Особенности пациентов с депрессией на ранних стадиях болезни Паркинсона: поперечное наблюдательное исследование

Полный текст

Введение

Диагноз болезни Паркинсона (БП) устанавливают клинически на основании диагностики синдрома паркинсонизма, наличия типичных и отсутствия атипичных для заболевания симптомов или данных анамнеза [1]. Клиническая картина БП включает помимо паркинсонизма широкий спектр недвигательных (в том числе нейропсихиатрических) симптомов. Аффективные, когнитивные, поведенческие и психотические нарушения рассматривают в качестве характерных признаков БП [2]. Одним из наиболее дезадаптирующих проявлений БП считается депрессия. С этим аффективным расстройством связано снижение качества жизни и более высокие показатели смертности пациентов, повышенная психоэмоциональная нагрузка у лиц, осуществляющих уход за ними [3–7]. Наряду с этим, в клинической практике депрессия нередко не диагностируется, а в случае диагностики адекватная терапия не осуществляется [8].

Диагностику депрессии отчасти затрудняет «перекрываемость» ее симптомов с самостоятельными проявлениями БП: повышенной утомляемостью, когнитивной дисфункцией, нарушениями сна, аппетита, изменением массы тела. Для диагностики депрессии рекомендуется дифференцировать ангедонию (снижение способности получать удовольствие) от апатии (нарушение мотивации к получению удовольствия), которая при БП может являться независимым от депрессии симптомом. Постановке диагноза способствует дополнительная информация об эмоциональном состоянии пациента от родственников или ухаживающего персонала [9].

Депрессия встречается в среднем у 40–50% пациентов с БП, что в 2–3 раза превышает частоту данного расстройства в возрастной популяции. Частота депрессии, как и других нейропсихиатрических нарушений в целом, возрастает по мере увеличения степени тяжести и длительности заболевания [10]. Исследования с оценкой частоты депрессии на начальных стадиях БП относительно немногочисленны. Вопросы взаимосвязи депрессии с двигательными, когнитивными, другими аффективными нарушениями на ранних этапах БП остаются дискуссионными.

Цель исследования – оценить частоту и тяжесть депрессии, уточнить особенности двигательных, аффективных нарушений, когнитивных функций у пациентов с депрессией на ранних стадиях БП.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Проведено поперечное наблюдательное исследование.

Критерии включения

• возраст 45–80 лет;
• соответствие диагноза БП;
• I–II стадии паркинсонизма по шкале Хен–Яра;
• отсутствие тяжелых когнитивных нарушений;
• отсутствие или прием дофаминергической терапии в стабильной дозе как минимум в течение 30 дней перед включением в исследование;
• отсутствие приема препаратов с антидепрессивным, седативным действием;
• отсутствие сопутствующей соматической патологии, которая может негативно влиять на двигательные и психические функции;
• желание и способность пациентов выполнять нейропсихологические тесты и следовать рекомендуемой тактике терапии.

Соответствие принципам этики

Протокол исследования одобрен межвузовским Комитетом по этике научных исследований (протокол №06-19 от 15.05.2019). Все пациенты ознакомились с формой информированного согласия на участие в исследовании и подписали ее. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Методы исследования

При анализе данных применяли:

• унифицированную шкалу оценки БП (УШОБП) [11];
• критерии диагноза депрессии согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра [12];
• опросник депрессии Бека [13];
• шкалу апатии [14];
• опросник тревоги Спилбергера [15];
• шкалу оценки когнитивных функции при БП (ШОБП-Ког, SCOPA-COG) [16];
• тест замены цифрового символа (тест «символы– цифры») [17];
• Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (MoCA-тест) [18];
• тест соединения цифр и букв [19];
• тест Струпа [20].

Статистический анализ

Статистический анализ полученных результатов проведен с помощью языка программирования R. Нормальность распределения оценивали с помощью критерия Шапиро–Уилка, равенство дисперсий – при помощи теста Левена. Для оценки различий средних значений независимых переменных в группах применяли дисперсионный анализ, для оценки различий медиан категориальных переменных – критерий Манна–Уитни–Уилкоксона. Для сравнения частоты распределения признаков в группе использовали точный тест Фишера. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Для корреляционного анализа применяли коэффициент корреляции Спирмена r.

Результаты

Участники исследования

Обследован 61 пациент с диагнозом БП. Средний возраст больных составил 62,2±9,6 года, средняя длительность БП – 2,5±1,6 года.

Основные результаты исследования

Симптомы депрессии установлены у 48 (79%) пациентов с БП. У 20 (33%) больных депрессивные нарушения по опроснику Бека соответствовали критериям легкой степени тяжести, у 19 (31%) – умеренной и выраженной степени тяжести, у 4 (7%) – тяжелой степени (табл. 1).

Распределение пациентов по степени тяжести депрессии значимо различалось между пациентами с I и II стадиями БП (p=0,0103). Среди пациентов с I стадией БП симптомы депрессии отмечены у 12 (57%) больных, частота депрессии умеренной степени составила 6 (28%). Среди пациентов со II стадией БП симптомы депрессии выявлены у 36 (90%) больных, депрессия умеренной и выраженной степени диагностирована в 18 (45%) случаях, тяжелой степени – у 4 (10%) пациентов. Медиана баллов, полученных по опроснику Бека, у пациентов на I стадии БП составила 12 (что соответствует легкой степени тяжести), на II – 17,5 (что соответствует умеренной тяжести депрессии); различия были статистически значимы (p=0,01806; табл. 1).

 

Таблица 1. Наличие и степень тяжести депрессии у пациентов на I и II стадиях БП
Степень тяжести депрессивных симптомов	Всего (n=61)	Стадия I (n=21)	Стадия II (n=40)
Отсутствует, абс. (%)	13 (21)	9 (43)	4 (10)
Легкая, абс. (%)	20 (33)	6 (28,5)	14 (35)
Умеренная, абс. (%)	5 (8)	6 (28,5)	5 (12,5)
Выраженная, абс. (%)	19 (31)	–	13 (32,5)
Тяжелая, абс. (%)	4 (7)	–	4 (10)
Балл, медиана [Q1; Q3]	14 [10; 23]	12 [0; 21]	17,5 [11, 8; 23]
Примечание. 1По результатам точного теста Фишера, 2по результатам теста Манна–Уитни–Уилкоксона, Q1 – 25-й перцентиль, Q3 – 75-й перцентиль.

 

Пациенты с симптомами депрессии отличались от больных без депрессии большей степенью нарушения повседневной активности и тяжестью нарушений двигательных функций по УШОБП, разделы 2 и 3 (табл. 2). Связь депрессии с двигательными нарушениями подтверждена статистически значимой корреляционной связью средней силы между оценкой по Беку и УШОБП (разделы 2 и 3; r=0,40; p<0,05).

В группе пациентов с депрессией у большинства обследуемых отмечен высокий уровень личностной (ЛТ) и реактивной тревоги (РТ): 70 и 77% больных соответственно. У большинства больных без депрессии зарегистрирован средний уровень ЛТ (54%) и РТ (69%). Медианные баллы показателей тревоги статистически значимо отличались между группами и соответствовали высокому уровню в группе депрессии и среднему уровню тяжести в группе без депрессии (табл. 2).

 

Таблица 2. Клинические особенности пациентов с БП с депрессией и без таковой
Параметры	Всего (n=61)	Пациенты с симптомами депрессии (n=48)	Пациенты без депрессии (n=13)	Значимость различий между группами
Возраст, лет	62,2±9,6	63,7±8,7	56,8±11,1	p=0,0203
Медиана [Q1; Q3]	63 [57; 69]	63,5 [58, 8; 70]	59 [46; 63]
Длительность БП, лет	2,5±1,6	2,68±1,73	1,7±1,114	p=0,0579
Медиана [Q1; Q3]	2 [1; 3]	2,5 [1; 3, 25]	1,7 [1; 2]
Стадия I, абс. (%)	21 (34)	12 (25)	9 (69)	p=0,006498
Стадия II, абс. (%)	40 (66)	36 (75)	4 (31)
УШОБП 2 (ПА), медиана [Q1; Q3]	7 [3; 11]	9 [4; 13]	3 [2; 8]	W=203,5; p=0,05638
УШОБП 3 (ДФ), медиана [Q1; Q3]	29 [16; 38]	30 [19, 5; 41, 25]	16 [12; 21]	W=157; p=0,0065
Апатия
Отсутствует, абс. (%)	33 (54)	23 (48)	10 (62)	p=0,11481
Клинически значимая, абс. (%)	28 (45)	25 (52)	3 (38)
Медиана [Q1; Q3]	13 [8; 17]	14 [9; 17]	8 [4; 13]	W=188,5; p=0,030052
ЛТ
Низкий уровень, абс. (%)	5 (8)	1 (2)	4 (31)	p<0,00011
Средний уровень, абс. (%)	16 (26)	9 (19)	7 (54)
Высокий уровень, абс. (%)	40 (66)	38 (79)	2 (15)
Балл ЛТ, медиана [Q1; Q3]	50 [42; 57]	52 [46, 75; 57, 75]	38 [30; 41]	W=82,5; p<0,00012
РТ
Низкий уровень, абс. (%)	–	–	–	p=0,0029121
Средний уровень, абс. (%)	20 (33)	11 (23)	9 (69)
Высокий уровень, абс. (%)	41 (67)	37 (77)	4 (31)
Балл РТ, медиана [Q1; Q3]	51 [43; 59]	54,5 [46; 60, 25]	42 [37; 48]	W=146,5; p=0,0036352
Медиана МoCА [Q1; Q3]	25 [23; 28]	24,5 [23; 26]	28 [24; 29]	W=429,5; p=0,03812
SCOPA-COG, общий балл	28 [24; 30]	27 [23; 29]	32 [30; 35]	W=514,5; p=0,00035971
Память и воспроизведение, балл	10 [8; 11]	10 [8; 11]	11 [10; 12]	W=424,5; p=0,045641
Управляющие функции, балл	9 [8; 11]	9 [8; 10]	11 [10; 12]	W=463; p=0,0071471
Память (отсроченное воспроизведение), балл	0 [0; 0]	0 [0; 0]	1 [0; 1]	W=456; p=0,00080251
Струп 1, балл	17,7±7,1	18,6±7,7	14,4±2,2	df2=59, F(df2,1)=3,761; p=0,05731
Струп 2, балл	22,3±8,2	23,5±8,7	18,0±3,8	df2=59, F(df2,1)=4,929; p=0,03031
Струп 3, балл	33,8±11,6	35,8±12,1	26,5±3,9	df2=59, F(df2,1)=7,445; p=0,008371
Примечание. УШОБП 2 (ПА) – повседневная активность по унифицированной шкале оценки БП, УШОБП 3 (ДФ) – двигательные функции по унифицированной шкале оценки БП, W – значение критерия Манна–Уитни–Уилкоксона, df2 – число степеней свободы, F(df2,1) – значение F-критерия Фишера при данном числе степеней свободы; 1по результатам точного теста Фишера, 2по результатам теста Манна–Уитни–Уилкоксона.

 

Клинически значимая апатия диагностирована у 52% пациентов с депрессией и у 38% больных без нее. Получены статистически значимые отличия медианного балла по шкале апатии: в группе депрессии он составил 14, что соответствует клинически значимой апатии, в группе без депрессии – 8 (соответствие критериям сохранной мотивации в повседневной жизни; табл. 2).

Пациенты с депрессией отличались от больных без симптомов депрессии большей степенью снижения когнитивных функций по суммарным баллам шкал оценки когнитивных функций – MoCA и специализированной шкалы для пациентов с БП SCOPA-COG. Значимыми у пациентов с депрессией по оценкам когнитивных функций были большая степень снижения показателей управляющих когнитивных функций, оцененных по соответствующему разделу шкалы SCOPA-COG и тесту Струпа (табл. 2). Отмечена статистически значимая слабая обратная связь между тяжестью депрессии по Беку и суммарной оценкой когнитивных функций по MoCa-тесту (r=-0,29; p<0,05). Длительность депрессии статистически значимо положительно коррелировала с оценкой внимания (r=0,7; p<0,0,5) по шкале SCOPA-COG и отрицательно – со временем выполнения второй части теста соединения букв и цифр (r=-0,38; p<0,0,5) и второй части теста Струпа (r=-0,33; p<0,0,5). Таким образом, при большей длительности симптомов депрессии отмечалась меньшая степень ухудшения внимания и управляющих когнитивных функций.

Обсуждение

Резюме основных результатов исследования

В результате нашего исследования установлена высокая частота депрессивного расстройства у пациентов на I–II стадиях БП c преобладанием депрессии легкой и средней степени тяжести. Депрессивные расстройства, соответствующие тяжелой степени, отмечались в 7% случаев, что соответствует данным литературы и наших предыдущих работ [21, 22]. Диагностика депрессии с учетом осмотра психиатра и диагностических критериев депрессивного эпизода – наличия снижения настроения (продолжительностью не менее 2 нед) и/или наличия ангедонии – уменьшает вероятность ее возможной гипердиагностики [12].

Обсуждение основных результатов исследования

Вопрос о частоте клинически значимой депрессии при БП является одним из дискуссионных. Частота депрессии умеренной и тяжелой степени у обследованных нами пациентов соответствует среднестатистическим показателям по данным литературы – 38%. В частности, по данным D. Aarsland и соавт. [23], она составляет 30–40%. Обращают на себя внимание высокая частота легкой степени тяжести (у 33% больных) и, соответственно, высокая общая частота депрессии с ее учетом. Целесообразность диагностики субсиндромальной депрессии обоснована ранее, в ходе специализированного сравнительного исследования влияния субпороговой депрессии (10–15 баллов по опроснику Бека): продемонстрировано ее значимое негативное воздействие на самооценку качества жизни больных с БП [24]. Согласно рекомендациям международной группы по изучению депрессии при БП целесообразно учитывать субпороговую (субсиндромальную депрессию), определяемую по наличию двух симптомов депрессии ежедневно в течение как минимум 2 нед [9]. Таким образом, уточнено, что депрессия является частым и характерным проявлением I–II стадий БП. Тяжесть и частота депрессии нарастают по мере увеличения тяжести БП – от I ко II стадии.

Пациенты с депрессией отличались большей тяжестью двигательных нарушений, нарушений повседневной активности по УШОБП. По данным ряда исследователей, выраженность депрессии не соответствует тяжести двигательных нарушений в целом, равно как и тяжести отдельных двигательных симптомов при БП [25]. Однако в ходе отдельных исследований были обнаружены статистически значимые корреляции между тяжестью депрессии и гипокинезией. Согласно нашим предыдущим данным, полученным на основании обследования больных на разных стадиях БП, пациенты с депрессией не отличались по степени тяжести двигательных нарушений от больных без депрессивного расстройства [21]. Полагаем, что на ранних стадиях БП тяжесть двигательных нарушений вносит несомненный вклад в развитие реактивных (нозогенных) депрессий [26]. С другой стороны, корреляционная связь средней силы между оценкой депрессии и двигательных функций, вероятно, косвенно отражает значимость и других помимо симптомов паркинсонизма (биологических, социальных, прочих) факторов развития аффективного расстройства.

У пациентов с депрессией отмечен высокий уровень ЛТ и РТ, апатии, что подтверждает высокую коморбидность этих нарушений у пациентов с БП [27, 28]. Экспериментальные, нейропатологические и нейровизуализационные исследования свидетельствуют о наличии общих механизмов – значимой роли моноамин-, ГАМК-, ацетилхолинергической дисфункции в стриатуме, структурах лимбической системы, таламусе – в патофизиологии аффективных и мотивационных нарушений при БП [29]. Наряду с этим мы подтвердили возможность развития апатии без депрессии у ряда пациентов (у 1/3 больных без депрессии) уже на начальных стадиях БП, что подтверждает феноменологическую независимость апатии от депрессии, обсуждавшуюся нами ранее [30].

В работе показана большая степень снижения управляющих когнитивных функций у пациентов с депрессией. При этом значимых подтверждений влияния тяжести депрессии на снижение когнитивных функций у пациентов с БП получено не было. Полагаем, что депрессия преимущественно легкой и умеренной степени тяжести не оказывает существенного влияния на проявления когнитивных нарушений у пациентов с БП. В основе сочетания депрессии и снижения управляющих лобных функций целесообразно обсуждать общие механизмы, прежде всего субкортикально-кортикальную дисфункцию. Дисфункцию премоторной коры головного мозга связывают с нарушением функционирования нейронных сетей базальных ганглиев, структуры лимбической системы, латеральной и медиоорбитальной префронтальной коры [31, 32].

Представляют интерес новые данные об обратной связи между длительностью симптомов депрессии и тяжестью нарушений управляющих функций. Возможно, в основе депрессии у больных с меньшей ее продолжительностью, проявившейся на фоне прогрессирования нейродегенерации, лежат более значимые функциональные изменения в системе двусторонних нейронных подкорково-фронтальных связей, чем у пациентов с более длительным анамнезом аффективных нарушений.

Не исключаем, что большая тяжесть двигательных и нейропсихиатрических нарушений у обследованных нами пациентов отчасти может быть обусловлена большей частотой депрессии на II стадии БП по Хен–Яру.

Заключение

Депрессия является характерным признаком ранних стадий БП. Она может рассматриваться как показатель более тяжелого течения заболевания, прогрессирования нарушений управляющих функций. Необходимость диагностики депрессии у пациентов с БП определяется не только негативным влиянием на качество их жизни, но и возможностью оценки прогноза особенностей течения заболевания.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен межвузовским Комитетом по этике научных исследований (протокол №06-19 от 15.05.2019). Все пациенты ознакомились с формой информированного согласия пациента на участие в исследовании и подписали ее. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee (protocol №06-19 of 15.05.2019). All patients read and signed the patient's informed consent form to participate in the study. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Об авторах

Марина Романовна Нодель

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: nodell_m@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-2511-5560

д-р мед. наук, проф. каф. нервных болезней и нейрохирургии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Россия, Москва

Гюльнара Жамидиновна Махмудова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: makhmudovagzh@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9766-7084

аспирант каф. нервных болезней и нейрохирургии лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Россия, Москва

Ильмар Николас Веллович Нийноя

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: niinoja.inv@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3088-4321

аспирант каф. нервных болезней и нейрохирургии лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Россия, Москва

Дмитрий Владимирович Романов

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: dm.v.romanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1822-8973

д-р мед. наук, проф. каф. психиатрии и психосоматики Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы