отделы
0	1	0 (0%)	1 (7%)	0,77
1	19	11 (69%)	8 (53%)
2	9	4 (25%)	5 (33%)
3	2	1 (6%)	1 (7%)

Когнитивные функции и диагностика умеренного расстройства

У 16/31 (51,6%) пациента было диагностировано УКР сосудистого подтипа. Эти пациенты хуже справлялись с заданиями на управляющие функции в ряде тестов. Двое пациентов имели смешанный тип УКР с гиппокампальным паттерном нарушения памяти по данными теста ТСПсВП. Подробная характеристика познавательных функций представлена в табл. 2.

Таблица 2. Характеристика познавательных функций у больных с ФП
Показатель	УКР (n=15)	Без УКР (n=16)	Размерность	p
MoCA, Ме	27 (26–28)	23 (22–25)	Баллы	<0,0001
Чувствительность к подсказкам, Ме	92 (88–100)	96 (85–97)	%	0,56
Припоминание с подсказкой, Ме	17 (14–19)	20 (18–23)	Слова/минута	0,025
Литеральные ассоциации^†, Ме	11 (8–12)	8 (6–10)	Слова/минута	0,11
Тест вычеркивания цифр, абс. (%):
0	7 (47)	5 (31)	Баллы	0,29
1	6 (40)	4 (25)
2	2 (13)	4 (25)
3	0 (0)	3 (19)
Тест символьно-цифрового кодирования, Ме	36 (34–43)	29 (24–38)	Символы	0,034
TMT, часть B, Ме	127 (125–176)	192 (146–220)	Секунды	0,048
Шкала Штаркштайн, Ме	12 (10–14)	14 (9–16)	Баллы	0,87
Гериатрическая шкала депрессии, Ме	3 (2–5)	4 (2–6)	Баллы	0,73
^†Задание MoCA-теста.

Маркеры БМС в белом веществе

Согласно визуальной шкале Фазекас, медианное значение как по глубокому белому веществу, так и по перивентрикулярным отделам составило 2 балла (ИКР 2–3). Медианное значение фракции ГИБВ=0,07% (ИКР 0,026–0,38).

По данным линейной модели фракция ГИБВ описывает до 77% вариабельности суммы баллов по шкале Фазекас (рис. 1).

Рис. 1. График линейной зависимости суммы баллов по шкале Фазекас от фракции ГИБВ.

Пуассоновская регрессия на счетную переменную общего балла по шкале Фазекас описывает эту же зависимость формулой log(y) = 2,1+2,12 × Фракция ГИБВ (p<0,001).

Фракция ГИБВ коррелировала с умеренной силой связи с производительностью в тестах управляющего домена: тестом символьно-цифрового кодирования (коэффициент корреляции, r=-0,4; p=0,027), вычеркивания цифр (r=-0,5; p=0,003), TMT, часть B (r=0,37; p=0,04).

Маркеры БМС в сером веществе

Средняя толщина префронтальной коры составила 2,5±0,1, затылочной коры – 1,99±0,12 мм. Мы не обнаружили зависимости толщины коры от фракции ГИБВ. Среди тестов когнитивных функций толщина медиальной орбитофронтальной коры правого полушария ассоциирована с чувствительностью к подсказкам теста ТСПсВП (r=0,42; p=0,003; рис. 2).

Рис. 2. График линейной зависимости среднего значения толщины коры внутри кластера медиальной орбитофронтальной извилины правого полушария от чувствительности к подсказкам.

Производительность в тесте проведения пути, часть B, была связана с толщиной коры в двух кластерах: ростральной части средней лобной извилины левого полушария (r=-0,53; p=0,02) и верхней височной извилине правого полушария (r=-0,55; p=0,001; рис. 3).

Рис. 3. Линейная зависимость толщины коры в кластерах ростральной части средней лобной извилины левого полушария и верхней височной извилины правого полушария от производительности в тесте TMT, часть B.

МР-маркеры и КТ в диагностике УКР сосудистого типа

Наибольшей площадью под ROC-кривой обладала характеристика ТСПсВП-теста – припоминание с подсказкой (AUC 73,8%). Фракция ГИБВ имела AUC 54,6%, толщина коры в затылочных долях и префронтальном комплексе – AUC 70 и 64,6% соответственно (рис. 4).

Рис. 4. ROC-кривая УКР в зависимости от когнитивных и МР-маркеров, применяемых для классификации пациентов в бинарные подгруппы «нормальные когнитивные функции» или «умеренное когнитивное расстройство».

Обсуждение

Пациенты в нашем исследовании имели преимущественно изолированную БМС головного мозга на фоне ФП и артериальной гипертензии. Данные стандартной оценки МРТ согласовывались с результатами компьютерного анализа снимков. У 1/2 пациентов диагностировано УКР с преимущественной дисфункцией в управляющем домене, а результаты когнитивного тестирования коррелировали с расчетными маркерами БМС. Результаты когнитивного тестирования были характерны для сосудистого типа когнитивного расстройства, об этом свидетельствуют данные теста проведения пути (часть В) и теста символьно-цифрового кодирования, в которых преимущественно требуется включение рабочей памяти, ингибирование и переключение наравне со зрительным контролем и графомоторной функцией [21].

Данные МР-исследования свидетельствовали о классических визуальных маркерах БМС в белом веществе. Показано, что расчетный показатель – фракция ГИБВ – согласуется с клинической интерпретацией изображений по шкале Фазекас и ожидаемо коррелирует с производительностью в тестах на управляющие функции. Мы не обнаружили взаимосвязи между фракцией ГИБВ и толщиной коры, что было ранее показано в ряде других исследований БМС [22, 23]. По всей видимости, на данном этапе обследования у пациентов не отмечалось признаков вторичной нейродегенерации коры головного мозга в связи с повреждением белого вещества. Этот тезис согласуется с представлением о механизмах сосудистого когнитивного расстройства, связанного с разобщением корковых отделов [24].

Производительность в отдельных КТ была связана с толщиной коры. Так, толщина коры в медиальной орбитофронтальной извилине коррелировала с чувствительностью к подсказкам – мерой гиппокампальной дисфункции. Медиальная префронтальная кора в действительности вовлечена в механизмы запоминания и вспоминания событий [25] и может служить ранним маркером болезни Альцгеймера [26, 27]. Аналогично описана взаимосвязь между толщиной коры ростральной части средней лобной извилины и управляющей дисфункцией [28]. Однако толщина коры зависит от множества как индивидуальных, так и системных факторов. Здесь важно принимать во внимание особенности метода, с помощью которого получены данные о толщине коры, зависимость толщины коры от возраста и уровня образования.

В описанной группе пациентов МР-маркеры БМС имели низкую ценность в регистрации УКР в сравнении с КТ. Отчасти это может быть связано с незначительным объемом поврежденного белого вещества у данной категории пациентов. Однако зависимость между нагрузкой ГИБВ и функциональным статусом прослеживается не всегда, а часть функциональных изменений обеспечивается нормально визуализируемым белым веществом [29].

Заключение

Мы продемонстрировали валидность применения компьютерного анализа данных МРТ на примере пациентов с БМС. Полученные показатели изменения белого вещества не только подтверждают общепринятые методы оценки в виде шкалы Фазекас, но и коррелируют с производительностью в КТ. Толщина коры как расчетный маркер для оценки состояния серого вещества помогла выявить ряд закономерностей в работе доменов памяти и управляющих функций. В совокупности оба радиологических маркера позволили установить степень патологии БМС в описанной выборке как сравнительно легкую.

В настоящее время все крупные профессиональные и академические сообщества, как правило, обладают возможностями компьютерного анализа данных МРТ, а значительная часть программного обеспечения доступна бесплатно. Широкое использование представленного анализа в клинической практике не только позволит объективизировать изменения при нейровизуализации на начальных стадиях заболевания и в динамике, но и будет способствовать стандартизации протоколов научных исследований в неврологии, что в настоящее время весьма актуально и востребованно.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19-015-00383.

Funding source. The reported study was funded by RFBR according to the research project № 19-015-00383.

Соответствие принципам этики. Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) (протокол № 34-20 от 09.12.2020), каждый участник подписал информированное согласие об участии в исследовании. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the Local ethics committee of Sechenov First Moscow State Medical University (№ 34-20, 09.12.2020). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.