Предикторы эффективности применения эренумаба при хронической мигрени

Полный текст

Введение

Хронической мигренью (ХМ) страдают от 1 до 2% населения, и примерно у 2,5% пациентов с эпизодической мигренью в дальнейшем развивается ХМ [1]. ХМ диагностируется при наличии у пациента на протяжении минимум 3 мес 15 или более дней с головной болью в месяц, 8 из которых соответствуют мигренозным характеристикам [2]. При такой частоте головных болей пациентам приходится принимать большое количество препаратов для купирования приступа, что приводит к возникновению дополнительного типа головной боли, которая называется лекарственно-индуцированной.

Лекарственно-индуцированная головная боль (ЛИГБ) определяется как прием лекарств для купирования приступа более 10 или 15 дней в месяц в зависимости от типа используемого препарата. Такая вторичная головная боль наблюдается более чем у 1/2 пациентов с ХМ [3]. В настоящее время отмена часто используемых лекарств с одновременным началом профилактической терапии является наилучшей рекомендуемой стратегией для лечения ЛИГБ [4]. В такой ситуации новый класс профилактической терапии мигрени – препараты моноклональных антител (МАТ) к кальцитонин-ген родственному пептиду (CGRP) или его рецептору [5] – представляет собой многообещающий способ перевести пациента из ХМ в эпизодическую мигрень, а также облегчить лечение ЛИГБ. Эффективность и безопасность CGRP-МАТ доказана как в клинических испытаниях [6, 7], так и в исследованиях в реальной клинической практике [8–12]. Однако, как и любая другая профилактическая терапия мигрени, МАТ не имеют абсолютной эффективности и могут не давать положительного эффекта приблизительно у 10% пациентов. Клинические испытания CGRP-МАТ в основном проводились на пациентах с эпизодической мигренью и включали лишь небольшую часть пациентов с ХМ и ЛИГБ. Тем не менее последующий анализ подгрупп из клинических исследований показал эффективность в снижении частоты головной боли и уменьшении приема препаратов для купирования головной боли у тех, кто злоупотреблял ими.

Цель исследования – проанализировать в клинической практике эффективность CGRP-МАТ эренумаба после 6 мес терапии у пациентов с ХМ с ЛИГБ и без нее, а также оценить возможные предикторы эффективности профилактической терапии.

Материалы и методы

Мы провели проспективное исследование в третичном центре головной боли. В исследование последовательно включались пациенты, которые в течение 6 мес получали лечение CGRP-МАТ эренумаб в соответствии с российскими клиническими рекомендациями и руководством Европейской федерации головной боли по использованию CGRP-МАТ [13]. При первичном посещении диагноз ХМ и наличие ЛИГБ устанавливались с помощью критериев Международной классификации головных болей 3-го пересмотра [2]. Пациенты во время исследования заполняли дневник головной боли для мониторинга частоты и интенсивности головной боли, дополнительных симптомов (таких как тошнота, фото- и фонофобия), а также для отслеживания количества принимаемых лекарств для купирования приступов и их эффективности. Для оценки наличия аллодинии использовалась шкала аллодинии 12-item Allodynia Symptom Checklist (ACS-12).

Эренумаб в дозировке 70 мг применялся подкожно ежемесячно согласно инструкции. Пациентам не проводилась резкая отмена препарата, которым они злоупотребляли, и также не назначались дополнительные препараты помимо МАТ для профилактики мигрени. Других препаратов для профилактики головной боли пациенты на момент первого визита не принимали.

В исследование включены 47 пациентов с ХМ, принимающих эренумаб в дозировке 70 мг минимум в течение 3 мес.

Оценка эффективности эренумаба проводилась через месяц после 3-й инъекции, после чего принималось решение о продолжении терапии или смене тактики. Профилактическая терапия считалась эффективной при снижении количества дней с головной болью более чем на 50%. Через 6 мес терапии мы диагностировали отсутствие ЛИГБ, если пациенты применяли простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты менее 15 дней в месяц и триптаны менее 10 дней в месяц.

Количественные данные представлены в виде M±σ, где М – это среднее значение признака, σ – стандартное отклонение. Многомерный регрессионный анализ проведен для оценки связи между различными симптомами, факторами и результатом лечения (количеством дней с головной болью после 6 мес терапии). Значимость коэффициентов регрессии оценивалась при помощи критерия Стьюдента и доверительных интервалов. Значимость уравнения в целом оценивалась при помощи критерия Фишера. Имеющиеся различия считались значимыми при р<0,05. Для статистической обработки данных использовалась программа Statistica 10.

Результаты

Из 47 пациентов 11 отменили прием препарата через 3 мес (3 – из-за нежелательных явлений, 8 – из-за недостаточной эффективности), 3 пациента из этой группы перешли на дозировку эренумаба 140 мг.

Через 3 мес терапии положительного эффекта (более чем 50% снижение количества дней с головной болью) достигли 27 (61,36%) из 44 пациентов, принимающих эренумаб в дозе 70 мг (рис. 1).

 

Рис. 1. Число пациентов со снижением дней с головной болью более 50% на фоне терапии эренумабом.

 

О легких нежелательных явлениях, в основном о запорах, сообщили 5 пациентов.

Из 36 пациентов с ХМ, которые получили минимум 6 инъекций препарата, 32 (88,9%) – женщины, 4 – мужчины. Средний возраст составил 42,6±12,2 года, у 28 (77,8%) пациентов отмечена ЛИГБ, у 6 (16,7%) пациентов – аура в анамнезе.

Односторонняя боль отмечена у 23 (63,9%) пациентов, пульсирующая боль – у 17 (47,3%), фото- и фонофобия – у 29 (80,6%), тошнота – у 30 (83,4%) пациентов. Аллодиния, по данным опросника ACS-12, – у 11 (30,5%) пациентов.

После 6 мес терапии 22 (78,6%) пациента больше не соответствовали критериям ЛИГБ, в то время как 6 (21,4%) из 28 с ЛИГБ продолжили злоупотреблять препаратами для купирования приступа.

После регрессионного анализа факторами, которые положительно влияли на результат терапии, стали отсутствие аллодинии (p<0,05), наличие фото- и фонофобии и односторонность боли (p>0,05). Такие факторы, как возраст, количество дней с головной болью у пациентов с ХМ до начала лечения, не оказывали статистически значимого влияния на эффект терапии.

Наличие ЛИГБ статистически значимо не влияло на результат терапии, однако изначальное количество дней с головной болью, так же как и после терапии, в среднем выше, чем у пациентов без ЛИГБ (рис. 2).

 

Рис. 2. Среднее количество дней с головной болью у пациентов с ЛИГБ и без нее до и после 3 и 6 мес терапии эренумабом.

 

На фоне приема эренумаба в течение 6 мес 17 пациентов с ХМ отметили, что эффект от препаратов для купирования приступов улучшился по сравнению с эффектом до лечения. Все пациенты без ЛИГБ отметили улучшение эффекта абортивной терапии, и лишь 9 (32,1%) из 28 пациентов с ЛИГБ отметили такой же эффект.

Обсуждение

В нашей когорте пациентов с ХМ из клинической практики демографические данные и исходные характеристики головной боли схожи с клиническими исследованиями [14, 15], за исключением большего процента пациентов с ЛИГБ и большей рефрактерности мигрени к профилактическим препаратам, которые назначались ранее, что соответствует другим исследованиям из реальной клинической практики [8, 12, 16].

Эффективность применения эренумаба через 3 мес в нашем исследовании немногим ниже в связи с тем, что в большинстве предыдущих исследований пациентам с ХМ с начала лечения назначалась дозировка 140 мг. В нашем исследовании мы начинали с 70 мг эренумаба из-за экономических соображений. Несмотря на это, эффективность препарата через 6 мес соответствовала данным других исследований, что подтверждает данные о том, что эффект продолжает нарастать и после 3 мес применения эренумаба.

В данном проспективном исследовании после 6 мес лечения эренумабом мы наблюдали, что снижение частоты головной боли на 50% и более оказалось одинаковым, независимо от наличия ЛИГБ у пациентов на начальном этапе. Наши результаты согласуются с другими многоцентровыми когортами пациентов с ХМ из клинической практики, которые применяли эренумаб (через 3 и 6 мес терапии) [8, 17], и все результаты из клинической практики выше, чем ответ, наблюдаемый в клинических исследованиях [15, 18].

Помимо этого у большей части пациентов с ЛИГБ через 6 мес терапии эренумабом наблюдается уменьшение частоты головной боли и снижение количества принимаемых лекарств, несмотря на то что резкой отмены злоупотребляемого препарата не проводилось. Это указывает на то, что CGRP-МАТ могут быть эффективным профилактическим средством для пациентов с ХМ и ЛИГБ. Согласно нашим результатам, они также безопасны и хорошо переносятся.

Более того, 78,6% пациентов достигли ремиссии ЛИГБ. Этот показатель сопоставим с показателем, отмеченным в других исследованиях для эренумаба (71,9%) [8]. Эти результаты выше, чем в клинических исследованиях, и они оправдывают использование в повседневной практике CGRP-МАТ для облегчения снижения количества таблеток для купирования приступа благодаря их профилактическому эффекту.

Наши данные также показали, что наличие кожной аллодинии у пациентов с ХМ может быть предиктором меньшей эффективности эренумаба в дозировке 70 мг. Длительность заболевания и частота приступов мигрени в месяц значительно связаны с аллодинией, что также коррелирует с данными международных исследований [8, 19–21].

Полученные данные и возможные предикторы эффективности CGRP-МАТ должны быть дополнительно оценены в долгосрочных исследованиях в реальной клинической практике и в более крупных когортах пациентов, получавших CGRP-МАТ, для подтверждения результатов.

Заключение

Таким образом, наше исследование в реальной клинической практике поддерживает использование CGRP-МАТ у пациентов с ХМ и ЛИГБ с аналогичными результатами по сравнению с теми, кто не имеет ЛИГБ. Более того, профилактическое действие CGRP-МАТ облегчает отмену препаратов для купирования приступа и достигает снижения частоты головной боли и количества дней приема препаратов для купирования, независимо от того, прекратили ли пациенты резко чрезмерное употребление этих препаратов. Исследования в реальной клинической практике на большой когорте пациентов и с большей длительностью терапии требуются для подтверждения полученных нами данных.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.

Вклад авторов. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Authors’ contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Нина Владимировна Ващенко

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет); Университетская клиника головной боли

Автор, ответственный за переписку.
Email: nina.vashch@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7811-0416

аспирант каф. неврологии и нейрохирургии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), невролог Университетской клиники головной боли

Россия, Москва; Москва

Список литературы

Дополнительные файлы